Gamle sæt - farmakologi Flashcards
August 2008 – opgave 1
Hvilket af nedenstående udsagn om Cytokrom P450 (CYP) er rigtigt:
a) CYP3A4 induceres af rifampicin og karbamazepin
b) Er et enzymsystem, der er forankret i indersiden af cellemembranen af hepatocytterne
c) Hver gang et nyt lægemiddel tages i brug, udvikles der et nyt CYP, som udelukkende oxiderer det pågældende lægemiddel
d) Variation i CYP-aktivitet reguleres udelukkende af miljøfaktorer
Svar: A
bonus: CYP3A4 findes især i lever og tarm. Det oxiderer xenobiotica (kemisk dannet) og fjerner toxiner.
August 2008 – opgave 8
a) Angiv definitionen på begrebet clearance
A: Clearance er en propertionalitetsfaktor, som ganget med plasmakoncentrationen resulterer i eliminationshastigheden:
Eliminationshastighed = Cl*C
(Accepteret svar: den mængde plasma, som per tidsenhed cleares fuldstændigt for lægemidler)
August 2008 – opgave 8
b) Angiv definitionen på begrebet fordelingsvolumen
B: Fordelingsvolumen er en propertionalitetsfaktor, som ganget med plasmakoncentrationen resulterer i kroppens totale indhold af lægemiddel A:
A = Vd*C
August 2008 – opgave 8
c) Efter peroral administration af et lægemiddel på 200 mg 4 gange i døgnet, beregnes en clearance på 0,94 L/h og der bestemmes en gennemsnitskoncentration i steady state på 27 mg/L. Beregn absorbtionsfraktionen.
C:
Formel:
Css,av = Fdosis/(doseringsintervalCl)
Beregning:
27 mg/L = F* 200mg/(6h*0,94 L/h)
((6h * 0,94 L/h) * 27 mg/L) / 200mg
F=0.76
August 2008 – opgave 11
Redegør kort for de væsentligste årsager til og mekanismer ved inter- og intraindividuel variation i lægemiddelrespons.
Langt svar:
Lægemiddelvirkninger udviser betydelige inter.- og intraindividuelle forskelle som følge af medicineringsfejl, dårlig compliance samt inter- og intraindividuelle forskelle i lægemidlers farmakokinetik og –dynamik. Forskelle i kinetik og dynamik skyldes et samspil imellem genetiske, miljømæssige og konstitutionelle faktorer (alder, køn, race og vægt). Forskelle i farmakokinetik skyldes forskelle i absorption, biotransformation, ekskretion og fordeling. De vigtigste miljøfaktorer, der påvirker lægemiddelrespons skyldes interaktioner mellem lægemidler og især inhibition eller induktion af biotransformation. Førstnævnte bevirker en stigning i plasmakoncentrationen af lægemiddel, sidstnævnte et fald. Hvis lægemidlet har et lavt terapeutisk indeks, hvilket er det same som et snævert plasmakoncentrationsinterval, så kan selv en moderat stigning i plasmakoncentrationen forårsage toksiske virkninger mens et tilsvarende fald bevirker et terapisvigt. For lægemidler, der udskilles renalt bliver udskillelsen nedsat ved nedsat nyrefunktion. Udskillelsen kan også hæmmes, hvis aktiv tubulær secretion indgår som en væsentlig parameter ved samtidig indgift af et andet lægemiddel, der også udskilles ved hjælp af den same transporter. Udskillelsen af en svar syre accelereres ved basisk pH, mens udskillelsen af en svag base øges, når man sænger pH. For alle lægemidler kan udskillelsen øges ved at øge diuresen. På receptorniveau findes der genetiske varianter, som enten øger eller nedsætter bindingen af agonister og antagonister. Ved længerevarende behandling med en antagonist, kan receptormængden øges, så effekten aftager (takyjylaksi)
August 2008 – opgave 13
Chloroform i svømmehaller
Ved kloring af vand i svømmebade medfører reaktioner med organisk materiale (urin, sved, hår, hudskæl mm) dannelse af chloroform (CHCl3) i vandet. I danske svømmehaller er der målt koncentrationer i vandet på mellem 5 og 150 μg/L. Noget af det dannede chloroform vil fordampe. Fordampningen afhænger af temperaturen og aktiviteten i vandet (antal svømmere). Der er målt luftkoncentrationer mellem 15 og 200 μg/m3.
- Redegør kort for de relevante optagelsesveje og hvilke antagelser/oplysninger, der er nødvendige for at beregne optagelsen af chloroform hos en motionssvømmer, der svømmer 1 time i en svømmehal.
Langt svar:
Chloroform er lipofilt og vil kunne optages både ved indånding, gennem huden og evt. peroralt hvis der sluges vand. For de tre eksponeringsveje kan man opstille modeller til beregning af de optagne doser:
- Indånding: C(luft) * Volumen(indåndet) * tiden i svømmehallen * andel af indåndet mængde som optages
- Hudoptagelse: C(vand) * Arael(hud) * tiden i svømmehallen * optagelseshastighed gennem huden
- Oral Indtagelse: C(vand) * Volumen(indtaget) * andel af indtaget mængde som optages
Oplysninger der er brug for er således:
• kropsoverflade (ca 1,8 m2 for person på 65 kg og en højde på 175 cm)
• optagelseshastighed gennem huden (cm/time)
• lungeventilationen ved middel fysisk aktivitet (ca. 50 m3/døgn ≈ 2000 l/t).
• mængden af indtaget vand
• andel af henholdsvis indåndet og indtaget mængde som optages
August 2008 – opgave 13
Chloroform i svømmehaller
Ved kloring af vand i svømmebade medfører reaktioner med organisk materiale (urin, sved, hår, hudskæl mm) dannelse af chloroform (CHCl3) i vandet. I danske svømmehaller er der målt koncentrationer i vandet på mellem 5 og 150 μg/L. Noget af det dannede chloroform vil fordampe. Fordampningen afhænger af temperaturen og aktiviteten i vandet (antal svømmere). Der er målt luftkoncentrationer mellem 15 og 200 μg/m3.
- Angiv en anden metode til at vurdere eksponeringen for chloroform i svømmehaller og gør kort rede for fordele og ulemper ved denne metode i forhold til beregningsmetoden.
Man kan måle koncentrationen af chloroform i blod eller udåndingsluft som biomarkør for eksponeringen (FF s. 71). Fordelen er at man får et samlet mål for den reelle samlede optagelse uden at foretage diverse skøn og antagelser. Ulempen er at metoden er lang dyrere og mere tidskrævende da den kræver måling af adskillige individer og planlægning af prøvetagning i forhold til eksponeringstidspunkt og – varighed for at få pålidelige værdier.
August 2008 – opgave 13
Chloroform i svømmehaller
Ved kloring af vand i svømmebade medfører reaktioner med organisk materiale (urin, sved, hår, hudskæl mm) dannelse af chloroform (CHCl3) i vandet. I danske svømmehaller er der målt koncentrationer i vandet på mellem 5 og 150 μg/L. Noget af det dannede chloroform vil fordampe. Fordampningen afhænger af temperaturen og aktiviteten i vandet (antal svømmere). Der er målt luftkoncentrationer mellem 15 og 200 μg/m3.
- Chloroform er klassificeret i gruppe 2B (muligt kræftfremkaldende) af WHOs kræftforskningscenter IARC. Redegør kort for IARCs klassificeringssystem for carcinogene stoffer.
Langt svar:
IARC (International Agency for Research on Cancer):
Group 1: Carcinogenic to humans/ Kræftfremkaldende hos mennesker.
Kræver at der er sikre epidemiologiske undersøgelser som viser kræftfremkaldende effekt
Group 2A: Probably carcinogenic to humans/ Sandsynligvis kræftfremkaldende hos mennesker.
Kræver kræftfremkaldende effekt i mindst 2 dyrearter eller 1 dyreart kombineret med indikation fra epidemiologiske undersøgelser.
Group 2B: Possibly carcinogenic to humans/ Muligt kræftfremkaldende hos mennesker.
Kræver kræftfremkaldende effekt i mindst en dyreart, mindre sikre data end 2A.
Group 3: Not classifiable as to its carcinogenicity to humans/ Ikke klassificerbar.
Utilstrækkeligt undersøgt – der er ikke tilstrækkelige data til at klassificere stoffet.
Group 4: Probably not carcinogenic to humans/ Sandsynligvis ikke kræftfremkaldende hos menneske. FF s 44.
Juni 2008 – opgave 1
Den gennemsnitskoncentration, som opnås i steady state ved gentagen peroral indgift af lægemidler, er uafhængig af:
a) Clearance
b) Doseringsinterval
c) Biotilgængelighed
d) Fordelingsvolumen
e) Dosis
Svar: D
Juni 2008 – opgave 2
P-glykoprotein
a. Fremmer den passive diffusion af lægemidler fra yder- til inderside af cellemembranen
b. Pumper lægemidler fra inderside til yderside af cellembranen mod en koncentrationgradient uden enegiforbrug
c. Reducerer biotilgængeligheden af visse lægemidler efter peroral indgift ved at pumpe dem tilbage i tarmlumen
d. Er udtrykt i endotelcellemembranen i glomeruli
Svar: C
Juni 2008 – opgave 8
Redegør for administration af lægemidler via rectum.
Lægemidler tilføres gennem rektum enten i form af et suppositorium eller ved indhældning af et klysma (lavement). Formålet kan enten være, at behandle en sygdom i rektum (hæmorrhoider eller inflammatorisk tarmsygdom) eller med henblik på systemisk absorption. Den systemiske virkning skyldes passiv absorption over rektumslimhinden. Ulempen er, at absorptionen er varierende, fordelen er, at man undgår førstepassagemetabolisme i leveren fordi blodet fra rektum går til v cava inferior. Rektal administration benyttes ved tilstande, hvor det ikke er muligt at indtage lægemidlet peroralt, fx pga kvalme (migræne) eller kramper (feberkramper hos små børn).
Maj 2008 – opgave 2
Efter intravenøs administration af et lægemiddel fandtes følgende sammenhæng mellem concentration og tid: C=101mg/Le-0,11t
Plasmakoncentrationen vil være reduceret til 10% af maksimumsværdien efter t=
a) 3 minutter
b) 55 minutter
c) 1 time 5 minutter
d) 14 timer 31 minutter
e) 20 timer 56 minutter
Svar: E
Note: ved ikke hvordan det beregnes.
Maj 2008 – opgave 13
Efter peroral indtagelse af en 100 mg enkeltdosis af et nyt lægemiddel fandtes følgende data:
AUC: 6,2 mg*h/L
Halveringstid: 6 timer 6 minutter
a) Beregn clearance.
a) Cl=Dosis/AUC= 16,1 L/h
Beregning:
Cl = Dosis/AUC
Cl = 100 mg / 6,2 mg*h/L
Cl = 16,1 L/h
Maj 2008 – opgave 13
Efter peroral indtagelse af en 100 mg enkeltdosis af et nyt lægemiddel fandtes følgende data:
AUC: 6,2 mg*h/L
Halveringstid: 6 timer 6 minutter
b) Beregn fordelingsvolumen.
b) Vd: k=ln2/t1⁄2=Cl/Vd; Vd = 142 L
Vd: k=ln2/t1⁄2=Cl/Vd
Vd = 142 L
Note: ved ikke hvorfor
Maj 2008 – opgave 13
Efter peroral indtagelse af en 100 mg enkeltdosis af et nyt lægemiddel fandtes følgende data:
AUC: 6,2 mg*h/L
Halveringstid: 6 timer 6 minutter
Et nyt forsøg med en 200mg tablet af samme lægemiddel givet 4 gange dagligt resulterede i en gennemsnitskoncentration ved steady state Css,av på 1,37 mg/L.
c) Beregn absorptionsfraktionen F
c) Css,av = (FD)/(Cldosisinterval); F=0.66
Beregning:
clearance er fundet til 16,1 L/h
Css,av = (FD)/(Cldosisinterval)
1,37 mg/L = (F*200 mg) / (16,1 L/h * 6h)
F = (1,37 mg/L * (16,1*6)) / 200 mg
F=0.66
Maj 2008 – opgave 13
Efter peroral indtagelse af en 100 mg enkeltdosis af et nyt lægemiddel fandtes følgende data:
AUC: 6,2 mg*h/L
Halveringstid: 6 timer 6 minutter
Et nyt forsøg med en 200mg tablet af samme lægemiddel givet 4 gange dagligt resulterede i en gennemsnitskoncentration ved steady state Css,av på 1,37 mg/L.
Firmaet forsøgte herefter at udvikle en controlled release (”retard”) formulering. Efter en enkeltdosis på 400mg peroralt fandtes følgende data:
AUC: 26,4 mg*h/L Halveringstid: 9 timer 17 minutter
d) Beregn den relative biotilgængelighed af denne formulering i forhold til den oprindelige 100 mg tablet.
d) Frel= (AUC/dosis)ny formulering/(AUC/dosis)primær formulering = 1,06
Note: Forstår ikke beregning
Maj 2008 – opgave 13
Efter peroral indtagelse af en 100 mg enkeltdosis af et nyt lægemiddel fandtes følgende data:
AUC: 6,2 mg*h/L
Halveringstid: 6 timer 6 minutter
Et nyt forsøg med en 200mg tablet af samme lægemiddel givet 4 gange dagligt resulterede i en gennemsnitskoncentration ved steady state Css,av på 1,37 mg/L.
Firmaet forsøgte herefter at udvikle en controlled release (”retard”) formulering. Efter en enkeltdosis på 400mg peroralt fandtes følgende data:
AUC: 26,4 mg*h/L Halveringstid: 9 timer 17 minutter
e) Er der tale om dosisuafhængig kinetik for dette lægemiddel?
e) Ja – der er tilnærmelsesvist proportionalitet mellem dosis og AUC
Note: F(rel) var fundet til 1,06.
Maj 2008 – opgave 13
Efter peroral indtagelse af en 100 mg enkeltdosis af et nyt lægemiddel fandtes følgende data:
AUC: 6,2 mg*h/L
Halveringstid: 6 timer 6 minutter
Et nyt forsøg med en 200mg tablet af samme lægemiddel givet 4 gange dagligt resulterede i en gennemsnitskoncentration ved steady state Css,av på 1,37 mg/L.
Firmaet forsøgte herefter at udvikle en controlled release (”retard”) formulering. Efter en enkeltdosis på 400mg peroralt fandtes følgende data:
AUC: 26,4 mg*h/L Halveringstid: 9 timer 17 minutter
f) Hvorledes forklarer du forskellen i halveringstid mellem de to undersøgelser?
f) Den øgede halveringstid for retardformuleringen afspejler absorptionen og ikke eliminationen
August 2009 – opgave 1
Absorption af kemiske stoffer over huden
a) Er kun mulig for meget lipofile stoffer
b) Sker kun i ringe grad over rask, intakt hud
c) Sker overvejende ved passiv transport
d) Sker overvejende langs hårfollikler og svedkirtler
e) Sker langsomt og kan derfor ikke medføre akutte forgiftninger
Svar: C
August 2009 – opgave 3
Hvilket af nedenstående udsagn vedrørende induktion af lægemiddelmetabolisme er korrekt?
a) Induktion skyldes altid stabilisering af det lægemiddelmetaboliserende enzym
b) Induktion rammer kun fase 1 men ikke fase 2 enzymer
c) Rifampicin er en kraftig induktor af lægemiddelmetaboliserende enzymer
d) P-piller inducerer CYP1A2
Svar: C
August 2009 – opgave 4
Hvilket af nedenstående udsagn vedrørende CYP2D6 er korrekt?
a) Blandt afrikanere er der 7-9%, der mangler dette enzym
b) Findes i højere koncentration i tarmmukosa end i lever
c) Katalyserer omdannelse af kodein til morfin
d) Er hovedenzymet for nedbrydning af warfarin
Svar: C
August 2009 – opgave 5
Hvilket af nedenstående udsagn vedrørende individualiseret terapi er korrekt?
a) Lægemidler med stort terapeutisk indeks kræver ofte individualiseret dosering
b) Ældre patienter skal ofte have højere doser af lægemidler, der udskilles renalt
c) Samtidig indgift af to lægemidler som metaboliseres af samme CYP kan nødvendiggøre en øgning af
dosis af det ene eller af begge lægemidler
d) Dårlige omdannere (poor metabolizers) af CYP2C19 typen har ofte bedre ulcus heling under behandling
med protonpumpehæmmere
Svar: D
August 2009 – opgave 13
Væskerum og indikatorkoncentration.
Efter længerevarende (> 4 timer) indgift af inulin til en normal yngre voksen mandlig forsøgsperson, antages, at koncentrationen af inulin i den ekstracellulære væske er konstant og homogen. Beregn ud fra rimelige antagelser, som anføres i bevarelsen, henfaldskonstanten (‘k’ med enheden min-1) for koncentrationen af inulin efter ophør af infusionen af inulin. Henfaldskonstanten angiver den fraktion af den til enhver tid tilbageværende inulinmængde som udskilles per tidsenhed.
’k’ er udskillelseshastighed som fraktion af tilbageværende masse
Tilbageværende masse = ECV x konc;
Udskillelseshastighed = GFR x konc;
k = GFR/ECV ca 1% per min = 0.01 min-1
Januar 2009 – opgave 3
O-demetyleringen af prodrug’et kodein til morfin via CYP2D6 indebærer:
a) Poor metabolizers har same smertestillende virkning af kodein som extensive metabolizers
b) Ultrahurtige omdannere via CYP2D6 har samme sværhedsgrad af bivirkninger som almindelige extensive
metabolizers
c) Poor og extensive metabolizers har samme mængde bivirkninger
d) Potente hæmmere af CYP2D6 nedsætter morfindannelsen
e) Plasmakoncentrationen af kodein påvirkes ikke ved samtidig indgift af en potent hæmmer af CYP2D6
Svar: D
Januar 2009 – opgave 4
P-glykoprotein
a) Er lokaliseret basolateralt i nyre-tubulusceller
b) Fremmer passage af lægemidler ind i cellerne
c) Pumper lægemidler ud af cellerne uden forbrug af energi
d) Er lokaliseret basalt i endotelcellerne i hjernekapillærerne
e) Indeholder et ATP-bindende domæne i den intracellulære del
Svar: E
Januar 2009 – opgave 5
Lægemiddelinteraktion
a) Betegnelsen for anvendelse af et lægemiddel til behandling af bivirkninger ved et andet lægemiddel
b) Anvendes synonymt med polyfarmaci
c) Betegner den uønskede ændring af virkningen af et lægemiddel som følge af samtidig indtagelse af et andet
lægemiddel
d) Induktion resulterer i en stigning af lægemidlets plasmakoncentration
e) En inhibitor af cytokrom P450 sænker plasmakoncentrationen af et andet lægemiddel
Svar: C
Januar 2009 – opgave 7
Rektal administration af lægemidler
a) Uændret first-pass metabolismen i leveren sammenlignet med oral administration
b) Anvendes kun ved lokalbehandling af sygdomme i rectum
c) Absorptionshastighed og –fraktion er konstante og forudsigelige pga neutralt pH i rectum
d) Anvendes udelukkende til behandling af systemiske sygdomme
e) Lipofile stoffer absorberes bedre end hydrofile
Svar: E
Januar 2009 – opgave 18
Induktion af enzymer der katalyserer fase 1 reaktioner kan i nogle tilfælde medfører at toksiciteten af et relativt ugiftigt kemisk stof øges. Angiv mulige mekanismer for dette.
Øget dannelse af en eller flere metabolitter som er mere toksiske end moderstoffet. Dette vil især gælde hvis kapaciteten af konjugerende enzymer som katalyserer fase II reaktioner overskrides, hvorved koncentrationen af reaktiver Fase I metabolitter øges (NT 7, FF 72-73).
Januar 2009 – opgave 19
Opstil følgende eliminationsruter for lægemidler efter deres kvantitative betydning:
A) konjugation, b) reduktion, c) oxidation via CYP og d) renal ekskretion
oxidation > konjugation = renal ekskretion > reduktion
