generale Flashcards
cosa sono gli antigeni
Sono strutture proteiche, glucidiche, lipopolisaccaridiche, e acidi nucleici, che possono essere riconosciute dal nostro sistema immunitario. Possono essere: Esogeni: prodotti di agenti patogeni, dell’alimentazione, inalanti, farmaci, tumori.
Endogeni: auto-antigeni, contro cui il sistema immunitario reagisce nelle patologie autoimmuni.
classificazione immunità
Una classificazione scolastica e classica lo divide in: x Immunità innata (non specifica)
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È una classificazione estremamente limitata, in quanto non tiene conto delle continue e fondamentali interazioni tra questi due compartimenti.
I vari compartimenti dell’immunità innata son già presenti alla nascita. L’immunità acquisita, con i suoi recettori, deve formarsi, non è già pronta in origine.
immunità innata
L’immunità innata è destinata a riconoscere, in modo grossolano, un numero limitato di molecole estranee, quelle presenti ad esempio su tutti i gram-. La cosa importante è percepire e bloccare prima possibile l’agente patogeno. Queste informazioni son già scritte nel nostro DNA, quindi non c’è una varietà molto elevata di questi recettori.
immunità acquisita o specifica
Le cellule che la compongono vengono distinte in linfociti B e linfociti T.
I linfociti T riconoscono l’antigene tramite un recettore detto TCR (T-Cell Receptor), i linfociti B lo riconoscono tramite il BCR, meglio conosciuto come immunoglobulina, Ig.
Questi due recettori, a differenza di quelli dell’immunità innata, vanno incontro ad una fortissima variabilità e riarrangiamento. All’interno del DNA abbiamo diversi alleli che durante la fase di maturazione si ricombinano e si modificano in modo diverso tra di loro.
cellule immunità innata
Le cellule dell’immunità innata, NK, macrofagi ecc sono già presenti in forme di vita primitive, come invertebrati, anfibi ecc, mentre l’immunità specifica compare solamente nei vertebrati. Le classi di immunoglobuline aumentano di numero all’aumentare della complessità degli organismi, fino ad arrivare al massimo nei mammiferi.
risposta immunitaria, risposta tipica
Ipotizziamo una banale ferita cutanea. All’interno della ferita si ha la contaminazione da parte di microorganismi.
Le prime cellule in grado di affrontare questi microorganismi nelle primissime fasi sono cellule ad azione monocito-macrofagica (cellule di Langherans nella cute, cellule dendritiche, polimorfonucleati, come i neutrofili).
Queste cellule, facenti tutte parte dell’immunità innata, sono essenziali nell’attivazione dell’immunità acquisita. Mentre i linfociti B si attivano semplicemente al contatto delle loro Ig di membrana con l’antigene, i linfociti T, più esigenti, per attivarsi hanno la necessità che l’antigene venga loro presentato dalle APC, cellule presentanti l’antigene, prevalentemente cellule fagocitiche.
Gli antigeni presentati sono legati prevalentemente alle molecole MHC di classe II.
mhc du classe ii tipi
i principiali sono di classe I e classe II: 1. Gli MHC di classe II sono presenti prevalentemente sulla membrana delle cellule presentanti
x Immunità acquisita (specifica)
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l’antigene, quindi macrofagi, monociti, cellule di Langherans, microglia ecc., 2. l’MHC di classe I è presente su tutte le cellule nucleate del nostro organismo, quindi non è presente sugli eritrociti.
A distanza di tempo avremo in questo modo l’attivazione dei linfociti T, che porta alla produzione di alcune molecole solubili, chiamate citochine in generale, linfochine perché prodotte da queste cellule. Una di queste è ad esempio l’interferone gamma, che ha azione in feedback positivo sulla cellula presentante l’antigene, rendendola capace di produrre più radicali dell’ossigeno, aumentandone la citotossicità e la capacità di intervenire sul patogeno distruggendolo. —Per far sì che la APC reagisca all IFN gamma dovrà presentare il recettore adatto sulla sua membrana. Questo concetto è fondamentale per capire il sistema immunitario. Tutta la risposta immunitaria avviene tramite il riconoscimento di ligandi con i loro recettori. Recettori non per forza specifici per un singolo ligando. Un ligando può infatti legarsi a più di un recettore, con maggiore o minore affinità, quindi i meccanismi di modulazione e le possibili combinazioni sono davvero sterminati ed estremamente complessi.—
Oltre ai linfociti T e B abbiamo i cosiddetti linfociti T regolatori, che modulano la risposta immunitaria anche in senso negativo, ma ancora i granulociti, le cellule epiteliali stesse ecc, e in tutto questo scenario abbiamo sempre un equilibrio tra tollerabilità della risposta e sua efficacia (molte patologie sono dovute più agli effetti citotossici di un’abnorme risposta immunitaria che alla virulenza del patogeno, vedi TBC).
cellule e molecole sistema immunitario
Tutte le cellule dell’immunità maturano a livello del midollo osseo.
Qui, a partire dalle cellule staminali totipotenti, in grado di differenziarsi nelle tre linee, serie rossa, bianca e piastrine, si ha via via la specializzazione fino all’acquisizione delle caratteristiche di maturità. A questo punto la stragrande maggioranza di queste cellule fuoriescono dal midollo già mature e pronte a entrare in circolo per svolgere la loro azione. I linfociti T devono invece migrare al timo per completare la loro maturazione.
monociti macrofagi
hanno la capacità di fagocitare i microorganismi, distruggerli mediante la formazione del fagolisosoma e esporre i loro antigeni sulla membrana dopo il legame con l’MHC di
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classe II, e presentarli ai linfociti T. Assumono vari nomi a seconda delle sedi (Microglia nel SNC, cellule di Kuppfer nel fegato, Mesangio nel rene, Istiociti nel connettivo). Contemporaneamente queste cellule sono attivate, cioè producono alcune molecole invece che altre, e sono in grado di portare avanti meccanismi di killing sfruttando radicali dell’ossigeno, lisozima, lattoferrina, proteasi e altro. Sono le cellule che agiscono nelle primissime fasi della risposta immunitaria. La differenza tra i macrofagi e le cellule dendritiche presentanti l’antigene è che queste hanno una capacità mille volte superiore rispetto ai macrofagi di presentare l’antigene.
differenza tra amcrofagi e cc dendritiche
La differenza tra i macrofagi e le cellule dendritiche presentanti l’antigene è che queste hanno una capacità mille volte superiore rispetto ai macrofagi di presentare l’antigene.
MOLECOLE utilizzate dalle cellule dell’immunità innata per riconoscere gli antigeni
Le molecole utilizzate dalle cellule dell’immunità innata per riconoscere gli antigeni sono i TLR, tolllike receptor (una ventina di isoforme, ognuna specializzata in strutture diverse, come i TLR-9
riconoscono gli acidi nucleici), gli scavenger receptor, i recettori per le lectine, CD14; sono tutti recettori capaci di riconoscere strutture antigeniche ripetitive sulla superficie dei patogeni, come l’LPS dei gram-, la flagellina dei protozoi (riconosciuta dai TLR-5) ecc
altre recettori importanti presenti sulla membrana recettri per il frammento fc immnoglob
il frammento costante, comune a tutte le immunoglobuline di una stessa classe, differente tra le diverse classi. La presenza di questo recettore amplifica enormemente la capacità di risposta di queste cellule, e la fa evolvere in senso di immunità acquisita, perché ai recettori per il frammento Fc si legheranno complessi antigene-anticorpo (anticorpi prodotti dai linfociti B) di una determinata classe attivando i fagociti in modo più specifico contro una determinata noxa, rendendoli effettori della risposta immunitaria acquisita.
legame legando recettore, cosa innesca
attiva ovviamente tutta una serie di reazioni a cascata all’interno della cellula, che culminano con modificazioni a livello nucleare, con la sintesi proteica di citochine, chemochine e altri fattori paracrini, con l’attivazione del citoscheletro per i movimenti ameboidi e la fagocitosi. Non è necessario conoscere tutte le citochine prodotte da queste cellule, e in generale tutte quelle coinvolte nella risposta immunitaria, perché sono tante, ripetitive, e agiscono in modo complesso e su più vie; su alcune è però necessario soffermarsi, come sull’IL-12. Questa citochina è prodotta dalle cellule macrofagiche una volta attivate dal legame con una noxa, ed è essenziale per l’intervento di un tipo particolare di linfocita T. Altre citochine importanti da
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ricordare sono quelle pirogene, come l’IL-1 e l’IL-6, che agiscono sul centro di termoregolazione con un risettaggio della temperatura corporea.
chemochine
Le chemochine sono un’altra importantissima classe di molecole. La cosa importante da sapere di queste è la loro differenza con le citochine: le citochine hanno un’azione funzionale, ognuna ha la propria funzione, spesso sovrapposta, pirogenica, attivante questa o quella classe di cellule ecc.. Le chemochine sono invece molecole solubili che tendono a creare un gradiente di concentrazione, sono in grado di accumularsi in un determinato punto e sono quindi responsabili del grandiente chemiotattico. Hanno la capacità di far muovere le cellule, solo le cellule che hanno il recettore per quella chemochina. Quindi in soldoni le cellule con i recettori per le chemochine tenderanno a muoversi in direzione delle cellule che producono le chemochine
ruolo chemochien
Perché una ferita sulla mano ad esempio causa l’ingrossamento di un linfonodo ascellare? Cosa fa muovere una cellula di Langherans dalla cute della mano al linfonodo ascellare per presentare l’antigene? Una cellula di Langherans esprime normalmente tutta una serie di molecole di adesione che la tengono ferma e intercalata tra gli strati più basali dell’epidermide. Il contatto col patogeno in caso di ferita, patogeno riconosciuto tramite ad esempio un TLR-4, causa tutta una serie di modificazioni intracellulari e nucleari, che esitano nell’espressione di molecole come l’IL-12, che è però inutile in questo contesto, perché non ho ancora linfociti T nella sede della lesione.
Ma avranno attivato anche la via che porta all’inibizione delle molecole di adesione, quindi le cellule di Langherans si troveranno libere di muoversi, ma ancora senza una direzione. Avranno però attivato anche l’espressione genica per la sintesi dei recettori per le chemochine e la loro esposizione sulla membrana. Le chemochine vengono prodotte a livello dei vasi linfatici, con un gradiente prossimo-distale, dai linfonodi (più alto), fino alla periferia (più basso): questo porterà alla migrazione della cellula di Langherans nel circolo linfatico, e piano piano tenderà a muoversi verso il linfonodo, presentando l’antigene ai linfociti T, attivandoli con l’IL-12. Le chemochine hanno un’azione complessa, detta pleomorfa: ogni chemochina può riconoscere diversi recettori e ogni recettore può riconoscere diverse chemochine, anche se con affinità diversa. È quindi un network, una rete molto complessa.
Nel nostro organismo abbiamo circa 600 stazioni linfonodali, alcune più superficiali e raggiungibili, altre profonde, come i linfonodi mediastinici, pre e para aortici ecc.
Una volta che la cellula di Langherans avrà raggiunto la stazione linfonodale attiverà 2-3 classi specifiche di linfociti T, quelle specifiche per quel particolare antigene.
Questa attivazione significherà proliferazione, inibizione della produzione di molecole di adesione e il rilascio in circolo di questi linfociti. Una volta in circolo quando arriveranno nei pressi del sito della lesione interverranno ancora una volta le chemochine con il loro gradiente a far si che possano avvenire quei processi di marginazione, rotolamento, adesione all’endotelio e diapedesi che permettono ai linfociti T di
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raggiungere il sito di lezione.
cellule nk
sono importantissime nella difesa contro cellule trasformate, i tumori, e contro le infezioni virali. Normalmente hanno dei recettori capaci di riconoscere e interagire con le molecole dell’MHC di classe I. Se questi auto-antigeni sono normali e ben formati si legano, si distaccano, e non si attivano. Se, al contrario, queste molecole sono modificate, o perché la cellula è neoplastica, o perché eterologa (trapianti), o perché è infettata da un certo virus, le NK lo riconoscono modificato e si attivano. Attivandosi producono perforine, e altre molecole che causano la lisi osmotica della cellula e la sua necrosi.
Oltre a tutto ciò abbiamo l’immunità acquisita, un sistema decisamente più perfezionato e fine nella risposta, a differenza della grossolanità dell’immunità adattativa.
Il midollo osseo e il timo sono considerati organi linfatici primari, i linfonodi, l’anello del Waldeyer con le adenoidi e le tonsille palatine, le MALT, la milza, le placche del Peyer, sono tutti organi linfatici secondari. Sono cioè colonizzati da linfociti T e B già maturi.
linfociti t
terminano la loro maturazione nel timo. Il timo è un organo mediastinico la cui unità funzionale è il lobulo, costituito da una corticale è da una midollare. La corticale è più scura, maggiormente nucleare, con un numero molto maggiore di cellule, rispetto alla midollare, dove si possono invece riconoscere i corpuscoli di Hassal.
Di linfociti T esistono i CD4+, i CD8+, possono esistere i doppi positivi, e in alcune fasi della maturazione anche i doppi negativi. Un’altra differenza tra linfociti è data dal loro recettore, il TCR, che può essere o alfa-beta o gamma-delta Sulla loro funzione posso riconoscere linfociti Th-1, particolarmente citotossici, o i Th-2 coinvolti in una risposta di tipo umorale con la produzione di immunoglobuline.
linfociti b,
viceversa sono linfociti con la funzione di produrre immunoglobuline delle diverse classi: IgA, IgE, IgG e IgM.
recettori fondamentali dei linfociti t e b
fondamentali di queste cellule sono il TCR e il BCR (immunoglobuline). I TCR non sono una ventina di sottotipi come i TLR dei fagociti, sono 10^6 specificità diverse. Ogni linfocita ha la capacità di riconoscere quel singolo antigene, quel singolo epitopo antigenico.
Ad esempio nella reazione contro lo streptococco vengono coinvolti più linfociti, ognuno specializzato nel riconoscimento di un singolo epitopo antigenico streptococcico.
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Nei confronti di antigeni batterici abbiamo una risposta che tira in gioco prevalentemente linfociti CD4+. I CD8+ sono deputati a rispondere prevalentemente ai virus. Una differenza importante tra i CD8 e i CD4 è la molecola capace di presentargli l’antigene. Mentre i CD4 necessitano di una presentazione tramite MHC di classe II, i CD8 tramite quello di classe I, non a caso un’infezione virale può interessare tutte le cellule del nostro organismo, che presentano l’MHC di classe I, che lega gli antigeni virali presenti nel citoplasma della cellula e li espone sulla membrana.
Anche i linfociti B sono dotati del MHC di classe II come tutte le cellule presentanti l’antigene.
immunoglobuline, cosa sono, struttura
sono eterodimeri costituiti da quattro catene, due catene pesanti legate tra loro, due catene leggere legate tra loro, e ognuna legata ad una catena pesante. Nel caso in cui queste Ig funzionino da recettore presentano anche una coda in porzione COOH terminale transmembrana che ne permette l’ancoraggio sulla membrana dei linfociti B.
tcr
sono invece formati da un dimero, due catene ancorate alla membrana. Entrambi questi recettori presentano una porzione costante, comune tra tutti, e una porzione variabile o ipervariabile in zona NH terminale, estremamente diversa da un recettore all’altro e che permette di giustificare questa enorme specificità del repertorio immunologico.
immunità umorale
linfociti B, i quali sono capaci di secernere le Ig, complessi proteici costituiti da quattro catene proteiche, due pesanti e due leggere.
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Gli anticorpi si legano agli antigeni sia nella fase di riconoscimento che nella fase effettrice delle risposte umorali. L’interazione dell’antigene con gli anticorpi espressi sulla superficie dei linfociti B rappresenta la fase di riconoscimento dell’immunità umorale Nella fase effettrice gli anticorpi secreti si legano agli antigeni. L’eliminazione dell’antigene richiede spesso la cooperazione di componenti dell’immunità innata (complemento, macrofagi, cellule NK, mastociti)
struttura ig
La porzione COOH terminale può possedere una porzione trans-membranaria che permette alla Ig di rimanere ancorata alla membrana della cellula e costituire quindi un recettore per il linfocita. Quando questa porzione viene scissa abbiamo la sintesi delle immunoglobuline solubili. Quindi la porzione trans-membrana è presente solo in quelle Ig che fungono da recettore. Riconosciamo nelle Ig tre parti: - un frammento Fc - due variabili - una porzione centrale cerniera. A livello della zona NH terminale, nelle porzioni variabili dove avviene il riconoscimento con l’antigene, la composizione della catena amminoacidica presenta una certa variabilità, e in delle zone ben precise abbiamo una iper-variabilità. In queste zone il tipo di amminoacido che si viene a localizzare è diverso da un’immunoglobulina all’altra (in posizione 26, 53, 70, 96 ecc). Vengono definite appunto regioni ipervariabili. Nella conformazione primaria queste regioni si trovano estremamente distanti tra loro, ma nella conformazione terziaria vengono a trovarsi molto vicine. Bisogna immaginare le due porzioni variabili delle Ig come le due mani, e le porzioni ipervariabili come le punte delle dita, che, a seconda della sequenza primaria, avranno una conformazione diversa. È sufficiente cambiare un aminoacido in queste porzioni per modificare in modo significativo la tasca di riconoscimento dell’immunoglobulina. In questo modo si ottiene una diversità nella funzione di riconoscimento delle varie immunoglobuline. Una diversità che non inficia il frammento Fc che più o meno rimane uguale nelle diverse classi di immunoglobuline.
zona cerniera , funzione
importante, perché ogni Ig è bivalente, ha due frammenti FAB ed è capace di riconoscere due epiteti antigenici, ma questi non sono posizionati in modo appropriato per poter essere riconosciuti da una Ig a struttura fissa, è la Ig stessa che deve adattarsi a riconoscere questi epitopi
