Hepatologie Flashcards
• 11 Bespreek de parenchymateuze levertests. OK
Aminotransferasen of transaminasen
- de beschadiging van de levercel uit zich door het in de bloedbaan verschijnen van bestanddelen, eigen aan de lever cel.
- oorzaak: verhoogde permeabiliteit of necrose
- onderscheid maken in ernst -> endoplasmatische of mitochondriale enzymen
- endoplasmatische: kan bij permebiliteitsstoornis in bloedbaan verschijnen, terwijl mitochondriale enzymen enkel bij necrose de cel kunnen verlaten
- algemene bevolking: 6% abnormale transaminasenwaarden, in leverziekte populatie: 2-4%
=> test lever beschadiging
Alleen kijken naar bovenwaarde
Korte halfwaardetijd
1) AS(A)T of SGOT
- cytosol + mito
- ook in dwarsgestreepte spiercellen
2)AL(A)T of SGPT
- cyto
- meer leverspecifiek
- man <30 IU/L
- vrouw <19 IU/L
- grote verschillen in persoon (zelfs op zelfde dag)
Algemeen:
- boven 1000 IE/L
- acute virale hepatitis
- ischemisch leverlijden
- toxisch leverlijden
- normaal ALT>AST
- uitz
- alcohol (AST/ALT>2), metastasen, cirrose
LDH (lactaatdehydrogenase)
- vrij ongevoelig
- sterk verspreid in organisme
- fractie LDH 5 is leverspecifiek (V: LEVER)
- stijgen bij: Neoplasieën, leverstuwing
4 Bespreek secretoire, osmotische en inflammatoire diarree, telkens met een voorbeeld.
Bij diarree wordt er een pathofysiologisch onderscheid gemaakt tussen secretoire diarree, osmotische diarree en inflammatoire diarree. Ook kan er een onderscheid gemaakt worden op basis van tijdsverloop: acute diarree en chronische diarree.
Secretoire diarree treedt op wanneer er een toename is in actieve secretie door enterocyten (of inhibitie van absorptie door de enterocyten); de meest voorkomende oorzaak van secretoire diarree is een Vibrio cholerae infectie. De bacterie produceert choleratoxine, het toxine stimuleert secretie van vnl. Cl- -ionen, de massale Cl- -efflux wordt gevolg door afgifte van bv. Na+ & H2O (water) aan het intestinaal lumen. Secretoire diarree (bv. t.g.v. cholera-infectie) persisteert, zelfs zonder inname vanvoedsel of vocht!
Osmotische diarree vindt plaats wanneer te veel water wordt aangetrokken in het intestinaal lumen (osmose), osmotische diarree kan veroorzaakt worden door bv. lactose-malabsorptie: door een tekort aan lactase (het enzym dat lactose opsplitst in galactose & glucose) zal er een grote hoeveelheid lactose zich bevinden in het lumen bij consumptie
van melk- en zuivelproducten. Lactose is luminaal actief en trekt via osmose water aan, dit geeft aanleiding tot osmotische diarree. Osmotische diarree houdt wel op wanneer men géén voedsel meer tot zich neemt!
Er bestaan ook mengvormen zoals secretoir-osmotische diarree, voorbeelden van secretoir-osmotische diarree zijn galzoutendiarree, steatorree, diarree bij coeliackie …
Inflammatoire diarree komt voor wanneer er beschadiging is van het darmweefsel (bv. darmmucosa of “brush border”/borstelzoom), deze weefselschade treedt bv. op bij een darminfectie. Inflammatie gaat gepaard met toename van secretie en afname van absorptie, wat leidt tot diarree. Bij inflammatoire diarree is er ook sprake van een toegenomen
intraluminale osmolariteit wat ervoor zorgt dat er ook water wordt aangetrokken via osmose. Dus bij inflammatoire diarree vinden we ook kenmerken terug van secretoire en osmotische diarree!
Wanneer bloed aanwezig is in de inflammatoire diarree, dan spreken we van dysenterie. Een belangrijke oorzaak van inflammatoire diarree zijn bacteriële infecties, bv. een Shigella dysenteriae infectie die dysenterie veroorzaakt. Andere oorzaken van inflammatoire diarree zijn tuberculose (mycobacteriële colitis), colonkanker …
12 Bespreek de canaliculaire levertests OK
Alkalische fosfatase
• Waar?
- Biliaire pool hepatocyten
- Galwegepitheel
- Osteoblasten
- Nier
- Long
- Darm
- Placenta
• T ½ 7 d: trage respons (idee dynamisch evenwicht tussen aanvoer en afbraak)
• Gestegen AP:
- Geïsoleerd: meestal geen leverziekte
• Fysiologisch: zwangerschap, groei
• Botziekte
- Geassocieerd met γGT é: cholestatische hepatobiliaire ziekte
• Partiële obstructie galwegen
• Medicatie
• Maligne tumoren in de lever
γGT - zeer aspecifiek (onderdeel celmembraan)
• Gestegen γGT
- Beschadiging cellulaire membranen
- Regeneratie van cellen
- Inductie: alcohol, medicatie (anti-epileptica), galzouten bij cholestase
• Laag γGT
- Oestrogenentoediening
- Zwangerschap
• Geïsoleerde γGT stijging niet specifiek voor leverziekte en wellicht geen fibrose
• T½: lang (14 d)
Bij alchoholabstinentie moet yGT na 14d tot de helft gedaald zijn
Wanneer zijn gestoorde biochemische levertesten een parenchymateus of canaliculair probleem? OK
• Hepatocellulair of parenchymateus leverlijden:
- ALT > 2 x N
- ALT/AP >= 5
• Cholestatisch leverlijden:
- AP > 2 x N
- ALT/AP =< 2
13 Geef een kort overzicht van de andere technische onderzoeken bij de evaluatie van een
patiënt met een leverziekte OK
Kwantitatieve levertests
- Doel: inschatten leverreserve
- 13C aminopyrine ademtest
In P450 cytochroom gemetaboliseerd tot 13CO3
De uitgeademde 13CO2 correleert goed met de functionele microsomale reserve en dus met de functie van het leverparachym
Bij lagere waarden is de leverfunctie sterk gestoord
Opvolging leverlijden
(Alleen eindstof meten, niet tussenstappen)
Beeldvorming
• Echografie
- eerste onderzoek van medische beeldvorming van lever en galwegen
- Onderzoeken: afmeting, textuur lever, ruimte-innemende processen opsporen
- maligne en focale letsel karakteriseren door IV contrast
- Opsporen: gezette intra- en extrahepatische galwegen, ascites, leversteatose en cholecystolithiasis
- niet: choledocholithiasis
- Doppler: shunts
- doorgankelijkheid, richting en snelheid van bloedstroming
Voordelen
- bedsite
- real time
- afwezigheid radiatie
- lage kostprijs
Beperkingen:
- lucht en bot
- beperkte beeldkwaliteit bij obesitas
- artefacten inherent aan wijze van beeldvorming
- expertise von onderzoeker vereist
• CT
- IV contrast -> arteriële en veneuze fase (tumoren vooral arteriële bevloeiing)
Voordelen:
- snelle beeldvorming
- visualisatie volledig abdomen (ook pelvische organen)
- onaf onderzoeker
- mogelijkheid tot reconstructie 3D beelden en angio-CT
Nadelen:
- beperking beeldgeneratie in transversaal vlak
- gebruik jodiumhoudend contrast
• MRI (MRCP)
Voordelen:
- geen IV contrast nodig is, vb. voor MRCP
- beelden in willekeurige vlakken
- reconstructies zijn mogelijk
- Gadolinium-contrast bij patiënten met contra-indicaties voor jodiumhoudend contrast
Beperkingen:
- hoge kostprijs beperkt de beschikbaarheid
- bewegingsartefacten
- niet voor extreem obese patiënten
- contra-indicaties zoals pacemakers en bepaalde andere ferromagnetische toestellen
- Gadoliniumchelaten zijn gecontra-indiceerd bij nierinsufficiëntie
• Scintigraphie - Radio-isotopenonderzoek
- Biliaire excretiescintigrafie
- IV toediening radio-isotopen die door de lever worden opgenomen zijn instabiel en zenden EM straling uit -> detectie met gammacamera
- snel en goedkoop argumenten verzamelen voor levercirrose
- bij cirrose preferentieel opslag van isotoop in wervelzuil, ribben en sternum + in lever minder en onregelmatigere opname (niet in fibrotische zones)
=> lever milt onbalans
- letsels >2cm (levertumoren andere technieken gebruiken)
- nadeel beperkte resolutie
Elastometrie
- meten leverstijfheid
- niet-invasief
- fibroscan: probe die kleine mechanische golf opwekt die door het leverparachym verplaatst
- inschatting graad fibrose
- met nodige voorzichtigheid resultaten interpreteren
- hoge negatieve predictieve waarde
Leverbiopsie
(Specifieke levertests
• serologie: bij virale hepatitis
• auto-antistoffen (ANA, ASMA, AMA, p-ANCA)
• α-1 antitrypsine
• ceruloplasmine: bij z. v. Wilson
• ijzersaturatie, ferritine, HFE (genetisch onderzoek): bij hemochromatose
• alfa-foetoproteïne (AFP): bij hepatocellulair carcinoom)
14 Bespreek de leverbiopsie OK
Indicaties zijn stellen van diagnose (van een groot aantal leverziekten & aandoeningen van intrahepatische galwegen), bepaling van prognose (“staging”) en evaluatie therapie.
Meer in het bijzonder:
▪ diagnose, gradering & stadiëren van alcoholisch leverlijden, niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), virale hepatitis;
▪ graderen & stadiëren van chronische hepatitis B/C;
▪ evaluatie van cholestatische leverziekten (bv. primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis);
▪…
Technieken:
De keuze van techniek is afhankelijk van:
▪ stollingsstoornissen;
▪ aanwezigheid van ascites;
▪ resultaten van abdominale echografie.
De verschillende technieken zijn:
▪ blinde percutane leverbiopsie: na diepe inademing op mid-axillaire lijn in 8e/9e intercostaalruimte, met Menghini-naald of Tru-Cut® (contra-indicaties voor percutane leverbiopsie zijn: (absoluut) voorgeschiedenis van idiopathische bloeding, bloedingsneiging … (relatief) morbide obesitas, overvloedige ascites …);
▪ transveneuze leverbiopsie: aangewezen bij stollingsstoornissen, morbide obesitas, overvloedige ascites (ook bij amyloïdose, congestieve leverafwijkingen en myeloproliferatieve ziekten);
▪ fijne naaldpunctie onder echografische geleide: bij voorkeur gebruikt bij focale leverletsels;
Een leverbiopsie wordt altijd onder lokale anesthesie (met eventueel lichte sedatie) genomen, totale anesthesie bij kinderen of volwassenen die niet kunnen meewerken.
Complicaties:
Een leverbiopsie is een invasief onderzoek en potentieel gevaarlijk waarbij voorzorgen & nazorgen noodzakelijk zijn (voorzorgen: stolling en bloedgroep bepalen, echografie, transfusiefaciliteiten voorbereiden; nazorgen: controleren van pols, bloeddruk en lokale druk).
De mogelijke complicaties zijn:
▪ abdominale pijn: frequent in rechter hypochonder of rechter schouder, peritoneale prikkeling bij bloeding of gallekage in de buikholte;
▪ vagale reactie: vnl. bij neurovegetatief-labiele patiënten kunnen bradycardie en zweten optreden (intraveneuze toediening atropine: symptomen snel over);
▪ bloeding: van minimale bloeding tot levensbedreigende bloeding met shock tot gevolg, er is een groter risico bij hepatocellulair carcinoom en cirrose;
▪ intrahepatisch hematoom (= bloeduitstorting): asymptomatisch, opgespoord d.m.v. echografie;
▪ arterio-veneuze fistel (= verbinding tussen arterie en vene): meestal asymptomatisch, opgespoord d.m.v. arteriografie;
▪ hemobilie (= verbindingen tussen bloedvat en galweg): koliekpijnen, icterus en melena, de diagnose wordt arteriografisch gesteld;
▪ kleine pneumothorax: géén verdere behandeling nodig;
▪ biliaire peritonitis: onmiddellijk hevige abdominale pijn en hypotensie, bij kleine gallek voldoen analgetica & antiobiotica, bij een grote gallek is chirurgie vereist;
▪ punctie van andere organen (colon, nier of bijnier): diagnose gebeurt meestal door patholoog (die biopt onderzoekt);
▪ voorbijgaande bacteriëmie: profylactisch antibiotica-gebruik bij patiënten met klepaandoeningen;
▪ anafylactische shock door aanprikken echinoccocuscyste;
▪ tumorale uitzaaiing: theoretische mogelijkheid.
15 Geef een overzicht van de 3 klinische vormen van icterus, met de belangrijkste
oorzaken. OK
Icterus is geel aspect van huid, sclerae & mucosae t.g.v. bilirubineafzetting (te veel bilirubine in systemische circulatie).
Bij cholestase is er verminderde galproductie en/of –flow, de afwijkingen kunnen gaan vanaf de sinusoidale membraan in de hepatocyt (intrahepatisch) tot obstructie ter hoogte van het duodenum (extrahepatisch).
Cholestase kan met icterus gepaard gaan, maar dit is niet obligaat.
Icterus kan op 4 verschillende manier ontstaan;
▪ teveel aan bilirubine (bv. t.g.v. hemolyse);
▪ stoornis van opname en transport van bilirubine in hepatocyt;
▪ stoornis van conjugatie (van bilirubine);
▪ stoornis van excretie van bilirubine in galwegen of afvloei naar duodenum.
Icterus wordt geklasseerd als prehepatische icterus, hepatische icterus & cholestatische icterus. Er is wel overlapping tussen de verschillende vormen (vnl. tussen hepatische en cholestatische icterus).
Prehepatische icterus
Kenmerken:
1° stijging indirect (ongeconjugeerd) bilirubine
2° TA en AP normaal
3° geen bilirubinurie
Oorzaken prehepatische icterus:
1) overaanbod bilirubine
2) stoornis opname/transport bilirubine hepatocyt
3) conjugatiestoornis
▪ verhoogde bilirubineproductie:
▪ bij hemolyse is er meestal een beperkte indirecte hyperbilirubinemie (<4-5 mg/dL; direct bilirubine ≤ 15%);
▪ bij ineffectieve erytropoëse (abnormale degradatie voorlopercellen) t.g.v. foliumzuur- of vitamine B12-deficiëntie is er sprake van shunt-hyperbilirubinemie;
▪ bij degradatie van hematomen & massieve bloedtransfusie kan ook indirecte hyperbilirubinemie optreden;
▪ verminderde bilirubineklaring in lever:
▪ erfelijke conjugatiestoornissen:
▪ syndroom van Crigler-Najjar type 1;
▪ syndroom van Crigler-Najjar type 2;
▪ syndroom van Gilbert: transportstoornis indirect bilirubine én defect in conjugatie t.g.v. inhibitie van testosteron;
▪ verworven conjugatiestoornissen:
▪ insufficiëntie t.g.v. infectieuze leverparenchymbeschadiging (bv. necrose bij virale hepatitis);
▪ farmaca-geïnduceerde insufficiëntie: competitie tussen farmaca & bilirubine bij conjugatie;
▪ (postnatale icterus: bilirubinemetabolisme van neonaat is nog niet matuur om grote hoeveelheid aan Hb te verwerken,bij elke pasgeborene zekere graad van fysiologische icterus).
Hepatische icterus ontstaat t.g.v. leverdisfunctie, dus alle andere leverfuncties zijn óók verstoord (‘leverfunctietests’ ALT, AST, AP, 𝛾-GT & serumbilirubine zijn afwijkend). Hepatische icterus kan optreden bij acuut hepatocellulair lijden & ernstig chronisch hepatocellulair leiden.
Geconjugeerd bilirubine in urine
Posthepatische icterus (cholestatisch; cholestase = gal kan niet worden afgescheiden naar duodenum)
Cholestatische icterus wordt veroorzaakt door een (intra- of extrahepatische) galwegobstructie, zo wordt er onvoldoende bilirubine afgevoerd naar duodenum. Er worden ook onvoldoende galzouten afgevoerd en dit leidt tot
jeuk! Cholestatische icterus gaat gepaard met malabsorptie & steatorree, er ontstaat bv. tekort aan vetoplosbare vitaminen. Andere symptomen zijn ‘stopverf’-stoelgang (door tekort aan galpigmenten zoals stercobiline) en donkere urine (door aanwezigheid van geconjugeerd bilirubine).
Kenmerken:
- stijging geconjugeerd bilirubine
- donkere urine (geconjugeerd bilirubine)
- ontkleurde stoelgang
- stijging AP, yGT en cholesterol
- malabsorptie, steatorree door tekort galzouten in darm
Men maakt een onderscheid tussen intrahepatische cholestase & extrahepatische cholestase.
- Bij intrahepatische cholestase is er afvloeihinder in hepatocyten of microscopische galkanalen van lever, bv. recividerende zwangerschapsicterus.
- Bij extrahepatische cholestase is er afvloeihinder in extrahepatische galwegen, bv. choledocholithiase (= 1 of meer galstenen in ductus choledochus).
16 Geef een overzicht van de erfelijke en verworven conjugatiestoornissen OK
Er zijn 3 verschillende erfelijke conjugatiestoornissen:
▪ Syndroom van Crigler-Najjar type 1 is een genetisch recessieve aandoening, die wordt gekenmerkt door zéér ernstige neonatale indirecte hyperbilirubinemie (20-45 mg/dL), andere levertests zijn normaal en er is géén hemolyse (bij hemolyse: vnl. indirect bilirubine gestegen).
Er is géén UGT1A1 activiteit (UGT1A-gen codeert voor UDP- glucuronyltransferases UDPGT die indirect bilirubine conjugeren).
De aandoening leidt tot kernicterus (= beschadiging van hersenen t.g.v. icterus), CYP (P450) enzyminductoren zoals fenobarbital bv. werken niet!
▪ Syndroom van Crigler-Najjar type 2 is een genetisch recessieve aandoening, die wordt gekenmerkt door minder ernstige hyperbilirubinemie (6-25 mg/dL, meestal ≤20 mg/dL). Deze aandoening wordt meestal op kinderleeftijd gediagnosticeerd (niet bij neonaten!), ook bij adolescenten/volwassenen bij intercurrente ziekte (= acute ziekte bovenop een andere chronische ziekte).
Er is verminderde UGT1A1 activiteit aanwezig, maar wel nog steeds aanwezig.
Er is een risico op kernicterus, maar enzyminductoren zoals fenobarbital doen bilirubineconcentratie wél afnemen met >25%.
▪ Syndroom van Gilbert is een erfelijke, recessieve aandoening die vnl. voorkomt bij mannen (10x meer bij mannen dan bij vrouwen), de symptomen uiten zich meestal tussen puberteit en 25e levensjaar. De pathogenese berust op een transportstoornis van ongeconjugeerd bilirubine en een defect in conjugatie van bilirubine (met glucuronzuur), vermoedelijk t.g.v. inhibitie van testosteron (daarom dat symptomen tot uiting komen tijdens puberteit!). Het indirect bilirubine is 2-3x hoger dan normaal, door vasten stijgt indirect bilirubine (verdubbeling na 48h).
Het galzuurmetabolisme is normaal. De symptomen zijn niet specifieke klachten (vermoeidheid, gebrek aan concentratievermogen, hoofdpijn, hartkloppingen, vage bovenbuiksklachten). Veel van deze klachten zijn neurasthenisch (= somatisch onverklaarbaar)!
(De patiënt maakt zich vaak zorgen over de recividerende icterus en denkt aan ernstig leverlijden.)
Diagnose: gestegen indirect bilirubine (1,5-4 mg/dL), door vasten stijgt het indirect bilirubine, er is géén bilirubinurie. ‘Leverfunctietests’ zijn normaal.
Therapie: voornaamste behandeling is psychische begeleiding & geruststelling, 4 weken fenobarbital om conjugatie gunstig te beïnvloeden is mogelijk.
Verworven conjugatiestoornissen:
▪ insufficiëntie t.g.v. infectieuze leverparenchymbeschadiging: conjugatiefunctie gedeeltelijk verloren door necrose t.g.v. virale hepatitis;
▪ farmaca-geïnduceerde insufficiëntie: competitie tussen farmaca (of andere vetoplosbare stoffen) & bilirubine t.h.v. conjugatiemetabolisme, de conjugatie wordt als het ware ‘bezet’ door de farmaca zodat bilirubine niet meer geconjugeerd kan worden, waardoor icterus ontstaat.
(Bv. pasgeborenen die via borstvoeding veel steroïden te verwerken krijgen, waardoor conjugatie van bilirubine in het gedrang komt en icterus ontstaat; bij pasgeborenen is de levercel nog niet functioneel volwaardig.)
Icterus van de pasgeborene:
Postnatale icterus wordt gedeeltelijk veroorzaakt door defect in conjugatie, twee functies van lever i.v.m. bilirubinemetabolisme zijn nog niet matuur:
▪ tekort aan acceptoreiwit;
▪ glucuronyltransferase onvolledig rijp.
Onmiddellijk na de geboorte moet een grote hoeveelheid Hb verwerkt worden (door de omvorming van foetaal naar definitief Hb). Elke neonaat ondergaat een zekere graad van fysiologische icterus (door teveel aan indirect bilirubine), hoe vroeger het kind geboren wordt, des te sterker uitgesproken de icterus. Bij borstvoeding blijft icterus langer aanhouden (door steroïden).
(Mogelijks gevaar op kernicterus, enkel wanneer indirect bilirubine ernstig is toegenomen.)
Behandeling: fototherapie (wijziging moleculaire structuur bilirubine).
17 Geef een overzicht van de oorzaken van cholestatische icterus OK
Cholestatische icterus wordt veroorzaakt door obstructie van galwegen waardoor onvoldoende bilirubine & galzouten worden afgevoerd naar het duodenum. Dit leidt tot ernstige jeuk (door teveel aan galzouten), malabsorptie (bv. van vetoplosbare vitaminen), steatorree, ‘stopverf’-stoelgang, donkere urine (en uiteraard icterus).
1) Intrahepatische cholestase wordt veroorzaakt door afvloeihinder in hepatocyten of microscopische galkanalen van lever:
▪ stoornis in sinusoïdaal membraan (verminderde galzoutenflux);
▪ verminderde activiteit Na+ -K+ -ATPase (verminderd aniontransport);
▪ stoornis van canaliculaire membraan door disruptie microfilamenten/tightjunctions (regurgitatie gal naar bloedbaan);
▪disruptie microtubuli (stoornis van vesiculair transport);
▪ ductulaire afwijkingen.
Vormen van intrahepatische icterus zijn bv. recidiverende zwangerschapsicterus, beningne recividerende cholestase (congenitale afwijking).
2) Extrahepatische cholestase wordt veroorzaakt door afvloeihinder in extrahepatische
galwegen:
▪ choledocholithiase (= 1 of meer galstenen in ductus choledochus);
▪ aantasting extrahepatische galwegen bv. door cholangiocarcinoom;
▪ extrinsieke compressie op galwegen bv. door pancreaskopcarcinoom, pancreatitis met oedeem en/of fibrose, galsteen in ductus cysticus …
Extrahepatische cholestase die niet gepaard gaat met hepatocellulair lijden komt enkel tot uiting bij zeer ernstige obstructie. De normale galsecretie bedraagt 500 mL/dag. Een obstructie heeft ook invloed op intrahepatische conjugatie, waardoor indirect bilirubine stijgt in het serum. Het direct bilirubine stijgt ook, dit kan wel renaal geëxcreteerd worden en er treedt dus
bilirubinurie op.
18 Hoe benader je een pt met gestoorde levertesten? OK
Anamnese:
▪ medicatiegebruik;
▪ voeding & alcoholgebruik;
▪ risicofactoren voor virale hepatitis (druggebruik, seksueel gedrag, reizen …);
▪ symptomen: icterus, abdominale pijn, myalgieën (spierpijnen), atralgieën gewrichtspijnen), anorexie, gewichtsverlies, pruritus (jeuk) …
▪ familiale anamnese.
Fysisch onderzoek:
▪ tekens van gevorderd leverlijden;
▪ spierverval bij lang bestaande leveraandoening;
▪ vergrote supraclaviculaire lymfeklier (= klier van Virchow) wijst op metastasen van een abdominale maligniteit;
▪ abdominaal onderzoek: aandacht hebben voor lever, milt & ascites;
▪ vergrote ‘hobbelige’ lever suggereert maligniteit;
▪ vergrote zachte lever wijst mogelijks op alcoholische hepatitis (of cardiale stuwingslever);
▪ icterus gepaard met ascites wijst op ofwel levercirrose ofwel maligniteit (met peritoneale aantasting;
▪ pijn in rechter hypochonder gepaard met teken van Murphy wijst op cholecystitis (= ontsteking van de galblaas).
Asymptomatische stijging van transaminasen (ALT & AST):
Evaluatie snelheid van instellen gestoorde levertests, AST/ALT ratio bepalen, na 2-3 maanden transaminasen opnieuw controlleren.
Opsporen van potentieel reversibele/behandelbare oorzaken:
▪ “non-alcoholic fatty liver disease” (NAFLD) d.m.v. echografie (leversteatose kan op echografie waargenomen worden);
▪ virale hepatatis d.m.v. serologie (= antilichamen in serum bepalen);
▪ (hepatotoxische) medicatie zoals NSAID’s, antibiotica, statines …
▪ alcohol (bv. alcoholische leversteatose = “alcoholic fatty liver disease”);
▪ andere oorzaken zoals schildklierlijden, coeliakie, bijnierinsufficiëntie … (niet-hepatische oorzaken van gestegen transaminasen) uitsluiten.
Interventie van reversibele oorzaken: gewichtsreductie bij obesitas (obesitas kan leiden tot NAFLD), alcoholabstinentie, vervangen hepatotoxische medicatie.
Bij persisterende afwijking van transaminasen: leverbiopsie.
Predominante verhoging alkalisch fosfatase (AP):
- Test herhalen in nuchtere toestand (bij sommigen kan alkalisch fosfatase gestegen zijn na een vetrijke maaltijd t.g.v. influx van intestinaal alkalisch fosfatase).
- Nagaan of stijging van hepatische oorsprong is (differentiatie alkalisch fosfatase of
bepaling 𝛾-GT):
▪ (niet-hepatisch: evaluate botziekte)
▪ uitsluiten intra-hepatische cholestase t.g.v. bv. medicatie, auto-immuunziekte, sepsis, beningne postoperatieve cholestase, paraneoplastisch;
▪ uitsluiten extra-hepatische cholestase d.m.v. echografie, MRCP (magnetische resonantie cholangio-pancreaticografie), echo-endoscopie of ERCP (endoscopische retrograde cholangio-pancreaticografie);
▪ uitsluiten infiltratie van lever (door granuloma, maligniteit) d.m.v. beeldvorming (CT of MRI) of eventueel (gerichte) biopsie.
Geïsoleerde stijging van 𝜸-GT doet denken aan alcoholgebruik maar in afwezigheid van andere afwijkinde levertests is ernstig leverlijden onwaarschijnlijk!
19 Bespreek kort de oorzaken van portale hypertensie. OK
Portale hypertensie is een hemodynamische afwijking waarbij de drukgradiënt tussen
vena portae & VCI boven 2-5 mm Hg stijgt, dit is vaak maar niet altijd het gevolg van ernstig leverlijden.
Toename van de portale weerstand:
Portale hypertensie wordt meestal veroorzaakt door toename in portale weerstand, we maken een onderscheid tussen prehepatische portale hypertensie, hepatische portale hypertensie & posthepatische portale hypertensie naargelang waar de oorzaak van deze drukverhoging gelegen is.
1) Bij prehepatische portale hypertensie wordt de drukverhoging in v. portae veroorzaakt door:
▪ verhoogde bloedtoevoer t.g.v. tropische splenomegalie of arterio-veneuze fistel in de milt;
▪ hinder in v. portae t.g.v. trombose, neoplasie v. portae of compressie v. portae door tumor.
Bij idiopathische portale hypertensie & syndroom van Banti is er sprake van (prehepatische) portale hypertensie zonder aantoonbare afwijkingen. Trombose in v. lienalis geeft partiële prehepatische portale hypertensie, vnl. linkszijdig.
2) Bij hepatische portale hypertensie kan het letsel gelegen zijn:
▪ vóór de sinusoïden (= presinusoïdale portale hypertensie): schistosomiasis, congenitale leverfibrose, vitamine A intoxicatie, sarcoïdose, amyloïdose, levermetastasen;
▪ t.h.v. de sinusoïden (= sinusoïdale portale hypertensie): levercirrose;
▪ na de sinusoïden (= postsinusoïdale portale hypertensie): sinusoïdaal obstructiesyndroom.
Vaak combinatie van factoren: bv. bij alcoholisch leverlijden combinatie van sinusoïdale en postsinusoïdale portale hypertensie.
De intrahepatische weerstandsverhoging heeft gefixeerde & dynamische elementen:
▪ gefixeerde elementen: collageenafzetting t.h.v. ruimte van Disse & fibrose terminale venen;
▪ dynamische elementen: “ballooning” hepatocyten (alcoholisch leverlijden!) & myofibroblastcontractie (beïnvloedbaar door vasodilatoren).
▪ “Ballooning” kan afnemen bij alcoholabstinentie!
3) Posthepatische portale hypertensie wordt veroorzaakt door:
▪ trombose sushepatische venen (= syndroom van Budd-Chiari!);
▪ trombose VCI;
▪ congestief hartfalen.
Toename van de portale bloedstroom:
Een 2e factor voor het ontstaan van portale hypertensie is een verhoogde portale bloedstroom gekenmerkt door lage splanchnische vaatweerstand door arteriolaire vasodilatatie van splanchnische circulatie.
Bloeddruk Q = het hartdebiet X R de perifere vasculaire weerstand
Deze arteriolaire vasodilatatie wordt veroorzaakt door:
▪ toename humorale vasodilatoren van splanchnische oorsprong (vnl. glucagon);
▪ toename productie NO (lokaal t.h.v. bloedvatwand);
▪ splanchnische neo-angiogenese o.i.v. VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor).
20 Bespreek de gevolgen van portale hypertensie, met telkens een korte link naar de Fysiopathologie.
Ontwikkeling van collaterale circulatie:
Wanneer de drukgradiënt > 10mmHg wordt bloed afgeleid via shuntering naar andere vaatgebieden:
▪ shuntering via v. coronaria geeft aanleiding tot slokdarm- en maagkoepelvarices;
▪ slokdarm- en maagkoepelvarices zijn subepitheliaal/submuceus gelegen en zeer kwetsbaar;
▪ varicesbloeding:
▪ (erosietheorie: varicesbloeding door extern trauma → theorie is verlaten)
▪ explosietheorie: ruptuur o.i.v. verhoogde wandspanning;
▪ drukgradiënt >12 mmHg (!);
▪ repermeabilisatie van v. umbilicalis leidt tot caput medusae (openen van drainerende venen vanuit v. umbilicalis naar VCS);
▪ ook andere anastomosegebieden kunnen opengaan: splenorenale shunts, shunts naar hemorroïdale plexus …
Hypersplenisme:
In de (vergrote) milt ontstaat er een toegenomen afbraak van RBC, WBC & bloedplaatjes (= hypersplenisme), dit leidt dan tot stimulatie van aanmaak RBC in beenmerg.
Splenomegalie (= opzwelling van de milt ≠ hypersplenisme) wordt veroorzaakt door stuwing in portaal systeem.
Ascitesvorming:
Ascites is een abnormale vochtopstapeling in peritoneum, ascites is een frequente complicatie van sinusoïdale en postsinusoïdale (hepatische) hypertensie, maar zeldzaam in presinusoïdale (hepatische) en prehepatische portale hypertensie!
De pathogenese van ascites wordt onderverdeeld in enerzijds factoren die transitie van vocht vanuit vaatbed naar peritoneum bevorderen:
▪ T.h.v. van sinusoïden is er géén compensatie:
▪ stijging van sinusoïdale hydrostatische druk → toename lymfedrainage → drainagecapaciteit overschreden: ascites;
▪ daling van sinusoïdale oncotische druk: bevordert ascites. en anderzijds factoren die vaatbed aanvullen → aanhoudende aanmaak vanascites:
▪ activatie RAAS: renale natrium- en waterretentie (en vasoconstrictie);
▪ toename ADH: verminderde vrije waterklaring (ADH zorgt voor zuivere waterreabsorptie t.h.v. verzamelbuizen), dit kan leiden tot dilutie-hyponatriëmie (vrije waterklaring ↓ → hyponatriëmie t.g.v. dilutie);
▪ toename noradrenaline (O.S.): stimuleert vrijstelling renine & ADH.
Weerslag op andere systemen:
Hepatopulmonaal syndroom:
▪ Enerzijds: vasodilatatie → verstoring (fysiologische) hypoxische vasoconstrictie → V’/Q’ (ventilatie/perfusie) mismatch;
▪ anderzijds: openen arterio-veneuze shunts → géén bloed doorheen arteriolen → daling pO2 & vermindering diffusiecapaciteit; → hepatopulmonaal syndroom.
Symptomen: platypneu (= orthopneu bij rechtstaan)
Portopulmonale hypertensie:
Zelden portopulmonuale hypertensie (= pulmonale hypertensie bovenop portale hypertensie). Oorzaak is nog niet volledig opgehelderd.
Hepatorenaal syndroom:
Systemische (vnl. splanchnische) vasodilatatie → verminderde doorbloeding nier → in vergevorderd stadium:
functionele nierinsufficiëntie = hepatorenaal syndroom.
Dilutie-hyponatriëmie (cf. supra):
Door verminderde vrije waterklaring o.i.v. ADH zal er t.g.v. dilutie hyponatriëmie optreden (hyponatriëmie kan leiden tot hersenoedeem!).
Congestieve gastro- en colopathie:
Door splanchnische vasodilatatie kan congestieve gastropathie & colopathie optreden, met als gevolg bloeduitsijpeling & verminderde maagzuursecretie. (T.h.v. huid & nagelbed zal er ook vasodilatatie optreden.)
21 Bespreek de fysiopathologie van ascites en renale dysfunctie bij portale hypertensie.
Ascites:
Ascites is een abnormale vochtopstapeling in peritoneum, ascites is een frequente complicatie van sinusoïdale en postsinusoïdale (hepatische) hypertensie, maar zeldzaam in presinusoïdale (hepatische) en prehepatische
portale hypertensie!
Ascites is nauw verbonden met complicaties zoals dilutie-hyponatriëmie, hepatorenaal syndroom en spontane bacteriële peritonitis.
De pathogenese van ascites wordt onderverdeeld in enerzijds factoren die transitie van vocht vanuit vaatbed naar peritoneum bevorderen en anderzijds door factoren die vaatbed aanvullen en zorgen voor aanhoudende aanmaak van
ascites.
Factoren die transitie van vocht vanuit vaatbed naar peritoneum bevorderen
▪ (T.h.v. splanchnische capillairen die ascites zullen beperken!)
▪ T.h.v. van sinusoïden is er géén compensatie:
▪ stijging van sinusoïdale hydrostatische druk → toename lymfedrainage → drainagecapaciteit overschreden: ascites;
▪ daling van sinusoïdale oncotische druk: bevordert ascites.
▪ Cirrose → regeneratieknobbels = hinder veneuze afvloei → capillarisatie van sinusoïden (=fenestrae sluiten):
▪ begin: ontstaan oncotische druk → beschermt tegen ascites;
▪ latere stadia: hypoalbuminemie → daling oncotische druk → ontwikkelen ascites.
Factoren die vaatbed aanvullen → aanhoudende aanmaak van ascites:
▪ activatie RAAS: renale natrium- en waterretentie o.i.v. aldosterone, vasoconstrictie o.i.v. AT II & aldosterone;
▪ toename ADH:
▪ V1-receptoren (GSC): vasoconstrictie;
▪ V2-receptoren (verzamelbuizen): zuivere waterreabsorptie → vermindere vrije waterklaring → dilutie-hyponatriëmie
(hyponatriëmie kan leiden tot hersenoedeem bv.);
▪ toename noradrenaline (O.S.): stimuleert vrijstelling renine & ADH.
Renale disfunctie:
(Ondervullingstheorie & overflowtheorie: verlaten.)
Perifere arteriële vasodilatatietheorie:
Portale hypertensie wordt gevolgd door perifere (vnl. splanchnische) arteriolaire vasodilatatie. Deze arteriolaire vasodilatatie leidt tot relatieve ondervulling (doordat het vaatcompartiment is toegenomen is er een relatief
tekort aan bloed). Ondervulling geeft aanleiding tot activatie van RAAS, ADH & O.S. waardoor natrium- en waterretentie optreedt. In vergevorderd stadium leidt splanchnische (arteriolaire) vasodilatatie tot verminderde renale perfusie en zo uiteindelijk functionele nierinsufficiëntie (= hepatorenaal syndroom).
22 Geef een overzicht van de fysiopathologie van het leverfalen
Leverfalen is een functioneel syndroom, men maakt een onderscheid tussen acuut leverfalen waarbij géén voorafbestaand leverlijden was & chronisch leverlijden wat een eindstadium is van voorafbestaande leverziekte. Daarnaast spreekt men ook over “acute on chronic” leverfalen als acute verslechtering van leverfunctie van patiënten met cirrose (over een periode van 2-4 weken); gewoonlijk voorafgegaan door infectie, “binge drinking”, heelkunde, G.I. bloeding …
1) Stollingsstoornissen:
▪ de lever synthetiseerd: alle stollingsfactoren (factor VIII ook in andere organen), maar ook de inhibitors van stolling (antitrombine III, proteïne C, proteïne S) en fibrinolytica;
▪ zowel verminderde aanmaak van stollingsfactoren als toegenomen verbruik van stollingsfactoren spelen een belangrijke rol in stollingsstoornissen;
▪ (stollingsstoornissen kunnen niet worden tegengegaan door toediening van vitamine K!)
▪ Testen:
▪ bepaling van protrombinetijd;
▪ dosering van factor V;
▪ dosering van fibrinogeen, fibrinogeen-degradatieproducten en trombocyten bij diffusie intravasculaire coagulatie (DIC) t.g.v. infectie;
▪ stollingsstoornissen enkel corrigeren bij spontane bloeding of chirurgische ingreep.
2) Endocrinologische afwijkingen:
Toegenomen oestrogenenactiviteit met als gevolg:
▪ gynaecomastie (bij mannen), wijziging beharingspatroon (verminderde baardgroei, afwezigheid okselbeharing en vrouwelijke schaambeharing bij mannen), palmair erytheem (= roodheid handpalmen), spider naevi, testiculaire atrofie en verminderd libido & potentie (bij mannen);
Oorzaken toegenomen oestrogenenactiviteit:
▪ verminderde afbraak oestrogenen, toegenomen omzetting androgenen → oestrogenen, toename oestrogeenbindingsplaatsen, onevenwicht androgenen en oestrogenen.
3) Hepatische encefalopathie is een potentieel reversibel neuropsychiatrisch syndroom dat voorkomt bij patiënten met leverinsufficiëntie en/of porto-systemische shunting. Ong. 97% van alle gevallen zijn het gevolg van cirrose.
Kliniek van hepatische encefalopathie:
Onderverdeling naargelang oorzaak:
▪ type A geassocieerd met acuut leverfalen;
▪ type B geassocieerd met ernstige porto-systemische shunting zonder intrinsiek leverlijden (“bypass”);
▪ type C geassocieerd met chronisch leverfalen.
Onderverdeling naargelang ernst (= West Haven criteria):
▪ graad 1 wordt gekenmerkt door beperkte vermindering van bewustzijn, verminderde aandacht, euforie/angst …
▪ graad 2 wordt gekenmerkt door lethargie, desoriëntatie in tijd, persoonlijkheidsverandering, onduidelijke spraak …
▪ graad 3 wordt gekenmerkt door incoherente spraak, desoriëntatie in tijd & ruimte, wartaal;
▪ graad 4 wordt gekenmerkt door coma, decerebratie (= verlies functies cerebrum) i.g.v. acuut leverfalen …
Daarnaast wordt het begrip ‘minimale (hepatische) encefalopathie’ gehanteerd waarbij er géén duidelijke klinische tekens zijn maar levenskwaliteit afneemt en prognose slecht is.
Deze diagnose kan enkel gesteld worden d.m.v. psychometrische tests (bv. cijfer-verbindingstest).
Men onderscheidt ook laaggradige hepatische encefalopathie en hooggradige hepatische
encefalopathie:
▪ laaggradige hepatische encefalopathie omvat minimale hepatische encefalopathie, graad 1 & graad 2 encefalopathie;
▪ hooggradige hepatische encefalopathie omvat graad 3 & graad 4 encefalopathie.
Onderverdeling naargelang tijdsverloop:
▪ episodische hepatische encefalopathie;
▪ recurrente hepatische encefalopathie (opstoten om ≤6 maanden);
▪ persisterende hepatische encefalopathie.
Onderverdeling naargelang uitlokkende factoren bij chronisch leverlijden: verhoogd stikstofaanbod; electrolytenstoornissen (hyponatriëmie, hypokaliëmie e.d.), hypovolemie en/of hypoxie; medicatie (sedetiva, diuretica); infecties.
Pathofysiologie van hepatische encefalopathie:
▪ Bij acuut leverfalen: zwelling astrocyten, afwijkingen cerebrale circulatie met hersenoedeem tot gevolg;
▪ bij chronisch leverfalen: zwelling astrocyten.
Toename van intracranieel volume (door zwelling van astrocyten, hersenoedeem …) leidt tot een stijging van intracraniële druk (de hersenen worden omgeven door bot, de schedel, dat niet kan uitzetten).
Ernstige intracraniële hypertensie (≥20 mmHg) leidt tot afname van cerebrale perfusiedruk (als de intracraniële druk stijgt, neemt cerebrale perfusie af).
▪ Intracraniële hypertensie bij acuut leverfalen wordt veroorzaakt door grote hoeveelheid aan vasodilatoren wat initieel leidt tot toename bloedtoevoer, deze vasodilaterende stoffen kunnen afkomstig zijn van inflammatie necrotische lever (toxische lever hypothese);
▪ intracraniële hypertensie komt niet voor bij chronisch leverfalen.
Bij leverfalen komen neurotoxische stoffen (stikstof bevattende metabolieten afkomstig van darmbacteriën of dieet) in bloedbaan doordat de lever neemt meer in staat is deze uit het (portaal) bloed te verwijderen. Deze neurotoxische stoffen doordringen de bloed-hersenbarrière en stapelen op t.h.v. de hersenen.
De neurotoxische stoffen leiden vermoedelijk tot stoornissen in neurotransmissie: bv. het exciterend glutamaatsysteem & het inhiberend GABA-systeem.
Ammoniak-glutaminehypothese:
Ammoniak (NH3) wordt vnl. geproduceerd door bacteriën in darm, de lever staat in voor extractie van het grootste gedeelte van het ammoniak (90%). De astrocyten zullen NH3 detoxificeren tot glutamine (via glutamine synthetase), glutamine is waarschijnlijk verantwoordelijk voor astrocytenzwelling via osmotisch
mechanisme. De zwelling van de astrocyten leidt tot stoornis in glioneurale communicatie, beïnvloeding van permeabiliteit bloed-hersenbarrière, neurotransmissie (glutamaat, GABA) & glucosemetabolisme.
23 Bespreek de kliniek, fysiopathologie en diagnose van hepatische encefalopathie.
Hepatische encefalopathie is een potentieel reversibel neuropsychiatrisch syndroom dat voorkomt bij patiënten met leverinsufficiëntie en/of porto-systemische shunting. Ong. 97% van alle gevallen zijn het gevolg van cirrose.
Kliniek van hepatische encefalopathie:
Onderverdeling naargelang oorzaak:
▪ type A geassocieerd met acuut leverfalen;
▪ type B geassocieerd met ernstige porto-systemische shunting zonder intrinsiek leverlijden (“bypass”);
▪ type C geassocieerd met chronisch leverfalen.
Onderverdeling naargelang ernst (= West Haven criteria):
▪ graad 1 wordt gekenmerkt door beperkte vermindering van bewustzijn, verminderde aandacht, euforie/angst …
▪ graad 2 wordt gekenmerkt door lethargie, desoriëntatie in tijd, persoonlijkheidsverandering, onduidelijke spraak …
▪ graad 3 wordt gekenmerkt door incoherente spraak, desoriëntatie in tijd & ruimte, wartaal;
▪ graad 4 wordt gekenmerkt door coma, decerebratie (= verlies functies cerebrum) i.g.v. acuut leverfalen …
Daarnaast wordt het begrip ‘minimale (hepatische) encefalopathie’ gehanteerd waarbij er géén duidelijke klinische tekens zijn maar levenskwaliteit afneemt en prognose slecht is. Deze diagnose kan enkel gesteld worden d.m.v. psychometrische tests (bv. cijfer-verbindingstest).
Men onderscheidt ook laaggradige hepatische encefalopathie en hooggradige hepatische encefalopathie:
▪ laaggradige hepatische encefalopathie omvat minimale hepatische encefalopathie, graad 1 & graad 2 encefalopathie;
▪ hooggradige hepatische encefalopathie omvat graad 3 & graad 4 encefalopathie.
Onderverdeling naargelang tijdsverloop:
▪ episodische hepatische encefalopathie;
▪ recurrente hepatische encefalopathie (opstoten om ≤6 maanden);
▪ persisterende hepatische encefalopathie.
Onderverdeling naargelang uitlokkende factoren bij chronisch leverlijden: verhoogd stikstofaanbod; electrolytenstoornissen (hyponatriëmie, hypokaliëmie e.d.), hypovolemie en/of hypoxie; medicatie (sedetiva, diuretica); infecties.
Pathofysiologie van hepatische encefalopathie:
▪ Bij acuut leverfalen: zwelling astrocyten, afwijkingen cerebrale circulatie met hersenoedeem tot gevolg;
▪ bij chronisch leverfalen: zwelling astrocyten.
Toename van intracranieel volume (door zwelling van astrocyten, hersenoedeem …) leidt tot een stijging van intracraniële druk (de hersenen worden omgeven door bot, de schedel, dat niet kan uitzetten).Ernstige intracraniële hypertensie (≥20 mmHg) leidt tot afname van cerebrale perfusiedruk (als de intracraniële druk stijgt, neemt cerebrale perfusie af).
▪ Intracraniële hypertensie bij acuut leverfalen wordt veroorzaakt door grote hoeveelheid aan vasodilatoren wat initieel leidt tot toename bloedtoevoer, deze vasodilaterende stoffen kunnen afkomstig zijn van inflammatie necrotische lever (toxische lever hypothese);
▪ intracraniële hypertensie komt niet voor bij chronisch leverfalen.
Bij leverfalen komen neurotoxische stoffen (stikstof bevattende metabolieten afkomstig van darmbacteriën of dieet) in bloedbaan doordat de lever neemt meer in staat is deze uit het (portaal) bloed te verwijderen. Deze neurotoxische stoffen doordringen de bloed-hersenbarrière en stapelen op t.h.v. de hersenen.
De neurotoxische stoffen leiden vermoedelijk tot stoornissen in neurotransmissie:
bv. het exciterend glutamaatsysteem & het inhiberend GABA-systeem.
Ammoniak-glutaminehypothese:
Ammoniak (NH3) wordt vnl. geproduceerd door bacteriën in darm, de lever staat in voor extractie van het grootste gedeelte van het ammoniak (90%). De astrocyten zullen NH3 detoxificeren tot glutamine (via glutamine synthetase), glutamine is waarschijnlijk verantwoordelijk voor astrocytenzwelling via osmotisch
mechanisme. De zwelling van de astrocyten leidt tot stoornis in glioneurale communicatie, beïnvloeding van permeabiliteit bloed-hersenbarrière, neurotransmissie (glutamaat, GABA) & glucosemetabolisme.
Diagnose van hepatische encefalopathie:
Klinisch onderzoek:
▪ “flapping tremor” (= asterixis): patiënt armen laten streken en ogen doen sluiten;
▪ cijfer-verbindingstest.
Labo-onderzoek:
▪ leverwaarden bepalen (‘leverfunctietests’ etc.);
▪ ammoniak bepalen.
Hersenonderzoek:
▪ beeldvorming hersenen (CT-scan, MRI-scan);
▪ elektro-encefalogram (EEG): evaluatie elektrische activiteit van de hersenen
▪ (intra-craniële druk meten: invasief onderzoek).
