Formes pharmaceutiques pour usage otique, nasal et ophtalmique Flashcards
Avantages des formes pharmaceutiques pour usage otique, nasal et ophtalmique
- Facilité d’administration : technique intuitive et simple, non-invasif, facilite observance
- Action locale : Moins d’exposition systémique, moins d’EI, concentrations locales + élevées, métabolisme différent ( 1er passage hépatique et dégradation par enzymes)
- Avantageux pour Rx non-spécifiques et/ou facilement métabolisables
- Action locale désirée : cortico, anesthésiques locaux, sympatomimétiques, -bloqueurs, AB
- Voie nasale offre possibilité d’accès systémique : prostaglandines, peptides, protéines, oligonucléotides
Inconvénients des formes pharmaceutiques pour usage otique, nasal et ophtalmique
- Volume limité donc concentrations élevées (limitées par solubilité)
- Plrs mécanismes de protection (mucus, larmes, clignements, cérumen) formulations pharmaceutiques distinctes pour éviter EI (pH, viscosité, isotonicité, stérilité)
- Clairance rapide (mvt muco-ciliaire, drainage lacrymal, faible capacité de rétention) donc administration fréquente
- Technique intuitive : client ne l’administre pas tjrs de la bonne façon
- Non-invasif donc client en met svt + qu’une goutte
Caractéristiques générales :
• Teneur (qté de PA)
• pH de la solution
• Capacité tampon (capacité à maintenir le pH)
• Osmolarité : propriété colligative des solutions définie par la concentration de molécules en solution
Osmolarité plasma 300 mOsm/L
La relation entre la molarité et l’osmolarité dépend de l’ionisation
o Glucose = non-ionisable 1 mole = 1 osmole
o NaCl = Na+ + Cl- 1 mole 2 osmoles
Voie opht requiert Rx isotoniques (même osmolarité que liquides physiologiques)
• Viscosité et tension de surface (cohésion du liquide)
• Stérilité et limite microbienne
• Particules en suspension
Excipients importants (règlementés)
- Agents de conservation (antioxydants, antimicrobiens)
* Agents perméabilisants/ solvants non-aqueux
Dispositif d’administration/ emballage
- Réactivité biologique
- Taille + distribution de taille des gouttelettes
- Matériel pouvant être extrait (plastique, adhésifs, plastifiants)
- Capacité à maintenir stérilité
Structure de l’œil
- Cornée : 1 cm2, non-vascularisé (humeur apporte nutriments), peu perméable (épithélium + humeur)
- Conjonctive : 16-18 cm2, vascularisée, + perméable (épithélium fin)
- Canal lacrymal : larmes (eau, protéines, lipides), protection et hydratation, clairance rapide
Syndrome de l’œil sec
- Prévalence : 6% > 40 ans, 15-25% > 65 ans, + femmes
- Sx : inconfort, sécheresse oculaire, fluctuations visuelles, avec ou sans écoulement
- Drapeaux rouges : dlr, iris déformé, problème de vision, suspicion autres maladies, ne se résorbe pas avec des larmes
Larmes artificielles
- Objectifs : confort, restaurer barrière lacrymale, restaurer osmolarité des larmes, limiter dommages cellulaires
- Contenu : ingrédients non-actifs, agent viscosifiant, avec ou sans agents de conservation
- Pas de différence significative a/n de l’efficacité des différents produits dispo
- Peuvent être combinées avec onguents et médicaments
Agents viscosifiants
• Souvent des polymères (macromolécules naturelles ou synthétiques) • Sélection des larmes artificielles Étape 1 : Viscosifiants légers o Carboxyméthylcellulose (CMC) o Hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) o Acide hyaluronique o Polyvinyl/ alcool polyvinylique Étape 2 : Viscosifiants modérés o Hautes concentrations CMC et HPMC (>0,5%) o PEG 400 propylene glycol Étape 3 : Gels o Polyacide acrylique o Polyacide acrylique réticulé
Viscosité
- Viscosité : résistance à l’écoulement
- viscosité = clairance lacrymale, exposition tissulaire, durée de l’effet pharmacologique
- Produit visqueux = drainage lacrymal ralenti = temps de contact + long = pénétration accrue du PA
Utilisation de la voie ophtalmique pour les médicaments
Anti-inflammatoires, antibactériens et antiviraux, antiallergiques, antiglaucomateux, sympathomimétiques, mydriatiques, anesthésiques
Considérations physiologiques affectant formulation des médicaments
- Volume faible : affecte solubilité
• Oeil normal = 7-10 L de liquide
• 1 goutte = 50 L ( avec viscosité) : pas d’avantage à mettre + qu’une goutte - Clairance rapide : renouvellement larmes à chaque clignement = temps de contact court = administration fréquente
3 catégories de formulations ophtalmiques
- Solutions : délai d’action rapide si solubilité élevée
- Suspensions : solubilité + faible, particules doivent se dissoudre, particules restent + lgtp ds l’œil (peuvent adhérer à la muqueuse = effet + long)
- Onguents : contact et effet prolongés
Solubilité des PA
• Svt limitante
• Pour diffuser, être absorbé et avoir un effet, PA doit être solubilisé
• Cristal dissolution solution
• Solubilité = qté absolue
Pour l’ : prodrogue ou ajout d’excipients (ex : PEG)
Stérilité
- Stérilité = bactéries ou autres microorganismes
- Rigoureusement testée + doit être maintenue durant utilisation
- Agents de conservation
- Bouteille fermée date d’expiration, bouteille ouverte jeter après 30-45 jours
Agents de conservation
• Toutes les bouteilles multidoses doivent en avoir
• Divers principes
1. Détergents : solubilisent membrane bactérienne
2. Oxydants : altèrent réplication bactéries, oxydent lipides et protéines (moins irritants)
3. Chélateurs : lient ions divalents nécessaires pr réplication bactérienne
• Doivent protéger contre bactéries gram + et gram –
• EI rapportés : effets détergents sur film lipidique des larmes, inflammation, toxicité cellulaire, réactions immunitaires ou allergiques
• Tendance : formule unidose ou sans BAK, dév. nouvelle formulation = complexe
Agents de conservations
Chlorure de benzalkonium
(BAK) Détergent
(le + utilisé) Bactériostatique/ bactéricide (plus gram +), fongicide, pénétration PA
Toxicité si usage chronique, altère surface œil, larmes, irritant, s’accumule dans lentilles (enlever + remettre 15 min après)
Polyquad Détergent Ne s’accumule pas ds lentilles, affinité pour bactéries Toxicité si usage chronique, peut larmes
PHMB Détergent Ne s’accumule pas ds lentilles, non irritant, large spectre bactéricide Activité antifongique limitée
Complexe stabilisé d’oxychlorite Oxydant Bactéricide et fongicide, désactivé au contact de l’oeil Relativement nouveau, faiblement toxique
Perborate de sodium Oxydant Bactéricide et fongicide, décomposé en H2O2 + eau + oxygène par la catalase de l’œil (désactivation) Relativement nouveau, faiblement toxique
EDTA Chélateur Adjuvant (potentialise effet de d’autres agents), peu toxique Bactériostatique (pas bactéricide)
Formulation sans agent de conservation
si inconfort/allergie, usage >6x/jr pour > 3 mois, usage > 6mois
Caractéristiques propres aux formes ophtalmiques
• Absence de particules en suspension (substances étrangères ne pouvant être quantifiées)
Limites acceptables
o Solution opht ; diamètre >10m : 25m : 10m : 25m : 50m :
o Solution injectable ; >10m : 25m : 50m : • Absence de particules métalliques dans les onguents opht
Diamètre >50m :
Injections intravitrales
• Technique invasive réservée à cas critiques, volume limité (100 uL max), temps de résidence relativement court (
Formes nasales
- Zone olfactive : mécanismes de protection – importants donc voie d’entrée vers circulation systémique
- Cavité nasale : 20 cm3 mais 160 cm2 de surface, très vascularisée, cils + mucus
Mucus et clairance mucociliaire
• Mécanisme de défense (emprisonne pathogènes + les évacue)
• Mucus : produit par cellules épithéliales (gobelets), sol. aqueuse avec glycoprotéines + ions + protéines, 1 à 1,5L/ jr, visqueux, mucus nez renouvelé aux 10-15 min
Barrière qui diminue le temps de contact avec la muqueuse
• Mvts ciliaires : 1 cellule épithéliale 300 cils, 10 battements/ sec
pH
• pH fosses nasales : adultes = 6,4 à 6,8 | bébés = 6 à 6,7
Cycle circadien alcalinisation/ acidification (cils ne bougent pas de la mm façon jour vs nuit)
o Alcalinisation = mucus + fluide | acidification = mucus + visqueux
• pH formulations : 5 à 8,5 n’affecte pas mvt ciliaire, capacité tampon doit être faible, modifie solubilité et absorption des PA
Caractéristiques propres aux formes nasales
• Taille et distribution de taille des gouttelettes ou particules
Particules + grandes et/ou vitesse + grande = déposition
• Viscosité
viscosité = clairance nasale mais aussi zone de couverture et taille des gouttelettes
o Viscosité idéale tient compte de ces 2 aspects!
• Nature du viscosifiant : Chaque viscosifiant a ses propriétés intrinsèques qui font que c’est un bon ou un mauvais excipient pour une formulation nasale.
Avant zone payante : s’écoule par le nez (perte de médicament)
Après zone payante : s’écoule dans la gorge (mauvais goût)
Cellulose microcristalline : effet bénéfique qd on viscosité
HPMC : effets non voulus qd on viscosité
• Charge microbienne faible (microbiote aérobe, anaréobes, levures, champignons)
Limite spécifique à chaque produit
