Hepatologie Flashcards
• 11 Bespreek de parenchymateuze levertests. OK
Aminotransferasen of transaminasen
- de beschadiging van de levercel uit zich door het in de bloedbaan verschijnen van bestanddelen, eigen aan de lever cel.
- oorzaak: verhoogde permeabiliteit of necrose
- onderscheid maken in ernst -> endoplasmatische of mitochondriale enzymen
- endoplasmatische: kan bij permebiliteitsstoornis in bloedbaan verschijnen, terwijl mitochondriale enzymen enkel bij necrose de cel kunnen verlaten
- algemene bevolking: 6% abnormale transaminasenwaarden, in leverziekte populatie: 2-4%
=> test lever beschadiging
Alleen kijken naar bovenwaarde
Korte halfwaardetijd
1) AS(A)T of SGOT
- cytosol + mito
- ook in dwarsgestreepte spiercellen
2)AL(A)T of SGPT
- cyto
- meer leverspecifiek
- man <30 IU/L
- vrouw <19 IU/L
- grote verschillen in persoon (zelfs op zelfde dag)
Algemeen:
- boven 1000 IE/L
- acute virale hepatitis
- ischemisch leverlijden
- toxisch leverlijden
- normaal ALT>AST
- uitz
- alcohol (AST/ALT>2), metastasen, cirrose
LDH (lactaatdehydrogenase)
- vrij ongevoelig
- sterk verspreid in organisme
- fractie LDH 5 is leverspecifiek (V: LEVER)
- stijgen bij: Neoplasieën, leverstuwing
4 Bespreek secretoire, osmotische en inflammatoire diarree, telkens met een voorbeeld.
Bij diarree wordt er een pathofysiologisch onderscheid gemaakt tussen secretoire diarree, osmotische diarree en inflammatoire diarree. Ook kan er een onderscheid gemaakt worden op basis van tijdsverloop: acute diarree en chronische diarree.
Secretoire diarree treedt op wanneer er een toename is in actieve secretie door enterocyten (of inhibitie van absorptie door de enterocyten); de meest voorkomende oorzaak van secretoire diarree is een Vibrio cholerae infectie. De bacterie produceert choleratoxine, het toxine stimuleert secretie van vnl. Cl- -ionen, de massale Cl- -efflux wordt gevolg door afgifte van bv. Na+ & H2O (water) aan het intestinaal lumen. Secretoire diarree (bv. t.g.v. cholera-infectie) persisteert, zelfs zonder inname vanvoedsel of vocht!
Osmotische diarree vindt plaats wanneer te veel water wordt aangetrokken in het intestinaal lumen (osmose), osmotische diarree kan veroorzaakt worden door bv. lactose-malabsorptie: door een tekort aan lactase (het enzym dat lactose opsplitst in galactose & glucose) zal er een grote hoeveelheid lactose zich bevinden in het lumen bij consumptie
van melk- en zuivelproducten. Lactose is luminaal actief en trekt via osmose water aan, dit geeft aanleiding tot osmotische diarree. Osmotische diarree houdt wel op wanneer men géén voedsel meer tot zich neemt!
Er bestaan ook mengvormen zoals secretoir-osmotische diarree, voorbeelden van secretoir-osmotische diarree zijn galzoutendiarree, steatorree, diarree bij coeliackie …
Inflammatoire diarree komt voor wanneer er beschadiging is van het darmweefsel (bv. darmmucosa of “brush border”/borstelzoom), deze weefselschade treedt bv. op bij een darminfectie. Inflammatie gaat gepaard met toename van secretie en afname van absorptie, wat leidt tot diarree. Bij inflammatoire diarree is er ook sprake van een toegenomen
intraluminale osmolariteit wat ervoor zorgt dat er ook water wordt aangetrokken via osmose. Dus bij inflammatoire diarree vinden we ook kenmerken terug van secretoire en osmotische diarree!
Wanneer bloed aanwezig is in de inflammatoire diarree, dan spreken we van dysenterie. Een belangrijke oorzaak van inflammatoire diarree zijn bacteriële infecties, bv. een Shigella dysenteriae infectie die dysenterie veroorzaakt. Andere oorzaken van inflammatoire diarree zijn tuberculose (mycobacteriële colitis), colonkanker …
12 Bespreek de canaliculaire levertests OK
Alkalische fosfatase
• Waar?
- Biliaire pool hepatocyten
- Galwegepitheel
- Osteoblasten
- Nier
- Long
- Darm
- Placenta
• T ½ 7 d: trage respons (idee dynamisch evenwicht tussen aanvoer en afbraak)
• Gestegen AP:
- Geïsoleerd: meestal geen leverziekte
• Fysiologisch: zwangerschap, groei
• Botziekte
- Geassocieerd met γGT é: cholestatische hepatobiliaire ziekte
• Partiële obstructie galwegen
• Medicatie
• Maligne tumoren in de lever
γGT - zeer aspecifiek (onderdeel celmembraan)
• Gestegen γGT
- Beschadiging cellulaire membranen
- Regeneratie van cellen
- Inductie: alcohol, medicatie (anti-epileptica), galzouten bij cholestase
• Laag γGT
- Oestrogenentoediening
- Zwangerschap
• Geïsoleerde γGT stijging niet specifiek voor leverziekte en wellicht geen fibrose
• T½: lang (14 d)
Bij alchoholabstinentie moet yGT na 14d tot de helft gedaald zijn
Wanneer zijn gestoorde biochemische levertesten een parenchymateus of canaliculair probleem? OK
• Hepatocellulair of parenchymateus leverlijden:
- ALT > 2 x N
- ALT/AP >= 5
• Cholestatisch leverlijden:
- AP > 2 x N
- ALT/AP =< 2
13 Geef een kort overzicht van de andere technische onderzoeken bij de evaluatie van een
patiënt met een leverziekte OK
Kwantitatieve levertests
- Doel: inschatten leverreserve
- 13C aminopyrine ademtest
In P450 cytochroom gemetaboliseerd tot 13CO3
De uitgeademde 13CO2 correleert goed met de functionele microsomale reserve en dus met de functie van het leverparachym
Bij lagere waarden is de leverfunctie sterk gestoord
Opvolging leverlijden
(Alleen eindstof meten, niet tussenstappen)
Beeldvorming
• Echografie
- eerste onderzoek van medische beeldvorming van lever en galwegen
- Onderzoeken: afmeting, textuur lever, ruimte-innemende processen opsporen
- maligne en focale letsel karakteriseren door IV contrast
- Opsporen: gezette intra- en extrahepatische galwegen, ascites, leversteatose en cholecystolithiasis
- niet: choledocholithiasis
- Doppler: shunts
- doorgankelijkheid, richting en snelheid van bloedstroming
Voordelen
- bedsite
- real time
- afwezigheid radiatie
- lage kostprijs
Beperkingen:
- lucht en bot
- beperkte beeldkwaliteit bij obesitas
- artefacten inherent aan wijze van beeldvorming
- expertise von onderzoeker vereist
• CT
- IV contrast -> arteriële en veneuze fase (tumoren vooral arteriële bevloeiing)
Voordelen:
- snelle beeldvorming
- visualisatie volledig abdomen (ook pelvische organen)
- onaf onderzoeker
- mogelijkheid tot reconstructie 3D beelden en angio-CT
Nadelen:
- beperking beeldgeneratie in transversaal vlak
- gebruik jodiumhoudend contrast
• MRI (MRCP)
Voordelen:
- geen IV contrast nodig is, vb. voor MRCP
- beelden in willekeurige vlakken
- reconstructies zijn mogelijk
- Gadolinium-contrast bij patiënten met contra-indicaties voor jodiumhoudend contrast
Beperkingen:
- hoge kostprijs beperkt de beschikbaarheid
- bewegingsartefacten
- niet voor extreem obese patiënten
- contra-indicaties zoals pacemakers en bepaalde andere ferromagnetische toestellen
- Gadoliniumchelaten zijn gecontra-indiceerd bij nierinsufficiëntie
• Scintigraphie - Radio-isotopenonderzoek
- Biliaire excretiescintigrafie
- IV toediening radio-isotopen die door de lever worden opgenomen zijn instabiel en zenden EM straling uit -> detectie met gammacamera
- snel en goedkoop argumenten verzamelen voor levercirrose
- bij cirrose preferentieel opslag van isotoop in wervelzuil, ribben en sternum + in lever minder en onregelmatigere opname (niet in fibrotische zones)
=> lever milt onbalans
- letsels >2cm (levertumoren andere technieken gebruiken)
- nadeel beperkte resolutie
Elastometrie
- meten leverstijfheid
- niet-invasief
- fibroscan: probe die kleine mechanische golf opwekt die door het leverparachym verplaatst
- inschatting graad fibrose
- met nodige voorzichtigheid resultaten interpreteren
- hoge negatieve predictieve waarde
Leverbiopsie
(Specifieke levertests
• serologie: bij virale hepatitis
• auto-antistoffen (ANA, ASMA, AMA, p-ANCA)
• α-1 antitrypsine
• ceruloplasmine: bij z. v. Wilson
• ijzersaturatie, ferritine, HFE (genetisch onderzoek): bij hemochromatose
• alfa-foetoproteïne (AFP): bij hepatocellulair carcinoom)
14 Bespreek de leverbiopsie OK
Indicaties zijn stellen van diagnose (van een groot aantal leverziekten & aandoeningen van intrahepatische galwegen), bepaling van prognose (“staging”) en evaluatie therapie.
Meer in het bijzonder:
▪ diagnose, gradering & stadiëren van alcoholisch leverlijden, niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), virale hepatitis;
▪ graderen & stadiëren van chronische hepatitis B/C;
▪ evaluatie van cholestatische leverziekten (bv. primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis);
▪…
Technieken:
De keuze van techniek is afhankelijk van:
▪ stollingsstoornissen;
▪ aanwezigheid van ascites;
▪ resultaten van abdominale echografie.
De verschillende technieken zijn:
▪ blinde percutane leverbiopsie: na diepe inademing op mid-axillaire lijn in 8e/9e intercostaalruimte, met Menghini-naald of Tru-Cut® (contra-indicaties voor percutane leverbiopsie zijn: (absoluut) voorgeschiedenis van idiopathische bloeding, bloedingsneiging … (relatief) morbide obesitas, overvloedige ascites …);
▪ transveneuze leverbiopsie: aangewezen bij stollingsstoornissen, morbide obesitas, overvloedige ascites (ook bij amyloïdose, congestieve leverafwijkingen en myeloproliferatieve ziekten);
▪ fijne naaldpunctie onder echografische geleide: bij voorkeur gebruikt bij focale leverletsels;
Een leverbiopsie wordt altijd onder lokale anesthesie (met eventueel lichte sedatie) genomen, totale anesthesie bij kinderen of volwassenen die niet kunnen meewerken.
Complicaties:
Een leverbiopsie is een invasief onderzoek en potentieel gevaarlijk waarbij voorzorgen & nazorgen noodzakelijk zijn (voorzorgen: stolling en bloedgroep bepalen, echografie, transfusiefaciliteiten voorbereiden; nazorgen: controleren van pols, bloeddruk en lokale druk).
De mogelijke complicaties zijn:
▪ abdominale pijn: frequent in rechter hypochonder of rechter schouder, peritoneale prikkeling bij bloeding of gallekage in de buikholte;
▪ vagale reactie: vnl. bij neurovegetatief-labiele patiënten kunnen bradycardie en zweten optreden (intraveneuze toediening atropine: symptomen snel over);
▪ bloeding: van minimale bloeding tot levensbedreigende bloeding met shock tot gevolg, er is een groter risico bij hepatocellulair carcinoom en cirrose;
▪ intrahepatisch hematoom (= bloeduitstorting): asymptomatisch, opgespoord d.m.v. echografie;
▪ arterio-veneuze fistel (= verbinding tussen arterie en vene): meestal asymptomatisch, opgespoord d.m.v. arteriografie;
▪ hemobilie (= verbindingen tussen bloedvat en galweg): koliekpijnen, icterus en melena, de diagnose wordt arteriografisch gesteld;
▪ kleine pneumothorax: géén verdere behandeling nodig;
▪ biliaire peritonitis: onmiddellijk hevige abdominale pijn en hypotensie, bij kleine gallek voldoen analgetica & antiobiotica, bij een grote gallek is chirurgie vereist;
▪ punctie van andere organen (colon, nier of bijnier): diagnose gebeurt meestal door patholoog (die biopt onderzoekt);
▪ voorbijgaande bacteriëmie: profylactisch antibiotica-gebruik bij patiënten met klepaandoeningen;
▪ anafylactische shock door aanprikken echinoccocuscyste;
▪ tumorale uitzaaiing: theoretische mogelijkheid.
15 Geef een overzicht van de 3 klinische vormen van icterus, met de belangrijkste
oorzaken. OK
Icterus is geel aspect van huid, sclerae & mucosae t.g.v. bilirubineafzetting (te veel bilirubine in systemische circulatie).
Bij cholestase is er verminderde galproductie en/of –flow, de afwijkingen kunnen gaan vanaf de sinusoidale membraan in de hepatocyt (intrahepatisch) tot obstructie ter hoogte van het duodenum (extrahepatisch).
Cholestase kan met icterus gepaard gaan, maar dit is niet obligaat.
Icterus kan op 4 verschillende manier ontstaan;
▪ teveel aan bilirubine (bv. t.g.v. hemolyse);
▪ stoornis van opname en transport van bilirubine in hepatocyt;
▪ stoornis van conjugatie (van bilirubine);
▪ stoornis van excretie van bilirubine in galwegen of afvloei naar duodenum.
Icterus wordt geklasseerd als prehepatische icterus, hepatische icterus & cholestatische icterus. Er is wel overlapping tussen de verschillende vormen (vnl. tussen hepatische en cholestatische icterus).
Prehepatische icterus
Kenmerken:
1° stijging indirect (ongeconjugeerd) bilirubine
2° TA en AP normaal
3° geen bilirubinurie
Oorzaken prehepatische icterus:
1) overaanbod bilirubine
2) stoornis opname/transport bilirubine hepatocyt
3) conjugatiestoornis
▪ verhoogde bilirubineproductie:
▪ bij hemolyse is er meestal een beperkte indirecte hyperbilirubinemie (<4-5 mg/dL; direct bilirubine ≤ 15%);
▪ bij ineffectieve erytropoëse (abnormale degradatie voorlopercellen) t.g.v. foliumzuur- of vitamine B12-deficiëntie is er sprake van shunt-hyperbilirubinemie;
▪ bij degradatie van hematomen & massieve bloedtransfusie kan ook indirecte hyperbilirubinemie optreden;
▪ verminderde bilirubineklaring in lever:
▪ erfelijke conjugatiestoornissen:
▪ syndroom van Crigler-Najjar type 1;
▪ syndroom van Crigler-Najjar type 2;
▪ syndroom van Gilbert: transportstoornis indirect bilirubine én defect in conjugatie t.g.v. inhibitie van testosteron;
▪ verworven conjugatiestoornissen:
▪ insufficiëntie t.g.v. infectieuze leverparenchymbeschadiging (bv. necrose bij virale hepatitis);
▪ farmaca-geïnduceerde insufficiëntie: competitie tussen farmaca & bilirubine bij conjugatie;
▪ (postnatale icterus: bilirubinemetabolisme van neonaat is nog niet matuur om grote hoeveelheid aan Hb te verwerken,bij elke pasgeborene zekere graad van fysiologische icterus).
Hepatische icterus ontstaat t.g.v. leverdisfunctie, dus alle andere leverfuncties zijn óók verstoord (‘leverfunctietests’ ALT, AST, AP, 𝛾-GT & serumbilirubine zijn afwijkend). Hepatische icterus kan optreden bij acuut hepatocellulair lijden & ernstig chronisch hepatocellulair leiden.
Geconjugeerd bilirubine in urine
Posthepatische icterus (cholestatisch; cholestase = gal kan niet worden afgescheiden naar duodenum)
Cholestatische icterus wordt veroorzaakt door een (intra- of extrahepatische) galwegobstructie, zo wordt er onvoldoende bilirubine afgevoerd naar duodenum. Er worden ook onvoldoende galzouten afgevoerd en dit leidt tot
jeuk! Cholestatische icterus gaat gepaard met malabsorptie & steatorree, er ontstaat bv. tekort aan vetoplosbare vitaminen. Andere symptomen zijn ‘stopverf’-stoelgang (door tekort aan galpigmenten zoals stercobiline) en donkere urine (door aanwezigheid van geconjugeerd bilirubine).
Kenmerken:
- stijging geconjugeerd bilirubine
- donkere urine (geconjugeerd bilirubine)
- ontkleurde stoelgang
- stijging AP, yGT en cholesterol
- malabsorptie, steatorree door tekort galzouten in darm
Men maakt een onderscheid tussen intrahepatische cholestase & extrahepatische cholestase.
- Bij intrahepatische cholestase is er afvloeihinder in hepatocyten of microscopische galkanalen van lever, bv. recividerende zwangerschapsicterus.
- Bij extrahepatische cholestase is er afvloeihinder in extrahepatische galwegen, bv. choledocholithiase (= 1 of meer galstenen in ductus choledochus).
16 Geef een overzicht van de erfelijke en verworven conjugatiestoornissen OK
Er zijn 3 verschillende erfelijke conjugatiestoornissen:
▪ Syndroom van Crigler-Najjar type 1 is een genetisch recessieve aandoening, die wordt gekenmerkt door zéér ernstige neonatale indirecte hyperbilirubinemie (20-45 mg/dL), andere levertests zijn normaal en er is géén hemolyse (bij hemolyse: vnl. indirect bilirubine gestegen).
Er is géén UGT1A1 activiteit (UGT1A-gen codeert voor UDP- glucuronyltransferases UDPGT die indirect bilirubine conjugeren).
De aandoening leidt tot kernicterus (= beschadiging van hersenen t.g.v. icterus), CYP (P450) enzyminductoren zoals fenobarbital bv. werken niet!
▪ Syndroom van Crigler-Najjar type 2 is een genetisch recessieve aandoening, die wordt gekenmerkt door minder ernstige hyperbilirubinemie (6-25 mg/dL, meestal ≤20 mg/dL). Deze aandoening wordt meestal op kinderleeftijd gediagnosticeerd (niet bij neonaten!), ook bij adolescenten/volwassenen bij intercurrente ziekte (= acute ziekte bovenop een andere chronische ziekte).
Er is verminderde UGT1A1 activiteit aanwezig, maar wel nog steeds aanwezig.
Er is een risico op kernicterus, maar enzyminductoren zoals fenobarbital doen bilirubineconcentratie wél afnemen met >25%.
▪ Syndroom van Gilbert is een erfelijke, recessieve aandoening die vnl. voorkomt bij mannen (10x meer bij mannen dan bij vrouwen), de symptomen uiten zich meestal tussen puberteit en 25e levensjaar. De pathogenese berust op een transportstoornis van ongeconjugeerd bilirubine en een defect in conjugatie van bilirubine (met glucuronzuur), vermoedelijk t.g.v. inhibitie van testosteron (daarom dat symptomen tot uiting komen tijdens puberteit!). Het indirect bilirubine is 2-3x hoger dan normaal, door vasten stijgt indirect bilirubine (verdubbeling na 48h).
Het galzuurmetabolisme is normaal. De symptomen zijn niet specifieke klachten (vermoeidheid, gebrek aan concentratievermogen, hoofdpijn, hartkloppingen, vage bovenbuiksklachten). Veel van deze klachten zijn neurasthenisch (= somatisch onverklaarbaar)!
(De patiënt maakt zich vaak zorgen over de recividerende icterus en denkt aan ernstig leverlijden.)
Diagnose: gestegen indirect bilirubine (1,5-4 mg/dL), door vasten stijgt het indirect bilirubine, er is géén bilirubinurie. ‘Leverfunctietests’ zijn normaal.
Therapie: voornaamste behandeling is psychische begeleiding & geruststelling, 4 weken fenobarbital om conjugatie gunstig te beïnvloeden is mogelijk.
Verworven conjugatiestoornissen:
▪ insufficiëntie t.g.v. infectieuze leverparenchymbeschadiging: conjugatiefunctie gedeeltelijk verloren door necrose t.g.v. virale hepatitis;
▪ farmaca-geïnduceerde insufficiëntie: competitie tussen farmaca (of andere vetoplosbare stoffen) & bilirubine t.h.v. conjugatiemetabolisme, de conjugatie wordt als het ware ‘bezet’ door de farmaca zodat bilirubine niet meer geconjugeerd kan worden, waardoor icterus ontstaat.
(Bv. pasgeborenen die via borstvoeding veel steroïden te verwerken krijgen, waardoor conjugatie van bilirubine in het gedrang komt en icterus ontstaat; bij pasgeborenen is de levercel nog niet functioneel volwaardig.)
Icterus van de pasgeborene:
Postnatale icterus wordt gedeeltelijk veroorzaakt door defect in conjugatie, twee functies van lever i.v.m. bilirubinemetabolisme zijn nog niet matuur:
▪ tekort aan acceptoreiwit;
▪ glucuronyltransferase onvolledig rijp.
Onmiddellijk na de geboorte moet een grote hoeveelheid Hb verwerkt worden (door de omvorming van foetaal naar definitief Hb). Elke neonaat ondergaat een zekere graad van fysiologische icterus (door teveel aan indirect bilirubine), hoe vroeger het kind geboren wordt, des te sterker uitgesproken de icterus. Bij borstvoeding blijft icterus langer aanhouden (door steroïden).
(Mogelijks gevaar op kernicterus, enkel wanneer indirect bilirubine ernstig is toegenomen.)
Behandeling: fototherapie (wijziging moleculaire structuur bilirubine).
17 Geef een overzicht van de oorzaken van cholestatische icterus OK
Cholestatische icterus wordt veroorzaakt door obstructie van galwegen waardoor onvoldoende bilirubine & galzouten worden afgevoerd naar het duodenum. Dit leidt tot ernstige jeuk (door teveel aan galzouten), malabsorptie (bv. van vetoplosbare vitaminen), steatorree, ‘stopverf’-stoelgang, donkere urine (en uiteraard icterus).
1) Intrahepatische cholestase wordt veroorzaakt door afvloeihinder in hepatocyten of microscopische galkanalen van lever:
▪ stoornis in sinusoïdaal membraan (verminderde galzoutenflux);
▪ verminderde activiteit Na+ -K+ -ATPase (verminderd aniontransport);
▪ stoornis van canaliculaire membraan door disruptie microfilamenten/tightjunctions (regurgitatie gal naar bloedbaan);
▪disruptie microtubuli (stoornis van vesiculair transport);
▪ ductulaire afwijkingen.
Vormen van intrahepatische icterus zijn bv. recidiverende zwangerschapsicterus, beningne recividerende cholestase (congenitale afwijking).
2) Extrahepatische cholestase wordt veroorzaakt door afvloeihinder in extrahepatische
galwegen:
▪ choledocholithiase (= 1 of meer galstenen in ductus choledochus);
▪ aantasting extrahepatische galwegen bv. door cholangiocarcinoom;
▪ extrinsieke compressie op galwegen bv. door pancreaskopcarcinoom, pancreatitis met oedeem en/of fibrose, galsteen in ductus cysticus …
Extrahepatische cholestase die niet gepaard gaat met hepatocellulair lijden komt enkel tot uiting bij zeer ernstige obstructie. De normale galsecretie bedraagt 500 mL/dag. Een obstructie heeft ook invloed op intrahepatische conjugatie, waardoor indirect bilirubine stijgt in het serum. Het direct bilirubine stijgt ook, dit kan wel renaal geëxcreteerd worden en er treedt dus
bilirubinurie op.
18 Hoe benader je een pt met gestoorde levertesten? OK
Anamnese:
▪ medicatiegebruik;
▪ voeding & alcoholgebruik;
▪ risicofactoren voor virale hepatitis (druggebruik, seksueel gedrag, reizen …);
▪ symptomen: icterus, abdominale pijn, myalgieën (spierpijnen), atralgieën gewrichtspijnen), anorexie, gewichtsverlies, pruritus (jeuk) …
▪ familiale anamnese.
Fysisch onderzoek:
▪ tekens van gevorderd leverlijden;
▪ spierverval bij lang bestaande leveraandoening;
▪ vergrote supraclaviculaire lymfeklier (= klier van Virchow) wijst op metastasen van een abdominale maligniteit;
▪ abdominaal onderzoek: aandacht hebben voor lever, milt & ascites;
▪ vergrote ‘hobbelige’ lever suggereert maligniteit;
▪ vergrote zachte lever wijst mogelijks op alcoholische hepatitis (of cardiale stuwingslever);
▪ icterus gepaard met ascites wijst op ofwel levercirrose ofwel maligniteit (met peritoneale aantasting;
▪ pijn in rechter hypochonder gepaard met teken van Murphy wijst op cholecystitis (= ontsteking van de galblaas).
Asymptomatische stijging van transaminasen (ALT & AST):
Evaluatie snelheid van instellen gestoorde levertests, AST/ALT ratio bepalen, na 2-3 maanden transaminasen opnieuw controlleren.
Opsporen van potentieel reversibele/behandelbare oorzaken:
▪ “non-alcoholic fatty liver disease” (NAFLD) d.m.v. echografie (leversteatose kan op echografie waargenomen worden);
▪ virale hepatatis d.m.v. serologie (= antilichamen in serum bepalen);
▪ (hepatotoxische) medicatie zoals NSAID’s, antibiotica, statines …
▪ alcohol (bv. alcoholische leversteatose = “alcoholic fatty liver disease”);
▪ andere oorzaken zoals schildklierlijden, coeliakie, bijnierinsufficiëntie … (niet-hepatische oorzaken van gestegen transaminasen) uitsluiten.
Interventie van reversibele oorzaken: gewichtsreductie bij obesitas (obesitas kan leiden tot NAFLD), alcoholabstinentie, vervangen hepatotoxische medicatie.
Bij persisterende afwijking van transaminasen: leverbiopsie.
Predominante verhoging alkalisch fosfatase (AP):
- Test herhalen in nuchtere toestand (bij sommigen kan alkalisch fosfatase gestegen zijn na een vetrijke maaltijd t.g.v. influx van intestinaal alkalisch fosfatase).
- Nagaan of stijging van hepatische oorsprong is (differentiatie alkalisch fosfatase of
bepaling 𝛾-GT):
▪ (niet-hepatisch: evaluate botziekte)
▪ uitsluiten intra-hepatische cholestase t.g.v. bv. medicatie, auto-immuunziekte, sepsis, beningne postoperatieve cholestase, paraneoplastisch;
▪ uitsluiten extra-hepatische cholestase d.m.v. echografie, MRCP (magnetische resonantie cholangio-pancreaticografie), echo-endoscopie of ERCP (endoscopische retrograde cholangio-pancreaticografie);
▪ uitsluiten infiltratie van lever (door granuloma, maligniteit) d.m.v. beeldvorming (CT of MRI) of eventueel (gerichte) biopsie.
Geïsoleerde stijging van 𝜸-GT doet denken aan alcoholgebruik maar in afwezigheid van andere afwijkinde levertests is ernstig leverlijden onwaarschijnlijk!
19 Bespreek kort de oorzaken van portale hypertensie. OK
Portale hypertensie is een hemodynamische afwijking waarbij de drukgradiënt tussen
vena portae & VCI boven 2-5 mm Hg stijgt, dit is vaak maar niet altijd het gevolg van ernstig leverlijden.
Toename van de portale weerstand:
Portale hypertensie wordt meestal veroorzaakt door toename in portale weerstand, we maken een onderscheid tussen prehepatische portale hypertensie, hepatische portale hypertensie & posthepatische portale hypertensie naargelang waar de oorzaak van deze drukverhoging gelegen is.
1) Bij prehepatische portale hypertensie wordt de drukverhoging in v. portae veroorzaakt door:
▪ verhoogde bloedtoevoer t.g.v. tropische splenomegalie of arterio-veneuze fistel in de milt;
▪ hinder in v. portae t.g.v. trombose, neoplasie v. portae of compressie v. portae door tumor.
Bij idiopathische portale hypertensie & syndroom van Banti is er sprake van (prehepatische) portale hypertensie zonder aantoonbare afwijkingen. Trombose in v. lienalis geeft partiële prehepatische portale hypertensie, vnl. linkszijdig.
2) Bij hepatische portale hypertensie kan het letsel gelegen zijn:
▪ vóór de sinusoïden (= presinusoïdale portale hypertensie): schistosomiasis, congenitale leverfibrose, vitamine A intoxicatie, sarcoïdose, amyloïdose, levermetastasen;
▪ t.h.v. de sinusoïden (= sinusoïdale portale hypertensie): levercirrose;
▪ na de sinusoïden (= postsinusoïdale portale hypertensie): sinusoïdaal obstructiesyndroom.
Vaak combinatie van factoren: bv. bij alcoholisch leverlijden combinatie van sinusoïdale en postsinusoïdale portale hypertensie.
De intrahepatische weerstandsverhoging heeft gefixeerde & dynamische elementen:
▪ gefixeerde elementen: collageenafzetting t.h.v. ruimte van Disse & fibrose terminale venen;
▪ dynamische elementen: “ballooning” hepatocyten (alcoholisch leverlijden!) & myofibroblastcontractie (beïnvloedbaar door vasodilatoren).
▪ “Ballooning” kan afnemen bij alcoholabstinentie!
3) Posthepatische portale hypertensie wordt veroorzaakt door:
▪ trombose sushepatische venen (= syndroom van Budd-Chiari!);
▪ trombose VCI;
▪ congestief hartfalen.
Toename van de portale bloedstroom:
Een 2e factor voor het ontstaan van portale hypertensie is een verhoogde portale bloedstroom gekenmerkt door lage splanchnische vaatweerstand door arteriolaire vasodilatatie van splanchnische circulatie.
Bloeddruk Q = het hartdebiet X R de perifere vasculaire weerstand
Deze arteriolaire vasodilatatie wordt veroorzaakt door:
▪ toename humorale vasodilatoren van splanchnische oorsprong (vnl. glucagon);
▪ toename productie NO (lokaal t.h.v. bloedvatwand);
▪ splanchnische neo-angiogenese o.i.v. VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor).
20 Bespreek de gevolgen van portale hypertensie, met telkens een korte link naar de Fysiopathologie.
Ontwikkeling van collaterale circulatie:
Wanneer de drukgradiënt > 10mmHg wordt bloed afgeleid via shuntering naar andere vaatgebieden:
▪ shuntering via v. coronaria geeft aanleiding tot slokdarm- en maagkoepelvarices;
▪ slokdarm- en maagkoepelvarices zijn subepitheliaal/submuceus gelegen en zeer kwetsbaar;
▪ varicesbloeding:
▪ (erosietheorie: varicesbloeding door extern trauma → theorie is verlaten)
▪ explosietheorie: ruptuur o.i.v. verhoogde wandspanning;
▪ drukgradiënt >12 mmHg (!);
▪ repermeabilisatie van v. umbilicalis leidt tot caput medusae (openen van drainerende venen vanuit v. umbilicalis naar VCS);
▪ ook andere anastomosegebieden kunnen opengaan: splenorenale shunts, shunts naar hemorroïdale plexus …
Hypersplenisme:
In de (vergrote) milt ontstaat er een toegenomen afbraak van RBC, WBC & bloedplaatjes (= hypersplenisme), dit leidt dan tot stimulatie van aanmaak RBC in beenmerg.
Splenomegalie (= opzwelling van de milt ≠ hypersplenisme) wordt veroorzaakt door stuwing in portaal systeem.
Ascitesvorming:
Ascites is een abnormale vochtopstapeling in peritoneum, ascites is een frequente complicatie van sinusoïdale en postsinusoïdale (hepatische) hypertensie, maar zeldzaam in presinusoïdale (hepatische) en prehepatische portale hypertensie!
De pathogenese van ascites wordt onderverdeeld in enerzijds factoren die transitie van vocht vanuit vaatbed naar peritoneum bevorderen:
▪ T.h.v. van sinusoïden is er géén compensatie:
▪ stijging van sinusoïdale hydrostatische druk → toename lymfedrainage → drainagecapaciteit overschreden: ascites;
▪ daling van sinusoïdale oncotische druk: bevordert ascites. en anderzijds factoren die vaatbed aanvullen → aanhoudende aanmaak vanascites:
▪ activatie RAAS: renale natrium- en waterretentie (en vasoconstrictie);
▪ toename ADH: verminderde vrije waterklaring (ADH zorgt voor zuivere waterreabsorptie t.h.v. verzamelbuizen), dit kan leiden tot dilutie-hyponatriëmie (vrije waterklaring ↓ → hyponatriëmie t.g.v. dilutie);
▪ toename noradrenaline (O.S.): stimuleert vrijstelling renine & ADH.
Weerslag op andere systemen:
Hepatopulmonaal syndroom:
▪ Enerzijds: vasodilatatie → verstoring (fysiologische) hypoxische vasoconstrictie → V’/Q’ (ventilatie/perfusie) mismatch;
▪ anderzijds: openen arterio-veneuze shunts → géén bloed doorheen arteriolen → daling pO2 & vermindering diffusiecapaciteit; → hepatopulmonaal syndroom.
Symptomen: platypneu (= orthopneu bij rechtstaan)
Portopulmonale hypertensie:
Zelden portopulmonuale hypertensie (= pulmonale hypertensie bovenop portale hypertensie). Oorzaak is nog niet volledig opgehelderd.
Hepatorenaal syndroom:
Systemische (vnl. splanchnische) vasodilatatie → verminderde doorbloeding nier → in vergevorderd stadium:
functionele nierinsufficiëntie = hepatorenaal syndroom.
Dilutie-hyponatriëmie (cf. supra):
Door verminderde vrije waterklaring o.i.v. ADH zal er t.g.v. dilutie hyponatriëmie optreden (hyponatriëmie kan leiden tot hersenoedeem!).
Congestieve gastro- en colopathie:
Door splanchnische vasodilatatie kan congestieve gastropathie & colopathie optreden, met als gevolg bloeduitsijpeling & verminderde maagzuursecretie. (T.h.v. huid & nagelbed zal er ook vasodilatatie optreden.)
21 Bespreek de fysiopathologie van ascites en renale dysfunctie bij portale hypertensie.
Ascites:
Ascites is een abnormale vochtopstapeling in peritoneum, ascites is een frequente complicatie van sinusoïdale en postsinusoïdale (hepatische) hypertensie, maar zeldzaam in presinusoïdale (hepatische) en prehepatische
portale hypertensie!
Ascites is nauw verbonden met complicaties zoals dilutie-hyponatriëmie, hepatorenaal syndroom en spontane bacteriële peritonitis.
De pathogenese van ascites wordt onderverdeeld in enerzijds factoren die transitie van vocht vanuit vaatbed naar peritoneum bevorderen en anderzijds door factoren die vaatbed aanvullen en zorgen voor aanhoudende aanmaak van
ascites.
Factoren die transitie van vocht vanuit vaatbed naar peritoneum bevorderen
▪ (T.h.v. splanchnische capillairen die ascites zullen beperken!)
▪ T.h.v. van sinusoïden is er géén compensatie:
▪ stijging van sinusoïdale hydrostatische druk → toename lymfedrainage → drainagecapaciteit overschreden: ascites;
▪ daling van sinusoïdale oncotische druk: bevordert ascites.
▪ Cirrose → regeneratieknobbels = hinder veneuze afvloei → capillarisatie van sinusoïden (=fenestrae sluiten):
▪ begin: ontstaan oncotische druk → beschermt tegen ascites;
▪ latere stadia: hypoalbuminemie → daling oncotische druk → ontwikkelen ascites.
Factoren die vaatbed aanvullen → aanhoudende aanmaak van ascites:
▪ activatie RAAS: renale natrium- en waterretentie o.i.v. aldosterone, vasoconstrictie o.i.v. AT II & aldosterone;
▪ toename ADH:
▪ V1-receptoren (GSC): vasoconstrictie;
▪ V2-receptoren (verzamelbuizen): zuivere waterreabsorptie → vermindere vrije waterklaring → dilutie-hyponatriëmie
(hyponatriëmie kan leiden tot hersenoedeem bv.);
▪ toename noradrenaline (O.S.): stimuleert vrijstelling renine & ADH.
Renale disfunctie:
(Ondervullingstheorie & overflowtheorie: verlaten.)
Perifere arteriële vasodilatatietheorie:
Portale hypertensie wordt gevolgd door perifere (vnl. splanchnische) arteriolaire vasodilatatie. Deze arteriolaire vasodilatatie leidt tot relatieve ondervulling (doordat het vaatcompartiment is toegenomen is er een relatief
tekort aan bloed). Ondervulling geeft aanleiding tot activatie van RAAS, ADH & O.S. waardoor natrium- en waterretentie optreedt. In vergevorderd stadium leidt splanchnische (arteriolaire) vasodilatatie tot verminderde renale perfusie en zo uiteindelijk functionele nierinsufficiëntie (= hepatorenaal syndroom).
22 Geef een overzicht van de fysiopathologie van het leverfalen
Leverfalen is een functioneel syndroom, men maakt een onderscheid tussen acuut leverfalen waarbij géén voorafbestaand leverlijden was & chronisch leverlijden wat een eindstadium is van voorafbestaande leverziekte. Daarnaast spreekt men ook over “acute on chronic” leverfalen als acute verslechtering van leverfunctie van patiënten met cirrose (over een periode van 2-4 weken); gewoonlijk voorafgegaan door infectie, “binge drinking”, heelkunde, G.I. bloeding …
1) Stollingsstoornissen:
▪ de lever synthetiseerd: alle stollingsfactoren (factor VIII ook in andere organen), maar ook de inhibitors van stolling (antitrombine III, proteïne C, proteïne S) en fibrinolytica;
▪ zowel verminderde aanmaak van stollingsfactoren als toegenomen verbruik van stollingsfactoren spelen een belangrijke rol in stollingsstoornissen;
▪ (stollingsstoornissen kunnen niet worden tegengegaan door toediening van vitamine K!)
▪ Testen:
▪ bepaling van protrombinetijd;
▪ dosering van factor V;
▪ dosering van fibrinogeen, fibrinogeen-degradatieproducten en trombocyten bij diffusie intravasculaire coagulatie (DIC) t.g.v. infectie;
▪ stollingsstoornissen enkel corrigeren bij spontane bloeding of chirurgische ingreep.
2) Endocrinologische afwijkingen:
Toegenomen oestrogenenactiviteit met als gevolg:
▪ gynaecomastie (bij mannen), wijziging beharingspatroon (verminderde baardgroei, afwezigheid okselbeharing en vrouwelijke schaambeharing bij mannen), palmair erytheem (= roodheid handpalmen), spider naevi, testiculaire atrofie en verminderd libido & potentie (bij mannen);
Oorzaken toegenomen oestrogenenactiviteit:
▪ verminderde afbraak oestrogenen, toegenomen omzetting androgenen → oestrogenen, toename oestrogeenbindingsplaatsen, onevenwicht androgenen en oestrogenen.
3) Hepatische encefalopathie is een potentieel reversibel neuropsychiatrisch syndroom dat voorkomt bij patiënten met leverinsufficiëntie en/of porto-systemische shunting. Ong. 97% van alle gevallen zijn het gevolg van cirrose.
Kliniek van hepatische encefalopathie:
Onderverdeling naargelang oorzaak:
▪ type A geassocieerd met acuut leverfalen;
▪ type B geassocieerd met ernstige porto-systemische shunting zonder intrinsiek leverlijden (“bypass”);
▪ type C geassocieerd met chronisch leverfalen.
Onderverdeling naargelang ernst (= West Haven criteria):
▪ graad 1 wordt gekenmerkt door beperkte vermindering van bewustzijn, verminderde aandacht, euforie/angst …
▪ graad 2 wordt gekenmerkt door lethargie, desoriëntatie in tijd, persoonlijkheidsverandering, onduidelijke spraak …
▪ graad 3 wordt gekenmerkt door incoherente spraak, desoriëntatie in tijd & ruimte, wartaal;
▪ graad 4 wordt gekenmerkt door coma, decerebratie (= verlies functies cerebrum) i.g.v. acuut leverfalen …
Daarnaast wordt het begrip ‘minimale (hepatische) encefalopathie’ gehanteerd waarbij er géén duidelijke klinische tekens zijn maar levenskwaliteit afneemt en prognose slecht is.
Deze diagnose kan enkel gesteld worden d.m.v. psychometrische tests (bv. cijfer-verbindingstest).
Men onderscheidt ook laaggradige hepatische encefalopathie en hooggradige hepatische
encefalopathie:
▪ laaggradige hepatische encefalopathie omvat minimale hepatische encefalopathie, graad 1 & graad 2 encefalopathie;
▪ hooggradige hepatische encefalopathie omvat graad 3 & graad 4 encefalopathie.
Onderverdeling naargelang tijdsverloop:
▪ episodische hepatische encefalopathie;
▪ recurrente hepatische encefalopathie (opstoten om ≤6 maanden);
▪ persisterende hepatische encefalopathie.
Onderverdeling naargelang uitlokkende factoren bij chronisch leverlijden: verhoogd stikstofaanbod; electrolytenstoornissen (hyponatriëmie, hypokaliëmie e.d.), hypovolemie en/of hypoxie; medicatie (sedetiva, diuretica); infecties.
Pathofysiologie van hepatische encefalopathie:
▪ Bij acuut leverfalen: zwelling astrocyten, afwijkingen cerebrale circulatie met hersenoedeem tot gevolg;
▪ bij chronisch leverfalen: zwelling astrocyten.
Toename van intracranieel volume (door zwelling van astrocyten, hersenoedeem …) leidt tot een stijging van intracraniële druk (de hersenen worden omgeven door bot, de schedel, dat niet kan uitzetten).
Ernstige intracraniële hypertensie (≥20 mmHg) leidt tot afname van cerebrale perfusiedruk (als de intracraniële druk stijgt, neemt cerebrale perfusie af).
▪ Intracraniële hypertensie bij acuut leverfalen wordt veroorzaakt door grote hoeveelheid aan vasodilatoren wat initieel leidt tot toename bloedtoevoer, deze vasodilaterende stoffen kunnen afkomstig zijn van inflammatie necrotische lever (toxische lever hypothese);
▪ intracraniële hypertensie komt niet voor bij chronisch leverfalen.
Bij leverfalen komen neurotoxische stoffen (stikstof bevattende metabolieten afkomstig van darmbacteriën of dieet) in bloedbaan doordat de lever neemt meer in staat is deze uit het (portaal) bloed te verwijderen. Deze neurotoxische stoffen doordringen de bloed-hersenbarrière en stapelen op t.h.v. de hersenen.
De neurotoxische stoffen leiden vermoedelijk tot stoornissen in neurotransmissie: bv. het exciterend glutamaatsysteem & het inhiberend GABA-systeem.
Ammoniak-glutaminehypothese:
Ammoniak (NH3) wordt vnl. geproduceerd door bacteriën in darm, de lever staat in voor extractie van het grootste gedeelte van het ammoniak (90%). De astrocyten zullen NH3 detoxificeren tot glutamine (via glutamine synthetase), glutamine is waarschijnlijk verantwoordelijk voor astrocytenzwelling via osmotisch
mechanisme. De zwelling van de astrocyten leidt tot stoornis in glioneurale communicatie, beïnvloeding van permeabiliteit bloed-hersenbarrière, neurotransmissie (glutamaat, GABA) & glucosemetabolisme.
23 Bespreek de kliniek, fysiopathologie en diagnose van hepatische encefalopathie.
Hepatische encefalopathie is een potentieel reversibel neuropsychiatrisch syndroom dat voorkomt bij patiënten met leverinsufficiëntie en/of porto-systemische shunting. Ong. 97% van alle gevallen zijn het gevolg van cirrose.
Kliniek van hepatische encefalopathie:
Onderverdeling naargelang oorzaak:
▪ type A geassocieerd met acuut leverfalen;
▪ type B geassocieerd met ernstige porto-systemische shunting zonder intrinsiek leverlijden (“bypass”);
▪ type C geassocieerd met chronisch leverfalen.
Onderverdeling naargelang ernst (= West Haven criteria):
▪ graad 1 wordt gekenmerkt door beperkte vermindering van bewustzijn, verminderde aandacht, euforie/angst …
▪ graad 2 wordt gekenmerkt door lethargie, desoriëntatie in tijd, persoonlijkheidsverandering, onduidelijke spraak …
▪ graad 3 wordt gekenmerkt door incoherente spraak, desoriëntatie in tijd & ruimte, wartaal;
▪ graad 4 wordt gekenmerkt door coma, decerebratie (= verlies functies cerebrum) i.g.v. acuut leverfalen …
Daarnaast wordt het begrip ‘minimale (hepatische) encefalopathie’ gehanteerd waarbij er géén duidelijke klinische tekens zijn maar levenskwaliteit afneemt en prognose slecht is. Deze diagnose kan enkel gesteld worden d.m.v. psychometrische tests (bv. cijfer-verbindingstest).
Men onderscheidt ook laaggradige hepatische encefalopathie en hooggradige hepatische encefalopathie:
▪ laaggradige hepatische encefalopathie omvat minimale hepatische encefalopathie, graad 1 & graad 2 encefalopathie;
▪ hooggradige hepatische encefalopathie omvat graad 3 & graad 4 encefalopathie.
Onderverdeling naargelang tijdsverloop:
▪ episodische hepatische encefalopathie;
▪ recurrente hepatische encefalopathie (opstoten om ≤6 maanden);
▪ persisterende hepatische encefalopathie.
Onderverdeling naargelang uitlokkende factoren bij chronisch leverlijden: verhoogd stikstofaanbod; electrolytenstoornissen (hyponatriëmie, hypokaliëmie e.d.), hypovolemie en/of hypoxie; medicatie (sedetiva, diuretica); infecties.
Pathofysiologie van hepatische encefalopathie:
▪ Bij acuut leverfalen: zwelling astrocyten, afwijkingen cerebrale circulatie met hersenoedeem tot gevolg;
▪ bij chronisch leverfalen: zwelling astrocyten.
Toename van intracranieel volume (door zwelling van astrocyten, hersenoedeem …) leidt tot een stijging van intracraniële druk (de hersenen worden omgeven door bot, de schedel, dat niet kan uitzetten).Ernstige intracraniële hypertensie (≥20 mmHg) leidt tot afname van cerebrale perfusiedruk (als de intracraniële druk stijgt, neemt cerebrale perfusie af).
▪ Intracraniële hypertensie bij acuut leverfalen wordt veroorzaakt door grote hoeveelheid aan vasodilatoren wat initieel leidt tot toename bloedtoevoer, deze vasodilaterende stoffen kunnen afkomstig zijn van inflammatie necrotische lever (toxische lever hypothese);
▪ intracraniële hypertensie komt niet voor bij chronisch leverfalen.
Bij leverfalen komen neurotoxische stoffen (stikstof bevattende metabolieten afkomstig van darmbacteriën of dieet) in bloedbaan doordat de lever neemt meer in staat is deze uit het (portaal) bloed te verwijderen. Deze neurotoxische stoffen doordringen de bloed-hersenbarrière en stapelen op t.h.v. de hersenen.
De neurotoxische stoffen leiden vermoedelijk tot stoornissen in neurotransmissie:
bv. het exciterend glutamaatsysteem & het inhiberend GABA-systeem.
Ammoniak-glutaminehypothese:
Ammoniak (NH3) wordt vnl. geproduceerd door bacteriën in darm, de lever staat in voor extractie van het grootste gedeelte van het ammoniak (90%). De astrocyten zullen NH3 detoxificeren tot glutamine (via glutamine synthetase), glutamine is waarschijnlijk verantwoordelijk voor astrocytenzwelling via osmotisch
mechanisme. De zwelling van de astrocyten leidt tot stoornis in glioneurale communicatie, beïnvloeding van permeabiliteit bloed-hersenbarrière, neurotransmissie (glutamaat, GABA) & glucosemetabolisme.
Diagnose van hepatische encefalopathie:
Klinisch onderzoek:
▪ “flapping tremor” (= asterixis): patiënt armen laten streken en ogen doen sluiten;
▪ cijfer-verbindingstest.
Labo-onderzoek:
▪ leverwaarden bepalen (‘leverfunctietests’ etc.);
▪ ammoniak bepalen.
Hersenonderzoek:
▪ beeldvorming hersenen (CT-scan, MRI-scan);
▪ elektro-encefalogram (EEG): evaluatie elektrische activiteit van de hersenen
▪ (intra-craniële druk meten: invasief onderzoek).
24 Defineer het begrip cirrose en geef een overzicht van de belangrijkste oorzaken.
Definitie van levercirrose:
Levercirrose wordt anatomisch gedefinieerd als een toestand va diffuse fibrose met architecturale reorganisatie van leverparenchym. (Fibrose op zichzelf of nodulevorming zonder fibrose zijn géén vormen van fibrose!)
Levercirrose wordt voorafgegaan door hepatocellulaire degeneratie en/of necrose, hepatocellulaire degeneratie en/of necrose leidt tot collaps van leverlobuli, vorming van diffuse fibreuze septa & nodulaire regeneratie van hepatocyten.
Necrose kan in verschillende zones optreden:
▪ necrose van zone I van Rappaport (rand van leverlobuli): “piece meal” necrose, die leidt tot porto-portale fibreuze ‘bruggen’;
▪ necrose van zone II van Rappaport (rondom centrale vene) leidt tot pericentrale fibrose en eventueel vorming centrocentrale fibrotische strengen.
Fibrose leidt tot verhoogde productie extracellulaire matrix (ECM) met vorming van glycoproteïnen, proteoglycanen & neerslag van collageen.
Men maakt onderscheid tussen micronodulaire levercirrose, macronodulaire levercirrose
& gemengde micro- en macronodulaire levercirrose:
▪ Micronodulaire levercirrose: dikke, regelmatige septa (tussen centrale venen en portavelden) & kleine regeneratienodules (<3 mm), micronodulaire cirrose is het gevolg van beperkte regeneratiecapaciteit t.g.v. alcoholisme en/of malnutritie.
▪ Macronodulaire levercirrose wordt opgebouwd uit grote leverparenchymgebieden (even groot als meerdere leverlobuli) met venen (gelijkaardig aan centrale venen maar met atypische portavelden zonder regelmatige schikking), noduli hebben een variërende grootte. Macronodulaire cirrose (= post-necrotische cirrose) komt bv. voor bij chronische virale hepatitis.
▪ Bij gemengde micro- en macronodulaire levercirrose worden elementen van micronodulaire én macronodulaire levercirrose teruggevonden. Deze vorm van levercirrose komt bv. voor bij alcoholische levercirrose.
Oorzaken van levercirrose:
▪ Alcoholisme is in het westen één van de voornaamste oorzaken van levercirrose;
▪ virale hepatitis B & C (in ontwikkelingslanden vnl. hepatitis B, in het westen vnl.
hepatitis C);
▪ auto-immuunziekten: auto-immune hepatitis, primaire biliaire cholangitis, primaire scleroserende cholangitis;
▪ stoornissen in galafvoer: secundaire biliaire cirrose door (chole)lithiase (= gal-stenen in galwegen), stenose van galwegen;
▪ hemodynamische oorzaken: cardiale leverstuwing, syndroom van Budd-Chiari, sinusoïdale obstructie syndroom;
▪ erfelijke metabole ziekten: ziekte van Wilson, 𝛼1-antitrypsinedeficiëntie, muco-viscidose …
▪ verworven metabole ziekten: steatfibrose …
▪ geneesmiddelen: amiodarone, nitrofurantoïne, methotrexaat …
▪ niet-alcoholische steato-hepatitis (NASH).
25 Wat zijn de diagnostische kenmerken van cirrose, en hoe wordt de prognose ingeschat?
Klinisch verloop van levercirrose:
▪ Gecompenseerde levercirrose (1e en langste fase): vaak asymptomatisch of vage klachten;
▪ gedecompenseerde levercirrose (2e fase) waarbij complicaties optreden t.g.v. chronisch leverfalen: ascites, gastro-oesofagale varices(bloeding), hepatische encefalopathie, icterus …
Klinisch beeld van levercirrose:
▪ spider naevi, gynaecomastie & verandering lichaamsbeharingpatroon (door oestrogenenoverwicht);
▪ hepatosplenomegalie (vergroting van lever & milt);
▪ ascites en eventueel navelbreuk (= hernia umbilicalis);
▪ icterus;
▪ palmair erytheem (= “liver palms”);
▪ “clubbing” van de vingers;
▪ contractuur van Dupuytren;
▪ spieratrofie;
▪ caput medusae;
▪…
Diagnose van levercirrose:
Laboratoriumafwijkingen:
▪ bij gecompenseerd leverfalen zijn de laboratoriumonderzoeken (mogelijks) normaal;
▪ bij gedecompenseerd leverfalen: stijging bilirubine, daling albumine & cholesterol, (eiwitelektroforese:) polyclonale hyper-𝛾-globuminemie met “bridging” (= versmelting 𝛾-globulinen met 𝛽-globulinen), gestoorde stollingstest.
Medische beeldvomring:
▪ lever-milt-scintigrafie (= radio-isotopenonderzoek): lever-milt “imbalance” (isotoop wordt normaal gecapteerd door reticulo-endotheliaal stelsel RES in lever, wordt nu vnl. in milt & beenmerg opgeslagen);
▪ echografie: mogelijks normaal, maar echografisch onderzoek kan ook afwijkingen aantonen zoals hepatosplenomegalie, ascites, onregelmatig leveroppervlak (bv. noduli), hypertrofie lobus caudatus …
▪ CT-scan kan gelijkaardige afwijkingen in beeld brengen.
Fibroscan
Laparoscopie:
▪ rechtstreeks leveroppervlak beoordelen en klasseren als micronodulaire,
macronodulaire of gemengd micro- en macronodulaire cirrose;
▪ blind leverbiopt afnemen;
▪ portale hypertensie vaststellen.
Leverbiopsie (indien stollingstests biopsie toelaten):
▪ diagnose stellen op basis van percutane leverbiopsie met klassieke naald of transjugulaire leverbiopsie bij stollingsstoornissen;
▪ graad van activiteit bepalen.
Prognose van levercirrose:
Levercirrose is een onomkeerbaar proces, maar fibrose kan afnemen bij behandeling van auto-immune hepatitis, virale hepatitis, hemochromatose (= ijzerstapelingsziekte) en ziekte van Wilson (= koperstapelingsziekte).
Om een idee omtrent resterende leverfunctie te verkrijgen kan men een 13C-aminopyrine ademtest afnemen.
Voor de bepaling van prognose op korte termijn kan men beroep doen op:
▪ (classificatie volgens Child (gewijzigd door Pugh): klasse A, B & C die berust op aanwezigheid van icterus, ascites, encefalopathie, serumalbumine, protrombinetijd);
▪ “Model for End stage Liver Disease” MELD-score die rekening houdt met serumbilirubine, INR (maat voor stollingstijd), serumcreatinine → tegenwoordig wordt gebruikt gemaakt van de MELD-score die de Child classificatie vervangen heeft.
26 Bespreek het metabolisme van alcohol en de pathofysiologie van alcoholische leverbeschadiging.
Metabolisatie van alcohol:
Stap 1 = omzetting van ethanol tot acetaldehyde (door oxidatie van ethanol): De voornaamste enzymen verantwoordelijk voor oxidatie van alcohol zijn alcoholdehydrogenase & CYP P450-afhankelijk microsomaal ethanol-oxiderend systeem (MEOS):
▪ alcoholdehydrogenase (vnl. in lever, maar ook in maagwand) heeft als oorspronkelijke taak het afbreken van endogene alcoholen (afkomstig van darmflora): CH3CH2OH + NAD+ → CH3CHO + NADH + H+;
▪ CYP P450 enzymen (MEOS) zijn ook betrokken in oxidatie van ethanol, CYP2E1 heeft de grootste affiniteit voor ethanol: NAPDH + H+ + CH3CH2OH + O2 → NADP+ + CH3CHO + 2 H2O
▪ ook het katalase is betrokken in de oxidatie van ethanol, maar deze metabolisatieweg is het minst belangrijk: CH3CH2OH + H2O2 → CH3CHO + 2 H2O
Stap 2 = oxidatie van acetaldehyde:
Het grootste gedeelte acetaldehyde wordt geoxideerd tot acetaat (= azijnzuur) door mitochondriaal enzym acetaldehyde dehydrogenase (ALDH): CH3CHO + NAD+ → CH3COOH + NADH + H+
Stap 3 = metabolisatie van acetaat:
Het meeste acetaat verlaat lever en komt in perifere weefsels terecht waar acetaat wordt omgezet tot acetyl-CoA via actetyl-CoA synthase, acetyl-CoA is bv. belangrijk in de Krebs-cyclus.
Andere mechanisme van alcoholmetabolisatie:
▪ Ethanol kan ook reageren met glucuronzuur ter vorming van ethylglucuronide (dit kan opgespoord worden in het haar);
▪ ethanol kan ook reageren met vetzuren ter vorming van vetzuur-ethylesters.
Metabole gevolgen van alcoholmetabolisatie:
Door de alcoholmetabolisatie wordt veel NAD+ gereduceerd tot NADH, hierdoor zal de NAD+/NADH (redox)ratio dalen en worden andere metabole processen in lever verhinderd door tekort aan NAD+/inhibitie door NADH:
▪ onderdrukking Krebs-cyclus met ketogenese als gevolg;
▪ onderdrukking vetzuuroxidatie met opstapeling van vetten in de lever en uiteindelijk leversteatose tot gevolg;
▪ onderdrukking gluconeogense wat kan leiden tot hypoglycemie.
De grote hoeveelheden NADH zullen omzetting van pyruvaat tot lactaat (via lactaatdehydrogenase) stimuleren, met mogelijks metabole acidose tot gevolg, het lactaat zal ook de renale excretie van urinezuur belemmeren met hyperuricemie tot gevolg. (NAD+ wordt gegenereerd vanuit NADH t.h.v. mitochondriën.)
Pathofysiologie van alcoholische leverbeschadiging:
De 2 belangrijkste gevolgen van alcoholomzetting zijn (1) de toxiciteit van acetaldehyde en (2) de daling van redoxpotentiaal:
▪ toxiciteit van acetaldehyde: acetaldehyde is reactief metaboliet dat zich irreversibel bindt op vnl. eiwitten & DNA:
▪ gevormde eiwit-acetaldehydeadducten tasten celfuncties aan (vnl. integriteit van membraan & cytoskelet) & activeren immuunsysteem (immuuncellen zullen levercellen beschadigen);
▪ binding van acetaldehyde op DNA leidt tot mutaties en zo mogelijks tot hepatocellulair carcinoom;
▪ (ook microsomiale CYP-gemedieerde alcoholomzetting leidt tot DNA-adducten met dezelfde gevolgen!)
▪ daling van redoxpotentiaal: lactaatproductie, lipogenese, inhibitie 𝛽-oxidatie (= afbraak van vetzuren tot acetyl-CoA) met steatose & hypertriglyceridemie tot gevolg (steatose & hyper- triglyceridemie worden veroorzaakt door accumulatie van triglyceriden t.g.v. inhibitie 𝛽-oxidatie).
De reoxidatie van NADH vereist O2 en de levercellen bevinden zich in een hypermetabole toestand met toegenomen O2-behoefte, dit kan leiden tot necrose (beginnend in zone III van Rappaport waar de laagste O2-concentratie heerst, de hoogste O2-concentratie is t.h.v. zone I die relatief gespaard blijft van necrose). Al deze processen genereren een oxidatieve stress, bacteriële endotoxines bevorderen deze oxidatieve stress. Endotoxines activeren Kupffer-cellen die cytokines & reactieve zuurstofradicalen (ROS) in bloedbaan afscheiden. Oxidatieve stress geeft peroxidatie van vetzuren waardoor (eiwit-)adducten ontstaan die leiden tot immuungemedieerde weefselschade, hierbij zijn ook cytokines van Kupffer-cellen betrokken (vnl. TNF-𝛼, IL-1 & IL-6). Er zal ook fibrose optreden door activatie van stellaatcellen tot myofibroblasten
(in de ruimte van Disse).
27 Geef een overzicht van de leverletsels veroorzaakt door alchohol.
Leversteatose:
Door overmatig alcoholgebruik zal er vetaccumulatie (vnl. triglyceriden bij alcoholgebruik) in hepatocyten optreden, deze lipiden worden in 1 grote vacuole (met lipiden-dubbelmembraan) opgestapeld.
Weinig uitgesproken steatose zal vnl. in zone III van Rappaport gelokaliseerd zijn. De leversteatose is reversibel en verdwijnt bij alcoholabstinentie (in combinatie met evenwichtige voeding).
Alcoholische (steato)hepatitis:
Het ontstekingsinfiltraat bij hepatitis kan d.m.v. leverbiopsie aangetoond worden, het infiltraat bestaat vnl. uit neutrofielen, daarnaast kan men ook “ballooning” van hepatocyten, Mallory-lichaampjes & fibrose waarnemen op een leverbiopt.
Symptomen van acute alcoholische hepatitis:
▪ pijn in rechter bovenbuik;
▪ nausea & anorexie;
▪ (lichte) koorts.
Klinisch onderzoek:
▪ zacht aanvoelende vergrote lever;
▪ (hoger risico bij malnitrutie voor) ernstige afwijkingen: icterus, ascites & hepatische encefalopathie.
Bloedonderzoek:
▪ gestoorde transaminasen (AST > ALT);
▪ (hyper)leukocytose met toename van PMN;
▪ verhoogd IgA & IgM;
▪ tekenen van leverfalen bij bloedonderzoek.
(Bij een Maddrey-score >32 spreekt men van ernstige acute alcoholische hepatitis; de Maddrey-score houdt rekening met de protrombinetijd & het serumbilirubine. Er is hoog risico op disfunctie van immuunsysteem en dus sterfte t.g.v. infectieuze complicaties. Mortaliteit na 1 maand bedraagt 30%; de genezing ervan verloopt traag.)
Alcoholische cirrose:
Afwijkingen van alcoholische levercirrose zijn vergelijkbaar met de afwijkingen van cirrose met andere oorzaken (icterus, ascites met eventueel navelbreuk, hepatische encefalopathie, hepatosplenomegalie, caput medusae, spider naevi …).
Maar afwijkingen zoals spider naevi, gynaecomastie, testisatrofie, palmair erytheem & contractuur van Dupuytren komen opvallend frequenter voor bij alcoholische levercirrose dan bij andere types van cirrose.
De cirrose is vaak micronodulair.
28 Hoe wordt alcoholisch leverlijden gediagnosticeerd (anamnese, klinisch onderzoek, labotesten en andere technische onderzoeken…)?
Anamnese:
▪ (alcoholabusus & addictie bevragen volgens DSM-5 criteria)
▪ vragenlijst gebruiken zoals CAGE-vragenlijst (“Cut down”, “Annoyed”, “Guilty”, Eye-opener”: ’s morgens drinken om zenuwen in bedwang te houden of te bekomen van kater):
▪ bij 2 positieve antwoorden van de 4 vragen spreekt men over alcoholafhankelijkheid (sommige auteurs al bij 1 positief antwoord);
▪ deze vragenlijst is maar van beperkte waarde bij (overmatig) drinken zonder verslaving.
(Klinisch onderzoek kan al dan niet vrij normaal zijn indien de leverschade (nog) beperkt is, mogelijke afwijkingen zijn afhankelijk van de ernst van leverschade en of er al dan niet sprake is van levercirrose: spieratrofie (bv. bij malnutritie), hepato(spleno)megalie, icterus, ascites, spider naevi, gynaecomastie, testisatrofie, verandering van beharingspatroon, contractuur van Dupuytren …)
Laboratoriumtests:
Bij bepaling van alcohol in bloed, adem of urine meet men enkel recente alcoholconsumptie (<24 h); a.d.h.v. bepaling van ethylglucuronide in hoofd- of lichaamshaar kan men alcoholconsumptie over een langere periode (1 cm haar komt ong. overeen met 1 maand alcoholconsumptie) bepalen: ≥7 pg/mg haar wordt beschouwd als een positief resultaat.
Andere laboratoriumtests:
▪ gestegen 𝛾-GT;
▪ gestegen AST & Ritis-coëfficiënt (AST/ALT) >2;
▪ gestegen MCV (“mean corposcular volume” van RBC) door direct toxisch effect van ethanol op RBC;
▪ (gedaalde koolhydraatcomponent van carboxydeficiënt transferrine CDT, vals-positieve resultaten bij ijzerdeficiëntie, menstruatie, reeds ingestelde cirrose)
▪ hypertriglyceridemie & hyperuricemie (cfr. alcoholmetabolisme).
Leverbiopsie:
Leverbiopsie is geïndiceerd bij gevorderd leverlijden, bij ernstige acute alcoholische hepatitis (voor het opstarten van behandeling) en wanneer andere leverziekte uitgesloten moet worden.
Kenmerken van alcoholisch leverlijden zijn:
▪ steatose & (steato)hepatitis;
▪ “ballooning” van hepatocyten;
▪ Mallory-lichaampjes;
▪ infiltraat bestaande uit PMN;
▪ fibrose (in vroege stadia typisch pericellulair);
▪ opvallende ijzerstapeling in Kupffer-cellen (hemosiderose).
Andere orgaanafwijkingen:
Bij een patiënt met alcoholisch leverlijden moet men aandachtig zijn voor cardiale afwijkingen (bv. alcoholische cardiomyopathie), perifere/centrale neurologische afwijkingen en pancreaspathologie.
29 Bespreek slokdarmvarices.
Ontwikkeling van varices (collaterale circulatie):
Als reactie op chronische portale veneuze congestie (zeker wanneer “hepatic venous pressure gradient” HPVG >10 mmHg!) wordt bloed afgeleid via shuntering naar andere vaatgebieden en ontwikkelen er zich collaterale circulaties. Zo ontstaat er o.a. een shuntering waarbij bloed vanuit portaal systeem naar v. coronaria wordt ‘gedirigeerd’, waaruit (via vertakkingen) maagkoepel- en slokdarmvarices ontstaan. Maagkoepel- en slokdarmvarices zijn subepitheliaal/submuceus gelegen en zijn daardoor zeer fragiel, (slokdarm)varicesbloeding is een gevreesde complicatie.
Slokdarmvaricesbloeding:
Slokdarmvarices kunnen ruptureren en een mogelijks levensbedreigende bloeding veroorzaken, slokdarmvaricesbloeding is de meest ernstige complicatie van slokdarmvarices. Wanneer “hepatic venous pressure gradient” HPVG >12 mmHg is er een groot risico op slokdarmvaricesbloeding. “Large varices” (doormeter >5 mm) bloeden gemakkelijker.
Er zijn 2 theorieën die slokdarmvaricesbloeding verklaren:
(Erosie-theorie is nu verlaten!)
Explosie-theorie stelt dat ruptuur optreedt door verhoogde wandspanning, de
wandspanning wordt bepaald door druk, wanddikte & straal (wet van Laplace:
𝑃 =2×𝑇𝑟 ⇔ 𝑇 =𝑃×𝑟2 ), de ruptuur veroorzaakt slokdarmvaricesbloeding.
Endoscopische diagnose van slokdarmvarices:
Endoscopisch doen de slokdarmvarices zich voor als ‘kromme blauwe strengen’ in het onderste deel van de slokdarm. Naargelang hun voorkomen worden slokdarmvarices in verschillende graden onderverdeeld (volgens de Franse klassificatie):
▪ graad 1 slokdarmvarices verdwijnen bij insufflatie (= inblazing van lucht);
▪ graad 2 slokdarmvarices verdwijnen niet bij insufflatie, maar nemen niet volledige omtrek van lumen in;
▪ graad 3 slokdarmvarices nemen de volledige omtrek van lumen in.
De aanwezigheid van “(cherry) red spots”/”red streaks” houdt een ernstig risico in op (dreigende) bloeding.
Behandeling van acute slokdarmvaricesbloeding: (In 50% van de gevallen stopt de bloeding spontaan binnen de 24-36h.)
▪ Algemene maatregelen:
▪ herstel van circulerend bloedvolume met plasma-expanders om de patiënt hemodynamisch te stabiliseren;
▪ transfusie van “packed cells” (RBC);
▪ plaatsen van nasogastrische sonde ter preventie van aspiratie (vnl. belangrijk bij verminderd bewustzijn);
▪ diagnostische en (eventueel) therapeutische endoscopie (binnen de 12h);
▪ toedienen van niet-resorbeerbare disacchariden ter preventie van hepatische encefalopathie, al dan niet onder vorm van lavement;
▪ profylactische antibiotica-toediening verbetert significant de overlevingskansen (de meeste patiënten sterven aan spontane bacteriële peritonitis of aspiratiepneumonie, en niet aan varicesbloeding!).
▪ Farmacologische behandeling:
▪ Terlipressine:
- synthetisch analoog vasopressine, langere t½
- minder cardiale nevenwerkingen (dan vassopressine)
▪ somatostatine geeft selectieve splanchnische vasoconstrictie zonder effecten op de systemische circulatie.
▪ Ballontamponade is een tijdelijke behandeling bij massieve bloeding, ballontamponade drukt de varices dicht.
▪ Endoscopische behandeling:
▪ d.m.v. endoscopische varicesligatie kunnen varices afgesnoerd worden;
▪ bij endoscopische varicessclerosering kunnen d.m.v. injectie van scleroserende vloeistof varices afgesloten worden en in 90% van de gevallen kan zo effectief varicesbloeding gestelpt worden.
▪ Transjugulaire intrahepatische porto-systemische stent shunt (TIPS) wordt gebruikt bij falen van farmacologische en endoscopische behandeling, deze behandeling is effectief om recidiverende slokdarmvaricesbloedingen te voorkomen. In veel gevallen dient men na TIPS een levertransplantatie te overwegen als definitieve oplossing.
▪ Heelkundige ingreep wegens hoge mortaliteit en hoog risico op hepatische encefalopathie.
Primaire profylaxe van slokdarmvaricesbloeding:
▪ Gebruik van niet-selectieve 𝛽-blokkers (bv. propanolol of nadolol):
▪ (carvedilol (= niet selectieve 𝛼- én 𝛽-blokker) is efficiënter en wordt beter verdragen dan niet-selectieve 𝛽-blokkers!)
▪ doel: daling “hepatic venous pressure gradient” HPVG;
▪ niet-selectieve 𝛽-blokkers vertragen progressie leverlijden;
▪ contra-indicaties: astma, insuline-afhankelijke diabetes mellitus, congestief hartfalen en psychose.
▪ Preventieve (endoscopische) varicesligatie is efficiënter dan niet-selectieve 𝛽-blokkers maar verlengen overleving niet.
Secundaire profylaxe (preventie van recidiverende varicesbloeding):
▪ Farmacologische behandeling:
▪ niet-selectieve 𝛽-blokkers (bv. propanolol of nadolol);
▪ tegenwoordig steeds meer carvedilol.
▪ Endoscopische behandeling:
▪ varicesligatie;
▪ varicessclerosering: iets gevaarlijkere methode.
▪ Transjugulaire intrahepatische porto-systemische stent shunt (TIPS) wordt gebruikt bij falen van farmacologische en endoscopische behandeling.
Prognose van slokdarmvarices:
De prognose wordt bepaald door graad van leverinsufficiëntie, de onmiddellijke mortaliteit is gecorreleerd aan optreden van slokdarmvaricesbloeding.Endoscopsiche ‘(cherry) red spots’ wijzen op dreigende bloeding.
Mortaliteit van slokdarmvarices: 10-60% (gem. 30%).
30 Bespreek de diagnose en behandeling van ascites door portale hypertensie.
Diagnose:
Klinische diagnose van ascites is vrij eenvoudig:
▪ grote hoeveelheid vocht (>2 liter) opgestapeld: gewichtstoename, toename van buikomvang, kikkerbuik, uitpuilende navel, “shifting dullness” kunnen worden waargenomen;
▪ echografie is gemakkelijkste methode om kleine hoeveelheden (≥100 mL) ascites op te sporen: vocht in de flanken en in het kleine bekken.
Klinische gradatie van ascites:
▪ graad 1: minimale ascites, kan enkel echografisch vastgesteld worden;
▪ graad 2: matige hoeveelheid ascites;
▪ graad 3: ernstige hoeveelheid ascites, die massief en/of onder spanning kan zijn.
Analyse van het ascitesvocht:
Bij elke nieuwe (gehospitaliseerde) patiënt dient een diagnostische paracentese worden uitgevoerd, voor diagnostiek is 30-40 mL ascitesvocht vereist.
▪ Macroscopische analyse:
▪ ascitesvocht is meestal heldergeel (sereus);
▪ bij ernstige icterus kan het vocht erg donker zijn;
▪ chyleuze ascites (melkachtig) door aanwezigheid van veel chylomicronen bij maligne ascites of na onderbreken van lymfebanen (bv. bij heelkundige ingreep);
▪ hemorragische ascites (bloederig) kan het geval zijn na traumatische punctie of bij hepatocellulair carcinoom.
▪ Celtelling & differentiatie:
▪ cirrose: <300-500 WBC/µL & <250 PMN/µL;
▪ SBP: >250 PMN/µL;
▪ (hemorragische ascites: om te corrigeren 1 WBC aftrekken per 750 RBC, 1 PMN aftrekken per 250 RBC).
▪ Kweek:
Bij 1e paracentese is asciteskweek aangewezen (wegens hoge prevalentie SBP), hiervoor gebruikt men 2 hemocultuurflessen (1 voor aerobe kweek & 1 voor anaerobe kweek).
▪ Cytologisch onderzoek ascitesvocht:
▪ opsporen maligne cellen bij verdenking op peritoneale carcinomatose.
▪ Biochemische tests:
▪ serum-ascites albuminegradiënt (serumalbumine min ascites-albumine concentratie) om te bepalen of ascites gerelateerd is aan portale hypertensie:
▪ portale hypertensie: serum-ascites albuminegradiënt ≥11 g/L:
▪ hoge albuminegradiënt (≥11 g/L) bij cirrose, alcoholische hepatitis, leverfalen …
▪ lage albuminegradiënt (<11 g/L) bij peritoneale carcinomatose, tuberculose, pancreatische ascites …
▪ bepaling totale eiwitgehalte <10 g/L betekent hoog risico op SBP;
▪ verhoogd amylase verhoogd bij pancreatische ascites;
▪ (sterk verlaag glucosegehalte bij secundaire bacteriële peritonitis)
▪ (LDH-bepaling heeft geringe waarde in differentiaaldiagnose van ascites)
▪ (bepalingen zoals pH, lactaat … hebben beperkte waarde of zijn verlaten).
Behandeling van ascites (bij cirrose):
In vergelijking met andere complicaties van cirrose & portale hypertensie heeft ascites een lage behandelingsprioriteit, omdat het ‘verdwijnen’ van ascites de overleving niet beïnvloedt.
Redenen om wel een behandeling voor ascites in te stellen zijn:
▪ verhoging van het patiëntencomfort;
▪ verbetering van cardiovasculaire en respiratoire functie bij belangrijke ascites;
▪ verminderen van risico op SBP, abdominale herniatie en hepatische hydrothorax.
Het hoofddoel van het behandelen van ascites is om maximaal comfort te bieden met minimum aan nevenwerkingen (niet om de patiënt ascites-vrij te krijgen!).
Medische behandeling van ascites:
▪ (bedrust)
▪ matige zoutbeperking is aangewezen;
▪ diuretica:
▪ distale kaliumsparende diuretica (spironolacton): aldosteronreceptor-antagonist;
▪ lisdiuretica (furosemide, torasemide): inhibitie NCC-trasnporter t.h.v. opklimmende deel lis van Henle;
▪ slechte werking bij levercirrose (door verminderde renale klaring, verminderde afgifte vloeistof aan lis van Henle door proximale vochtreabsorptie, hyperaldosteronisme);
▪ initiële behandeling van ascites: zoutbeperking & diuretica;
▪ basisdiureticum: spironolacton;
▪ toevoeging furosemide als patiënt niet reageert op spironolacton;
▪ complicaties van diuretica:
▪ diuretica-geïnduceerde nierinsufficiëntie;
▪ hypokaliëmie bij furosemide;
▪ hyperkaliëmie bij spironolacton (door inhibitie aldosteron);
▪ hyponatriëmie:
▪ diuretica-geïnduceerde hyponatriëmie door inhibitie vrije waterklaring;
▪ dilutie-hyponatriëmie (spontane hyponatriëmie) bij gedecompenseerde cirrose;
▪ metabole acidose;
▪ hepatische encefalopathie;
▪ spierkrampen;
▪ gynaecomastie.
Refractaire ascites wordt gedefinieerd als een ascites die niet kan gemobiliseerd worden of vroegtijdig terugkomt na paracentese. Men onderscheidt:
▪ diuretica-resistente ascites;
▪ door diuretica onbehandelbare ascites: complicatiess van diuretica die een efficiënt gebruik ervan uitsluiten.
Mechanische verwijdering van ascitesvocht:
▪ paracentese: plasma-expansie is aangewezen om renale & circulatoire complicaties te voorkomen, totale en snelle paracentese is veilig;
▪ peritoneoveneuze shunting (PVS): extra drainagekanaal voor ascitesvocht naar bloedbaan, circulerend bloedvolume wordt zo geëxpandeerd met correctie van meeste afwijkingen bij ascites, veel complicaties waardoor deze techniek niet meer wordt gebruikt:
▪ bacteriële besmetting, koorts, diffuse intravasculaire coagulatie (DIC) …
▪ automatisch lage-flow pompsysteem (ALFA-pomp): pomp die continu ascitesvocht naar blaas wegpompt, gebruik bij contra-indicaties voor TIPS.
Opheffen van sinusoïdale (hepatische) portale hypertensie:
▪ chirurgische portocavale shunts: hoge mortaliteit en risico op encefalopathie;
▪ transjugulaire intrahepatische stent shunt (TIPS): ook geassocieerd met hoge incidentie van hepatische encefalopathie, géén verbetering in overleving;
▪ levertransplantatie: elke patiënt met onomkeerbaar leverlijden die ascites ontwikkelt wordt als potentiële kandidaat voor levertransplantatie beschouwd.
Behandeling volgens gradatie:
▪ graad 1 ascites: géén specifieke behandeling maar vereist nauwkeurige opvolging;
▪ graad 2 ascites: behandeling met zoutbeperking & diuretica;
▪ graad 3 ascites: totale paracentese gevolgd door zoutbeperking & diuretica;
▪ refractaire ascites:
▪ eerste lijnsbehandeling: totale paracentese, zoutbeperking & diuretica;
▪ TIPS, PVS en levertransplantatie moeten overwogen worden.
31 Bespreek spontane bacteriële peritonitis.
Spontane bacteriële peritonitis (SBP) is een ernstige complicatie van patiënten met levercirrose & ascites.
Diagnose van spontane bacteriële peritonitis:
Diagnostische paracentese:
Indicaties voor diagnostische paracentese zijn:
▪ hospitalisatie met cirrose & ascites;
▪ verdenking van peritoneale infectie (abdominale pijn, weerstand, veranderingen van de G.I. motiliteit);
▪ systemische tekenen van infectie (koorts, leukocytose, septische shock);
▪ hepatische encefalopathie;
▪ snelle achteruitgang van nierfunctie zonder duidelijke uitlokkende factor;
▪ alle patiënten die G.I. bloeding vertonen vóór toediening van profylactische antibiotica.
Celtelling & differentiatie:
Aantal polymorfonucleaire neutrofielen (PMN) >250/µL is verdacht voor SBP (bij hemorragische ascites: 1 PMN aftrekken per 250 RBC om te corrigeren voor bloeding).
Kweek:
Kweek van ascitesvocht in hemocultuurflessen, bloedkweken zijn tevens aanbevolen. (2 hemocultuurflessen bij ascitesvocht: 1 voor aerobe kweek & 1 voor anaerobe kweek.)
▪ Als het aantal PMN >250/µL bedraagt maar de kweken negatief zijn, spreken we van “cultuur-negatieve (neutrocytische) SBP”.
▪ Als het aantal PMN <250/µL bedraagt maar de kweken positief zijn, spreken we van “bacterascites”. In het geval van “bacterascites” wordt paracentese elke 2-3
dagen herhaald:
▪ als het aantal PMN >250/µL bedraagt en de kweken nog steeds positief zijn, dan heeft “bacterascites” zich ontwikkeld tot SBP. → antibiotica-behandeling opstarten;
▪ als het aantal PMN <250/µL bedraagt en de kweken nog steeds positief zijn, dan spreekt men nog steeds van “bacterascites” → ook antibiotica-behandeling opstarten;
▪ als het aantal PMN <250/µL bedraagt en de kweken nog steeds negatief zijn, dan moet deze evolutie beschouwd worden als spontane resolutie.
Behandeling van spontane bacteriële peritonitis:
Empirische behandeling (bij alle patiënten met ascites & PMN >250/µL):
▪ Antibiotica:
▪ cefotaxime;
▪ andere 3e generatie cefalosporines;
▪ amoxicilline-clavulaanzuur;
▪ (onbehandelde) niet-gecompliceerde SBP: ofloxacine (andere chinolonen/quinolonen).
Beoordeling respons op antibiotica:
Respons op behandeling moet beoordeeld worden op basis van symptomen & tekens van infectie, tenminste 1 controle paracentese na 2 dagen behandeling. Men spreekt van falen van behandeling als klinische toestand snel achteruitgaat of als aantal PMN in het ascitesvocht niet vermindert.
Secundaire bacteriële peritonitis:
▪ isolatie van >1 micro-organismen in ascitesvocht;
▪ falen initiële antibiotica-behandeling;
▪ aanwezigheid van minstens 2 van volgende bevindingen:
▪ glucose <50 mg/dL (hoog glucosegehalte in ascitesvocht);
▪ eiwit >10 g/L (laag eiwitgehalte in ascitesvocht);
▪ LDH ascitesvocht > LDH serum (hoog LDH-gehalte in ascitesvocht).
Profylaxe van spontane bacteriële peritonitis: Patiënten met cirrose & G.I. bloeding:
▪ profylactische antibiotica-behandeling.
Patiënten met vroegere episoden SBP:
▪ selectieve darmdecontaminatie (nofloxacine) = levenslange behandeling (!);
▪ eventueel levertransplantatie.
Patiënten met laag eiwitgehalte in ascitesvocht: (Laag eiwitgehalte in ascitesvocht = risicofactor voor SBP!)
▪ enkel langdurige profylactische antibiotica-behandeling bij risicopatiënten.
32 Bespreek het hepatorenaal syndroom (fysiologie, diagnose, behandeling).
Fysiopathologie van hepatorenaal syndroom:
Hepatorenaal syndroom is een gevolg van portale hypertensie. Door systemische en vnl. splanchnische vasodilatatie zal leiden tot een verminderde renale perfusie. In vergevorderde stadia treedt functionele nierinsufficiëntie op, dit wordt het hepatorenaal syndroom genoemd. De oorzaak is renale vasoconstrictie door activatie van vaso-actieve systemen t.g.v. splanchnische overvulling. Hepatorenaal syndroom wordt is een vorm van prerenale nierinsufficiëntie en is in
principe omkeerbaar.
Diagnose van hepatorenaal syndroom:
▪ urine-onderzoek: rodebloedcelcilinders bij glomerulonefritis, leukocytencilinders bij ischemisch & toxisch nierlijden, proteïnurie bij acute glomerulonefritis;
▪ urinaire indices bij prerenale nierinsufficiëntie: lage urinaire natriumexcretie (<20 mmol/L), verhoogde urinaire osmolariteit (>500 mosm/kg)
▪ (urinaire indices bij tubulusnecrose (= renale nierinsufficiëntie): hoge natriumexcretie, verhoogde urinaire osmolariteit).
(In de praktijk is het niet altijd gemakkelijk om type 1 hepatorenaalsyndroom (HRS) te onderscheiden van acute tubulusnecrose!)
Er wordt onderscheid gemaakt tussen type 1 hepatorenaal syndroom en type 2 hepatorenaal syndroom:
▪ type 1 HRS: snelle vermindering van nierfunctie;
▪ type 2 HRS: nierinsufficiëntie stelt zich geleidelijk in.
Behandeling van hepatorenaal syndroom type 1:
▪ Splanchnische vasoconstrictie: vasopressine(-analogen), 𝛼-agonisten of ocreotide;
▪ levertransplantatie is definitieve behandeling voor patiënten met eindstadium leverfalen & hepatorenaal syndroom.
