génétique 4 (diagnostic prénatal) Flashcards
quel est le but de diagnostiquer une pathologie chez foetus à risque ou non à risque de prime abord
- permettre de débuter la grossesse avec l’option de connaitre la condition de l’enfant
- permettre choix informés quant à grossesse (se préparer à naissance d’enfant avec une condition génétique, interrompre la grossesse, etc)
- permettre suivi de grossesse particulier
- permettre meilleur traitement prénatal ou postnatal
- rassurer couple à risque
comment déterminer si couple est à risque élevé
- histoire personnelle (anomalie chrx, malformation congénitale ou maladie génétique chez un des conjoints, pertes foetales répétées, infertilité)
- antécédent d’enfant ou grossesse antérieure atteinte (anomalie chrx, malformation congénitale ou génétique)
- un des conjoints porteurs d’une condition génétique
- histoire familiale d’anomalie chrx, malformations
- origine ethnique ou consanguinité
comment déterminer si femme enceinte est à risque élevé
- diabète prégestationnel
- médication prise par la mère (anticonvulsivants, lithium, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, isorétinoine, warfarin)
- exposition infectieuse documentée
- exposition toxique (alcool, drogues, radiations, solvants)
- autre maladie maternelle affectant le foetus (phénylcétonurie, myasthénie, épilepsie, lupus érythémateux disséminé)
comment déterminer si foetus à risque élevé
- anomalie foetale identifiée à l’échographie(malformation congénitale, signe échographique suspect, retard de croissance intra-utérin, anomalies du liquide amniotique)
- dépistage montrant risque élevé aneuploidie foetale
en quoi consiste le conseil génétique prénatal
- rencontre avec couple pour connaitre leurs demandes p/r à la demande de consultation
- pedigree
- confirmation des diagnostics présents chez les apparentés ou confirmation des anomalies échographies foetales
- calcul de risque en fonction du diagnostic et du lien avec l’apparenté
- recommandation quant au suivi de grossesse et aux tests diagnostics possibles
différence entre diagnostic et dépistage
DIAGNOSTIC = technique de haut niveau de précision qui permet de déterminer avec certitude si un individu est atteint ou non, utilisée chez gens dont on soupçonne affection ou qui sont à risque, technique spécifique et sensible DÉPISTAGE = recherche systématique d'une affection ou anomalie latente chez un individu ou dans une collectivité, technique simple/peu couteuse/applicable à grande échelle, certains compromis sur la performance du test, détecte des suspects qui auront un test diagnostic
quelles sont les méthodes en prénatal NON invasives
- dépistage et diagnostique (échographie, échocardiographie)
- diagnostique (IRM foetale, échographie 3D)
- méthodes de dépistage (marqueurs sériques maternels, ADN circulant libre dans le sang maternel
quelles sont les méthodes INVASIVES
- diagnostiques (amniocentèse, biopsie des villosités choriales, cordocentèse, diagnostic génétique pré-implantatoire)
but du dépistage prénatal échographique universel
- évaluer nombre de foetus et croissance
- détecter malformations ou déformations sévères permettant choix quant à grossesse
- détecter malformation/anomalie pouvant etre corrigée/traitée (in utero, postnatal)
- détecter signes évocateurs d’anomalies chromosomiques
- *évaluation génétique pour déterminer cause (diagnostic), pronostic et risque de récurrence
quelles sont les étiologies des malformations foetales
- anomalie chromosomique (le plus fréquent) : aneuploidie ou de structure, microremaniement chromosomique
- cause monogamique (syndrome génétique, malformation isolée)
- clastique (disruption), ex : bandes amniotiques(PAS GÉNÉTIQUE)
- cause multifactorielle, ex : anomalie tube neural
- environnementale, ex : tératogénicité médicamenteuse, virale (PAS GÉNÉTIQUE)
qu’est ce qu’un syndrome
association de différents signes causés par même étiologie
que fait on lors de la découverte d’une malformation foetale
le role de la génétique médicale est de départager entre malformation ISOLÉE ou SYNDROMIQUE (chromosomique ou monogénique)
v ou f
une forme ISOLÉE peut etre associée a risque de récurrence pour le couple mais on anticipe pas d’autre problématique après naissance
vrai
a quoi sert le diagnostic d’une forme syndromique
informer le couple de d’autres problématiques associées qui ne sont pas toujours visibles à l’imagerie (ex : déficience intellectuelle)
v ou f
lorsque la malformation semble isolée à l’échographie, il demeure un risque résiduel d’une condition syndromique meme apres les analyses génétiques
v
donnez des exemples de maladies détectées par échographie foetale
hygroma kystique, omphalocoele, beckwith wiedemann, anomalies du tube neural
qu’est ce que l’hygroma kystique
malformation lymphatique entrainant oedeme sous-cutané important des tissus mous occipitaux avec septations
à quoi est du l’hygroma
60% d’anomalies chromosomiques (45,X/trisomies 13, 18, 21/quelques anomalies de structure)
v ou f
l’hygroma est associé à risque de syndrome génétique
v
qu’est ce que l’omphalocoele
anomalie de la paroi abdominale ou le contenu abdominal (intestin + ou moins foie, estomac…) se retrouve dans cordon ombilical
a quoi est du l’omphalocoele
30% anomalie chromosomique (trisomie 18, triploïdies, autre)
quelle est le syndrome associé à l’omphalocoele
beckwith Wiedemann
quels sont les signes de beckwith wiedemann
macrosomie, macroglossie, dysmorphies, omphalocoele, hypoglycémie néonatale, hémihypertrophie
quelle est l’étiologie de beckwith wiedemann
anomalie 11p15 (région soumise à empreinte parentale, duplication et translocation)
quelles sont les anomalies du tube neural et leur incidence
myéloméningocoele, méningocoele, encéphalocoele, anencéphalie
incidence 1-4/1000
*anomalie chrx 4-16%
comment prévient-on les anomalies de tube neural
acide folique 1-4mg en préconception
qu’est ce que l’AFP
alpha-fétoprotéine : protéine synthétisée dans le foie, GI du foetus et sac vitellin à partir de jour 29 p.c
**AFP excrétée dans liquide amniotique via urine foetale et passe dans circulation maternelle
que se passe t il si il y a perturbation de l’intégrité cutanée foetale
AFP du liquide amniotique augmente (anomalie du tube neural, omphalocoele, hygrométries kystique)
**AFP du sérum maman augmente aussi (fait partie des marqueurs dosés pour dépister trisomie 21)
qu’est ce que l’acide folique
vitamine hydrosoluble du complexe B9, cofacteur essentiel de plusieurs voies métaboliques
*sources alimentaires : brocoli, épinard, choux Bruxelles, pois, mais, haricots, lentilles, orange
quand se fait la prise d’acide folique chez femme
en période périconceptionnelle (3 mois avant grossesse) jusqu’a âge gestationnel de 12 semaines
- 1mg pour patientes faible risque
- 5 mg pour patientes haut risque
- diminue risque d’anomalie tube neural de 70%
quels facteurs de risque détectés lors du 2e trimestre (signes échographies) ont été associés à la trisomie 21
tissus mous du cou augmentés (plus que 6 mm), discordance entre le diamètre bipariétal (tête) et les humérus, intestins hyperéchogènes, foyer intra-cardiaque hyperéchogène, os nasal absent
v ou f
tous les foetus avec T21 auront signe échographique (malformation ou marqueur)
FAUX
seulement la moitié
le diagnostic prénatal des aneuploidies est offert pour âge maternel depuis quand au Quebec
1976
ex : caryotype foetal par amniocentèse ou biopsie des villosités choriales
v ou f
il y a une augmentation de la proportion des femmes enceintes de plus de 35 ans
vrai
presque 30% au Quebec en 2016
est ce que le dépistage pour âge maternel avancé permet de détecter majorité des cas de T21
Non, seulement le 1/3, car plupart des grossesses sont des femmes jeunes qui ne sont pas dépistées par cette méthode
quels sont les avantages du dépistage sérique de la T21
non invasif, permet de cibler toute la population de femmes enceintes, cible mieux la population à risque qui pourra avoir recours aux techniques invasives, limiter nombre de pertes foetales iatrogènes, améliorer taux de détection prénatal de T21, diminuer nombre de techniques invasives
quel est le désavantage du dépistage sérique
ne permet PAS le diagnostic d’autres aneuploidies associées à l’âge maternel
quels sont les principes de la détection de T21 par marqueurs sériques
- mesure de métabolites sanguins dans le sang maternel qui fluctuent en fonction de l’âge gestationnel et selon que le foetus soit atteint ou non
- risque calculé par logiciel
- risque module le risque a priori (avant test de dépistage) associé à l’âge maternel
- risque initial (âge maman) modifié par mesure de marqueurs biochimiques
le résultat de détection par marqueurs sérique indique quoi
le résultat est traduit en risque modifié
- si risque faible : diminution risque de donner naissance à enfant T21
- si risque élevé : augmente risque T21
v ou f
l’accès au diagnostic invasif est accordé aux femmes qui dépassent un certain seuil
V
au Quebec, seuil = 1/300
v ou f
lors du dépistage, il ne peut pas y avoir de faux positif ou faux négatif
FAUX
v ou f
le dépistage de la T21 peut il se faire à différents moments de la grossesse
V
on utilise dosage de différents marqueurs selon moment du dépistage
quels marqueurs biochimiques dosés lors du premier trimestre (entre 11-13 6/7 semaines)
PAPP-A
B-HCG libre
quels marqueurs biochimiques dosés lors du 2e trimestre (entre 14 0/7 - 20 6/7 semaines)
B0HCG
oestriol
AFP
inhibin A
V ou F
PAPP-A augmente et beta-HCG diminue quand T21
FAUX,
PAPP diminue et beta-HCG augmente
quel est le taux de détection des dosages fait seul (un seul marqueur à la fois)
70%
non utilisé car taux trop faible
lorsque les dosages sont associés à la mesure de la clarté nucale par échographie, à combien se situe la sensibilité pour T21
85% = DÉPISTAGE COMBINÉ
qu’est-ce que la clarté nucale
mesure de la zone non-échogène sous peau du cou du foetus
- *importance : formation et contrôle de qualité de contenu
- *si trop élevé, anormal
au deuxième trimestre, quel test utilise t on et quels marqueurs sont dosés
taux de détection?
quadruple test ou on mesure marqueurs dans le sérum maternel entre 15-20 semaines de gestation :
- AFP (augmente si T21)
- oestriol (diminue)
- hCG (augmente)
- inhibin A (augmente)
taux est de 87%
donne t on les résultats de dépistage à maman à la fin du premier trimestre
NON
on lui donne les résultats seulement après intégration du trimestre 1 et 2
DONC cela implique 2 prélèvements sanguins : premier trimestre pour PAPP-A et deuxième pour hCG, AFP, oestriol, inhibin A
quel est le taux de détection de T21 après les résultats intégrés
87-90%
qu’est-ce qui permet de diminuer le taux de faux positifs au dépistage du premier trimestre
mesure de clarté nucale
le programme québécois de dépistage de T21 a été initié quand? est il obligatoire? quel est le taux de participation?
2010
volontaire (60-70% taux de participation)
v ou f
la plupart des positifs au dépistage sérique n’auront pas la T21
vrai
ce sont des faux positifs
v ou f
le taux de faux positifs du dépistage sérique intégré est le plus bas
VRAI
taux de vrais positifs = 3-5%
à partir de quand est il possible de détecter l’ADN foetal dans le plasma de la maman
dès 4 semaines de grossesse, il y a fraction foetale dans le plasma maman
**ADN libre (acellulaire) provient des cellules du trophoblaste en apoptose
v ou f
la proportion foetale de l’ADN libre augmente avec le terme de grossesse
vrai
4% à 10 semaines et 10-20% au troisième trimestre
combien de paires de bases trouve-t-on dans le génome foetal
150 pb
v ou f
la demi-vie de l’ADN foetal est longue
FAUX
très courte, moyenne : 16 minutes
**fragments foetaux non détectables rapidement après l’accouchement
que fait on avec l’ADN foetal ensuite
- amplification massive du génome (ADN mère et foetus amplifiés ensemble dans le plasma)
- estimation de la proportion de l’ADN d’un chromosome d’intérêt vs ce qui est attendu p/r aux autres chromosomes
quelles sont les 2 grandes méthodes d’amplification
MPSS : tout le génome est amplifié
TMPS : certaines régions précises sont amplifiées
**équivalent!!
quelle est la performance évaluée pour le dépistage des trisomies 13, 18 et 21
sensibilités très élevées et dépistage le plus performant à l’heure actuelle
*notion de valeur prédictive positive varie selon la population testée car est fonction de la prévalence de la condition dans la population
v ou f
plus la valeur prédictive positive est élevée, la majorité des positifs sont des VRAIS positifs
vrai
depuis quand le dépistage d’aneuploidie se fait par ADN foetal libre
intégré au programme québécois en 2010
femmes à haut risque d’aneuploidie pour déterminer lesquelles devraient avoir une amniocentèse (diminuer nombre de faux positifs et donc de procédures invasives)
qui sont les femmes enceintes à risque élevé de trisomie 21
- dépistage intégré risque élevé
- âge maternel de 40 ans et plus
- antécédent enfant né avec trisomie 21, 13 ou 18
quelle est la performance du dépistage ADN foetal
T21 : 90-100%
T18 : 90-100%
T13 : 70-100%
quelles sont les étapes de dépistage au Quebec
- dépistage intégré offert à toutes les femmes enceintes
si risque faible, on rassure
si risque élevé : - dépistage par ADN circulant foetal
si risque élevé, - amniocentèse offerte pour diagnostic (invasif)
v ou f
les grossesses à risque plus élevé avant dépistage biochimique (plus de 40 ans, trisomie antérieure, etc) se voient offrir amniocentèse
VRAI
pourquoi le dépistage par ADN foetal n’est pas une mesure diagnostique
car l’ADN de la portion foetale provient du placenta et non du foetus en tant que tel; possibilité de mosaicisme dans le placenta qui peut fausser vers l’anomalie (faux positif) ou vers un résultat normal (faux négatif)
quelles sont les causes de faux positifs
- mosaicisme seulement dans le placenta (confiné au placenta)
- jumeau décédé a/n ou le placenta contribue encore à ADN
- anomalie chromosomique chez la mère (mosaicisme pour une aneuploidie, CNV maternel sur chromosome ciblé, cancer maternel)
v ou f
les faux négatifs sont plus rares lors de dépistage par ADN circulant
VRAI
surtout du à un % d’ADN de la fraction foetale faible
causes de faux négatifs :
- mosaicisme (anomalie non présente ou présente faiblement au niveau du placenta)
- anomalie chromosomique maternelle
quand est indiqué le diagnostic prénatal
- risque augmenté d’aneuploidie (dépistage, marqueurs échographiques)
- risque d’anomalie chromosomique autre (grossesse antérieure ou enfant né avec anomalie chrx, parent porteur d’un remaniement chrx)
- risque de maladie monogamique mendélienne
- anomalie foetales
quelles sont les méthodes de diagnostic prénatal
biopsie de villosités choriales
amniocentèse
cordocentèse
diagnostic pré-implantatoire
qu’est-ce que l’amniocentèse
ponction stérile du liquide amniotique par voie trans-abdominale
à partir de quand se fait lamniocentèse
15 sem de gestation
*risque complication 1/700 (avortement spontané, perte de liquide amniotique, saignement, infx)
que peut on faire avec liquide amniotique recueilli
analyses cytogénétique, biochimiques et moléculaires
*on trouve cellules foetus + cellules amnion
combien de temps attend on pour la sortie des résultats
caryotype : 10-14 jours
aCGH liquide amniotique sans culture : 3-7 jours
analyse moléculaire : 4 semaines minimum
qu’est ce que la biopsie des villosités choriales
biopsie placentaire par voie trans abdominale ou trans vaginale (plus dangereux)
- *entre 10 1/2 à 14 semaines
- risque complication 1/300
quelles analyses peut on faire sur les villosités choriales
cytogénétique et moléculaires
quels sont les avantages de la biopsie choriale
- diagnostic plus précoce
- pas de culture cellulaire nécessaire pour analyses moléculaires donc résultat rapide
quels sont les désavantages de la biopsie choriale
- complications
- contamination par cellules maternelles plus fréquente qu’avec l’amniocentèse
- mosaicisme chromosomique confiné au placenta
qu’est ce que la cordocentèse et quand peut on la faire
ponction du sang foetal via les vaisseaux du cordon
à partir de 20 semaines de gestation
quel est le taux de complications de la cordocentèse
minimum 2%
TRÈS PEU UTILISÉ DE NOS JOURS CAR on a des avancées technologiques qui permettent résultats génétiques plus rapides et de bonne qualité sur le liquide amniotique
qu’est-ce que le diagnostic génétique pré-implantatoire (DGPI)
biopsie de l’embryon précoce (jour3-5) après FIV
embryon remis en culture après la biopsie ou congelé
**au J3, stade de segmentation
**au J5, blastocyste : biopsie de quelques cellules NE TOUCHE PAS LE BOUTON EMBRYONNAIRE
quand est indiqué le DGPI
- diagnostic de maladie héréditaire mendélienne
- diagnostic cytogénétique (porteur de translocation chrx, aneuploidie, sexe foetal pour condition lié au X)
le diagnostic en DGPI se fait comment
sur 1-10 cellules et ensuite on implante l’embryon s’il est normal
v ou f
on doit, apres le DGPI, faire un diagnostic prénatal conventionnel aussi pour confirmer le DPI
VRAI
quel est l’avantage du DGPI
- éviter de faire une interruption de grossesse si foetus atteint
- pour les couples dont un porteur de réarrangement chrx équilibré, ca augmente le taux d’implantation et diminue le taux de fausses couches
v ou f
pour la DPI, on a besoin d’une approche multidisciplinaire
VRAI
fertologues, embryologistes, généticiens…
pour quels couples fait on une sélection préimplantatoire des aneuploidies (pour garder seulement les embryons euploides)
pour couples qui sont a risque plus élevés d’avoir embryons aneuploides (âge maternel avancé et fausses couches répétitives)
