Föreläsning Klassiska cytostatika

Question 1

Vad gör en cell till en cancercell?

Answer 1

Okontrollerad tillväxt

Funktionsbortfall

Växer intensivt

Metastaseringsförmåga

Question 2

Vad krävs för att förvandla en cell til en cancercell?

Answer 2

Ett antal mutationer behövs för att förvandla en normal cell till en cancercell

Ex. genom att en onkogen aktiveras vid fel tillfälle, eller en suppressorgen felaktigt slås av

Question 3

Vilken trestegsprocess utgör cytostatikabehandlingen?

Answer 3

1. Medlen måste nå cellerna
2. Måste leda till skada på vitala funktioner hos cancercellen
   = ofta i form av inhiberad DNA-syntes eller uppkomst av mutationer
3. Cellerna måste dö: apoptos (programmerad celldöd)
   = vid för stor skada i cellerna så aktiveras cellerna eget självmordsprogram

Question 4

Vilka angreppspunkter finns för cytostatika?

Answer 4

1. Purinsyntes
2. Deoxy-nukleotider
3. DNA
4. mRNA
5. Protein
6. Mikrotubuli cellskelett
7. Enzymer

Se bild 26

Question 5

Vilka lm finns vid behandling mot neoplasm?

Answer 5

Antineoplastiska medel

• Alkylerande medel
• Antimetaboliter
• Växtalkaloider och andra naturprodukter
• Cytotoxiska antibiotika och närbesläktade substanser
• Övriga antineoplastika medel

Hormoner

Question 6

Hur ser verkningsmekanismen ut för anticancer lm?

Answer 6

1) Antimetaboliter => Purinsyntes
2) Alkylerare => DNA
3) Antibiotika => DNA
4) Epoposide => DNA -> RNA
5) Vinca alkaloider => motverkar polymerization

Se bild 27

Question 7

Vad kan sägas om alkylerande medel (och platinaföreningar)?

Answer 7

Föreningarna innehåller kemiska grupper (ofta två) som bildar kovalenta korsbindningar i DNAt

Verkar som mest under duplicering av DNA i cellcykeln pga. att DNAt ej skrivs av korrekt vilket leder till apoptos

Ex:

• Kvävesenapsderivat
• Platinaföreningar
• Alkylsulfonater
• Aziridiner
• Nitrosureaföreningar
• Epoxider

Question 8

Ge exempel på alkylerare, och platinaderivat!

Answer 8

Alkylerare:
- Cyklofosfamid

Platinaderivat
- Cisplatin

Question 9

Vilka antimetaboliter finns?

Answer 9

Purinanaloger

Pyrimidinanaloger

Folsyraanalog

Question 10

Hur fungerar pyrimidinanaloger och purinanaloger?

Answer 10

Inhiberar syntes av DNA och mRNA
= efterliknar de endogena byggstenarna för nukleinsyror

En del inhiberar syntes av de endogena nukleotiderna

Gör så att cellen tror att en mutation uppkommit

Cellerna går i apoptos

Question 11

Vad är speciellt för metotrexat?

Answer 11

Enda medel för vilket man har en antidot: folsyra

Tillåter högdosbehandling följt av “rescue”

Question 12

Ge exempel på purin- och pyrimidinanaloger samt folsyraanaloger?

Answer 12

Purin- och pyrimidinanaloger

• Fluorouracil
• Gemcitabin

Folsyraanaloger
- Metotrexat

Question 13

Hur fungerar vinka alkaloider och taxaner?

Answer 13

Mitoshämmare = celldelningshämmare

Question 14

Vad är vinka alkaloiders verkningsmekanism?

Answer 14

Vinka alkaloider binder till tubulin i cellskelettet och inhiberar polymerisering av mikrotubuli => vilket gör att celldelning ej kan ske

Question 15

Vad är taxaners verkningsmekanism?

Answer 15

Taxaner binder till tubulin i cellskelettet

=> inhiberar depolymerisering av mikrotubuli => leder till onormalt stabilt cellskelett => celldelning kan ej ske

Question 16

Ge ex på olika mitoshämmare

Answer 16

Vinka alkaloider
- Vindesin

Podofyllotoxinderivat
- Etoposid (topo-hämmare)

Taxaner
- Docetaxel

Question 17

Vilka ctotoxiska antibiotika och närbesläktade substanser finns?

Answer 17

Antracykliner

Aktinomyxiner (avregistrerade)

Question 18

Vad kan sägas om antracykliner?

Answer 18

Huvudeffekt: anticyklinerna stabiliserar DNA-topoisomeras komplex så att DNA-brott uppkommer

Antracykliner binder även både till DNA, samt inhiberar både DNA och RNA-syntes

Question 19

Vad är topoisomeras-inhibitorer?

Answer 19

Antracykliner

Förhindrar topoismoras-effekt: kan ej reparera DNA

Question 20

Ge ex på topo I-hämmare och topo II-hämmare

Answer 20

Topo I-hämmare
- Irinotekan

Topo II-hämmare
- Daunorubicin

Question 21

Vad finns det för övriga cytotoxiska antibiotika?

Answer 21

Bleomyciner

= binder Fe2+ och vid bindning till DNA => fria radikaler => skadar DNA => apoptos

Question 22

Vilka övriga antineoplastiska medel finns?

Answer 22

Proteinkinashämmare

Monoklonala antikroppar

Sensibiliserande ämnen för strålning

Övriga cytostatika/ cytotoxiska medel

Question 23

Hur ska man göra val av cytostatika?

Answer 23

Beror på tumörtyp

• Diagnos
• Histologi
• Stadium
• Tidigare behandling

Baseras på empiriska studier

Patienten

• Ålder
• Performance status
• Allmäntillstånd
• Psykologisk status
• Livskvalité

Tumörbörda

Question 24

Vad är de största svårigheterna när det kommer till cytostikabehandling?

Answer 24

1) Tumörcellernas primära och sekundära resistens

2) Bristande selektivitet => leder till svåra biverkningar

Question 25

Vilka olika typer av resistens finns?

Answer 25

Naturlig resistens
= initial resistens vid behandlingens start

Utvecklad resistens
= resistens som utvecklar sig efter remission vid påbörjad behandling

Question 26

Vad finns det för orsaker till resistens?

Answer 26

Drog-transportörer

Minskat drog-upptag
= nedreglering av intratransportörer, eller minskad absorption av substansen

Oförmåga hos lm att konvertera till prodrog till aktiv form

Ökad inaktivering = induktion av metabolism

Ökat uttryck av målprotein (metotrexat)

Ökat nyttjande av alternativa metabola vägar (antimetaboliter)

Ökat uttryck av reparationsenzymer

Ändrad aktivitet av målproteinet:
= ex. modifierad topoisomeras-aktivitet

Minskat blodflöde till tumören