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MMD 1045 Examen 2 β > G.10: Prédisposition héréditaire au cancer > Flashcards

G.10: Prédisposition héréditaire au cancer Flashcards

Rédigé par: Tian Ren

1
Q

C’est quoi un syndrome de prédisposition aux cancers?

A

Toute condition qui augmente le risque de développer un cancer durant la vie (peu importe l’âge et le sexe)

Implique des anomalies génétiques constitutionnelles (présentes dans toutes les cellules de la personne)

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Q

Qu’est-ce qu’une forme syndromique de prédisposition au cancer?

A

Condition clinique qui augmente le risque de développer un cancer, et qui présente aussi d’autres manifestations cliniques (ex: déficience intellectuelle, malformations congénitales…)

Ex: Syndrome de Beckwith-Wiedemann

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3
Q

Qu’est-ce qu’une forme non-syndromique de prédisposition au cancer?

A

Condition de prédisposition au cancer avec expression essentiellement tumorale (la seule manifestation clinique = augmente risque de cancer)

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4
Q

La proportion de cancers liés à des syndromes de prédisposition héréditaire au cancer (avec une composante héréditaire ou familiale) est estimée à _____ %

A

30 - 45 %

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5
Q

Syndrome de prédisposition au cancer: 3 caractéristiques

A
  1. Hérité d’un parent
  2. Mutation dans un gène impliqué dans réplication de l’ADN
  3. Confère un risque élevé
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6
Q

Syndrome de susceptibilité au cancer: 3 caractéristiques

A
  1. Plus fréquents (20-25%)
  2. Mutations dans des gènes liés au métabolisme, détoxification, etc (mais pas dans la réparation de l’ADN)
  3. Risques moins élevés
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7
Q

Quelle classification des syndromes de pré-disposition aux cancers est plus globale est mieux adaptée?

A

Dénomination selon les gènes impliqués (oncogène, gène répresseur..) ou le mécanisme impliqué (prédisposition mendelienne, épigénétique..)

(et non selon la localisation tumorale)

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8
Q

Les syndromes de prédisposition au cancer peuvent affecter…

A
  • Embryogenèse
  • Développement
  • Réparation ADN
  • Contrôle cycle cellulaire
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9
Q

La majorité des syndromes de prédisposition au cancer ont une transmission…

A

Dominante (plus commun que transmission récessive)

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10
Q

La majorité des syndromes de prédisposition au cancer surviennent de novo ou sont causés par transmission d’une mutation ancestrale?

A

Transmission d’une mutation ancestrale (parentale)

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11
Q

Vrai ou faux: les syndromes de prédisposition au cancer ont tous une pénétrance de 100% et une expressivé uniforme

A

Faux

La pénétrance et l’expressivité de ces syndromes sont souvent variables

(ex: large spectre de tumeurs possibles = expressivé variable)

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12
Q

Nommer quelques situations qui évoquent une possible pré-disposition aux cancers

A
  1. Histoire familiale de cancer
  2. Jeune âge au diagnostic (avant 50 ans)
  3. Homme avec cancer du sein
  4. Localisations tumorales multiples chez 1 personne
  5. Syndrome connu (ex: BWS) qui augmente risque de cancer
  6. Apparenté proche avec mutation connue
    …..
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13
Q

Quel est le but principal de l’investigation d’un potentiel syndrome de prédisposition au cancer?

A

Afin de personnaliser les soins

  1. Établir lien de causalité gène - tumeur
  2. Choisir les traitements (en fonctions de la mutation)
  3. Évaluer le risque futur (d’un 2e cancer)
  4. Minimiser les risques (ex: chirurgie préventive)
  5. Identifier les apparentés à risque
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14
Q

Qu’est-ce que le cas index?

A

La personne à investiguer dans la famille, qui va permettre d’évaluer les risques familiales

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15
Q

Vrai ou Faux:

L’investigation du cas index implique seulement une prise de sang

A

Faux!

Elle implique une batterie d’interventions, tels que:

  • Évaluation du risque
  • Choix du test génétique
  • Interprétation des résultats du test
  • Suivi
  • Soutien psychologique..
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16
Q

Phénocopie

A

Individu qui présente un phénotype semblable à celui de la prédisposition héréditaire, mais qui a un génotype différent (n’a pas la mutation héréditaire)

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17
Q

Vrai ou faux: une même prédisposition héréditaire au cancer peut avoir des présentations cliniques très différentes (large spectre tumoral)

A

Vrai

Ex: Le Syndrome de Lynch peut causer des tumeurs dans le rectum, colon, ovaires, etc chez différents patients

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18
Q

Chez un apparenté (non atteint) d’un patient atteint de prédisposition héréditaire, quelles sortes d’interventions peut-on faire?

A
  • Évaluation du risque
  • Personnaliser le dépistage
  • Réduire les risques (préventif)
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19
Q

Quels avantages est-ce que le séquençage Nouvelle Génération a apporté à l’investigation génétique?

A
  • Réduction des prix
  • Accessibilité
  • Gain de temps!
  • Bonne sensibilité et spécificité
20
Q

Selon la Théorie de Two-Hits de Knudson, pourquoi est-ce que le cancer héréditaire se manifeste plus tôt (dans le contexte de gènes suppresseurs de tumeurs)?

A

Dans le cancer non-héréditaire, il faut généralement 2 événements indépendants pour désactiver les 2 allèles normaux à un locus.

Dans le cancer héréditaire, le patient hérite d’un allèle délétaire de ses parents. Donc, il faut seulement 1 événement de mutation pour perdre le seul allèle fonctionnel.

21
Q

Qu’est-ce que la perte d’hétérozygotie?

A

Inactivation de l’allèle sauvage chez une personne qui ne possédait qu’un allèle sauvage (= 2 allèles mutants)

22
Q

Chez un patient BRCA1(+), quels sont les risques dans le futur, et comment minimiser ces risques?

A
  • Risques: second cancer du même sein ou de l’autre sein, cancer ovaire
  • Minimiser risques: chirurgie préventive sur les trompes et ovaires
23
Q

Gènes BRCA1 et BRCA2

A
  • Rôle: HRR (homologous recombination repair)
  • Donc: mutation = machinerie de réparation de l’ADN défectueux = peux mener à l’accumulation de mutations
  • Transmission autosomique dominante
24
Q

En l’absence de HRR (BRCA1 ou BRCA2 est muté), à quel autre mécanisme de réparation de l’ADN est-ce que la cellule a recours?

A

NHEJ (non-homologous end-joining)

  • Ce mécanisme est beaucoup moins précis et fiable
  • Mène à accumulation de mutations
  • Augmente risque que la cellule devienne maligne
25
Q

Pour une patiente qui a une allèle p53 mutée, quels précautions cliniques peut-on prendre?

A
  • Minimiser l’exposition au rayons X (ex: lors de mammographies)
  • Mastectomie préventive
26
Q

Pourquoi la nouvelle approche multigène est-elle avantageuse par rapport aux anciennes méthodes de calcul de risque familial?

A
  1. Permet d’identifier les cas plus rares de double diagnostic (3% des cas)
  2. Grande variabilité d’expression (Hétérogénéité) dans certaines familles (ex: cancer du côlon avec mutation BRCA1) = difficile de déterminer quel gène est atteint
  3. 20-50% des cas positifs ne rencontrent pas les critères cliniques de testing
27
Q

Si aucune mutation délétaire germinale n’est détectée chez un patient, est-il nécessaire de faire un dépistage familial?

(ie. le cancer du patient est d’origine sporadique)

A

Non

Dans ce cas, surtout offrir un traitement ciblé (selon le profil de mutation de la tumeur)

28
Q

Règles et principes pour Prescrire un test génétique (take home message)

A
  • Investiguer le cas index en premier
  • Tenir compte des signes associés (signes syndromiques)
  • Tenir compte de l’histoire familiale dans les 2 branches
  • Approche multi-gène si forme non-syndromique
  • Tester les gènes appropriés dans les formes syndromiques
  • Choisir les tests approprié (ne pas TOUT tester juste parce qu’on peut)
29
Q

Syndrome de LYNCH (syndrome de prédisposition au cancer colorectal non-polyposique)

  • Transmission?
  • Cause?
A
  • Transmission: autosomique dominant
  • Cause: mutation dans gènes réparateurs de misappariements (MMR)
30
Q

Syndrome de LYNCH: quels critères de testing sont utilisées?

A

Critères d’Amsterdam

Critères de Bethesda

31
Q

Syndrome de Lynch:

Quels sont les 4 gènes MMR et leur rôle?

A
  • MSH2
  • MSH6
  • MLH1
  • PMS2

Ces quatre gènes codent pour des protéines qui forment un tétramère (tetrameric DNA repair complex)

32
Q

Syndrome de LYNCH:

Gène MSH6 muté = quels risques?

A

Cancer du colon

  • 44% chez hommes
  • 22% chez femmes
33
Q

Syndrome de LYNCH:

Quelles mutations sont les plus fréquemment détectées?

A

MSH2 et MLH1

(80-90% avec critères d’Amsterdam)

34
Q

Syndrome de LYNCH:

Test d’immunohistochimie du bloc tumoral: But?

A

Comparer l’expression des 4 gènes MMR dans le tissu tumoral vs. tissu sain avoisinant (contrôle)

  • Absence d’expression dans tissu tumoral: signe mutation germinale
  • Présence d’hyperméthylation dans tissu tumoral: signe cause sporadique
  • Absence d’hyperméthylation: signe mutation germinale
35
Q

Symtôme de LYNCH:

Absence MSH2 et MSH6 au test d’immunohistochimie, mais pas de mutations détectées dans ces 2 gènes.

Cause possible?

A

Délétion (ou mutation) de gène EPCAM

  • Gène régulateur de MSH2 et MSH6
36
Q

Syndrome de Lynch:

Risques chez patients ayant ce syndrome?

A
  • Risque élevé de cancer du côlon
  • Femmes: Risque de développer cancer gynécologique
37
Q

Polypose adénomateuse familiale

A
  • Développement de polypes adénomauteux,
  • débute chez enfants et ados
  • Près de 100% risque cancer du côlon
  • Possibilité d’avoir manifestations autres que cancer du côlon (Syndrome de Garner)
38
Q

Polypose adénomateuse familiale (PAF)

  • Cause?
  • Transmission?
A
  • Cause: Mutation gène APC (Adnomatous Polyposis coli)
  • Transmission: autosomal dominant, TRÈS HAUTE pénétrance
39
Q

Polypose adénomateuse familiale (PAF)

Manifestations extra-coloniques?

A
  • Tumeurs desmoides (dans tissu conjonctif)
  • Ostéomes à la mâchoire, crâne
  • Kystes épidermoides
  • Hypertrophie congénitale de l’épithélium rétinien
  • Cancer thyroide
  • (et autres symptomes plus rare…)
40
Q

Polypose adénomateuse familiale (PAF)

Prise en charge?

A
  • Colonoscopie (à partir de 10-12 ans)
  • Colectomie prophylactique (ablation de tout le colon): pour diminuer risque de cancer
  • Examen thyroide
41
Q

Polyposes associés à la mutation MUTYH

(gène impliqué dans la réparation de l’ADN “excision de base”)

A
  • Transmission autosomique récessive
  • Symptôme: BCP de polypes
  • La plupart des mutations MUTYH = une des 2 mutations communes (fréquentes)
42
Q

Polypose colique juvénile

A
  • Risque cancer du côlon
  • 50% des cas: mutations dans gène BMPR1, MAD4H, ou SMAD4
  • SMAD4: associé à la forme syndromique
43
Q

Polypose colique juvénile: Forme syndromique

(Syndrome HTT)

A
  • Mutation gène SMAD4
  • Donc: dépistage HTT pour tous les patients avec mutation SMAD4
  • Symptômes: épitaxis (taches sur lèvres, muqueuses), malformations artérioveineuse pulmonaire
44
Q

Qu’est-ce que le syndrome Cowden?

A

Prédisposition héréditaire au cancer:

  • Lié à différents gènes mutés
  • Augmente risque de plusieurs cancers
  • Anomalies physiques associés (papillomes sur peau et muqueuses, lésions sur la peau…)
45
Q

Syndrome Li Fraumeni

  • Cause?
  • Signes cliniques?
A
  • Mutation p53 (gardien du génome..)
  • Grand spectre de tumeurs (surtout sein, corticosurrénales, sarcomes des tissus mous et osseux)
  • Jeune âge moyen de diagnostic
46
Q

Qu’est-ce qu’un Paragangliome?

A

Tumeurs qui se développent dans le SNA périphérique

  • Souvent dû à prédisposition génétique

MMD 1045 Examen 2 β (8 decks)

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