Fiosiopatologia Petrini Flashcards
1
Q
Agenti responsabili di danno cellulare
A
- Ipossia (=/= ischemia!)
- agenti fisici (radiazioni, temperatura)
- agenti chimici e farmaci
- agenti infettivi
- reazioni immunologiche
- alterazioni genetiche
- squilibri nutrizionali
2
Q
Quali sono le risposte del tessuto all’aumento di richiesta funzionale?
A
- Ipertrofia: aumento delle dimensioni cellulari
- Iperplasia: aumento del numero di cellule
3
Q
Tipi di ipertrofia con esempi
A
Fisiologica
- ipertrofia delle cellule muscolari nell’atleta
- ipertrofia dell’utero in gravidanza
Patologica
- ipertrofia del miocardio nelle valvulopatie e nell’ipertensione arteriosa (aggravata da aterosclerosi)
4
Q
Come avviene l’ipertrofia del miocardio?
A
1) aumento del carico di lavoro (sensori meccanici di stiramento, integrine)
2) aumento degli antagonisti (alpha-adrenergici e angiotensina)
3) fattori di crescita (IGF-1)
> cascate trasduzionali (NFKB, con sintesi di GATA4, NFAT, MEF2) che inducono
- geni embrionali e fetali (ANF che contrasta il sistema RAA, alpha-actina cardaca)
- sintesi di proteine contrattili
- produzione di fattori di crescita (feedback positivo)
> migliora la performance meccanica e diminuisce il carico di lavoro
5
Q
Tipi di iperplasia con esempi
A
Fisiologica
- epitelio ghiandolare mammario in pubertà
- endometrio nelle variazioni del ciclo mestruale
- compensatoria nel fegato (e dotti biliari) in seguito a rimozione parziale
- midollo osseo in emorragia
Patologica
- endometrio con stimolazione estrogenica da chemioterapici ormonali (tamoxifene per il tumore alla mammella)
- poliglobulia per eccessiva EPO (tumore renale)
- iperplasia nodulare prostatica per eccessiva stimolazione androgenica
6
Q
Come si arriva all’iperplasia nodulare prostatica?
A
1) testosterone (cellule di Leydig) viene trasformato in DHT nella prostata
2) DHT stimola la produzione di fattori di crescita (FGFs, TGF-beta) nelle cellule stromali prima ed epiteliali poi
3) azione paracrina e autocrina dei fattori di crescita
> noduli che alterano la struttura della prostata
7
Q
Come si arriva ai condilomi genitali nell’infezione da HPV?
A
Proteine precoci di HPV
- E6 induce TERT e inibisce p53
- E7 inibisce p21 > aumenta CDK4/cicl. D > blocca RB-E2F [+ E7 inibisce direttamente RB]
> proliferazione e instabilità genomica che portano a condilomi (lesioni pre neoplastiche)
8
Q
Quali sono le risposte del tessuto alla diminuzione della richiesta funzionale (età adulta)
A
- Atrofia: diminuzione del numero e del volume delle cellule (apoptosi e autofagia)
- Involuzione: riduzione della dimensione dell’organo (fisiologica) per riduzione del numero di cellule
9
Q
Tipi di atrofia
A
- Atrofia da denervazione
- Atrofia senile del cervello (per riduzione del flusso sanguigno da aterosclerosi)
- Atrofia da Alzheimer (beta-amiloide)
- atrofia della corticale del rene (ipovascolarizzazione + ridotto stimolo funzionale)
- Atrofia da disuso (immobilizzazione dell’arto fratturato > atrofia muscolare + osteoporosi da disuso)
- Atrofia da pressione (per massa neoplastica o decubito prolungato)
- atrofia da difetti di stimolazione endocrina
10
Q
Cosa avviene nel caso di una ridotta richiesta funzionale all’organo/tessuto in via di sviluppo?
A
- Ipolasia: deficit congenito di sviluppo
- aplasia: mancato sviluppo
- atresia: occlusione congenita di un canale o orifizio
11
Q
esempi di metaplasia epiteliale
A
Squamosa
- polmone: da epitelio colonnare ciliato bronchiale a epitelio squamoso stratificato (causa: fumo)
- cervice uterina: da epitelio di rivestimento cervicale a epitelio pavimentoso vaginale (causa: ectropion della cervice uterina)
- Mucosa buccale: cheratinizzazione (causa: fumo, alcol, disodontiasi VIII, lesione pre-cancerosa da AIDS conclamato)
- colecisti o pelvi renali (causa: calcolosi)
Colonnare
- esofago di Barrett: da stratificato a cilindrico in grado di produrre muco (causa: GERD)
- stomaco: metaplasia intestinale (causa: abbassamento pH da H. pylori
12
Q
Esempi di metaplasia mesenchimale
A
- ossea: parete arteriosa (causa: placche), miosite ossificante, ossificazione della cartilagine laringea (anziani), calcificazione di ematomi muscolari
- Cartilaginea: in seguito a frattura immobilizzo precocemente non si ha calcificazione
13
Q
Caratteristiche delle cellule tumorali
A
- Progressività
- Afinalismo
- Indipendenza
- Mancanza di relazione con le necessità dell’organismo
- Parassitarietà
14
Q
Fasi della crescita tumorale
A
- Iniziazione: mutazione al DNA
- promozione: aumentata crescita cellulare
- Progressione: ulteriori mutazioni e crescita incontrollata. Modificazione del metabolismo e acquisizione della capacità di metastatizzare
15
Q
Definizione di displasia in ambito oncologico
A
Sviluppo o crescita anormale, in particolare, di cellule adulte, che risultano alterate in dimensioni, forma o organizzazione
16
Q
Definizione di anaplasia in ambito oncologico
A
Perdita del differenziamento cellulare, dell’organizzazione e della funzione specifica tissutale
17
Q
Forme di anaplasia
A
- Reversibile: dovuta a fenomeni infiammatori e di rigenerazione
- Irreversibile: dovuta a lesioni neoplastiche
18
Q
Che differenze si osservano tra le cellule normali e quelle anaplastiche?
A
- Morfologiche
- biochimiche
- metaboliche
- di comportamento
19
Q
Differenze morfologiche tra cellule normali e anaplastiche
A
- Minore uniformità nelle dimensioni (cellule anche molto grandi con più nuclei)
- Nuclei scuri (aumenta il DNA > aneuploidia)
- Aumentato rapporto nucleo/citoplasma
- Cromatina addensata alla periferia nucleare
- Nucleolo voluminoso e talvolta in sovrannumero (maggiore trascrizione)
- Perdita dell’orientamento e della polarità cellulare
20
Q
Differenze metaboliche tra cellule normali e anaplastiche
A
- perdita dell’inibizione da contatto
- aumentata sintesi di DNA e RNA (diminuito catabolismo delle pirimidine)
- Aumento di proteine fetali, fattori di crescita e espressione degli oncogeni
- perdita degli oncosoppressori
- Effetto Warburg
21
Q
Cos’è l’effetto Warburg?
A
Nelle cellule tumorali risultano molto attive le vie di trasduzione Ras, PI3K, PIP3, PKB/Akt, HIF1, Myc
> sintesi di GLUT1 e enzimi glicolitici + blocco della via ossidativa
> Glicolisi e produzione di lattato
> acidificazione dell’ambiente tissutale
22
Q
Differenze negli organuli cellulari tra cellule normali e anaplastiche
A
- meno mitocondri
- struttura alterata di mitocondri, RE, Golgi
- aumentati ribosomi, soprattutto in forma libera
23
Q
Alterazioni tissutali tipiche dell’anaplasia
A
- le cellule non si orientano più secondo la funzionalità tissutale: cordoni, noduli, papille
- formazione di zone ischemiche e zone di necrosi tissutale (neoangiogenesi non va di pari passo con la crescita tumorale)
- diminuisce il tempo tra una mitosi e l’altra > mitosi atipiche e aneuploidia
24
Q
Hallmarks of cancer (di Hanahan e Weinberg)
A
- resistenza alla morte cellulare
- mantenimento del signalling pro-proliferativo
- evasione del sistema di onco-soppressione
- induzione di angiogenesi
- immortalizzazione
- acquisizione di invasività e metastasi
25
Quali sono gli emerging hallmarks of cancer?
- variazioni del metabolismo energetico
| - evasione del sistema immunitario (oggi somministro mAb anti-PD1 per ostacolare il pattern immunosoppressivo tumorale)
26
Quali caratteristiche del tumore sono fondamentali per l'acquisizione di tutti gli hallmarks evidenziati da Hanahan e Weinberg?
- stato infiammatorio pro-tumorale
| - instabilità genomica e aumento del tasso di mutazioni
27
Stadi di differenziamento del carcinoma polmonare
1) BAC (carcinoma bronco-alveolare): la struttura polmonare e alveolare è mantenuta, con alcune cellule che sporgono nel lume alveolare
2) BAC invasivo: la struttura alveolare è irriconoscibile (alveoli pieni di cellule)
3) adenocarcinoma con BAC: degenerazione anche della struttura polmonare
4) adenocarcinoma maturo: struttura totalmente disorganizzata, si osserva solo un ammasso di cellule indifferenziate
28
tipologie di crescita neoplastica in ordine di malignità
1) crescita espansiva: aumentano le dimensioni e si forma una capsula fibrosa (può comprimere i tessuti e dare ischemia)
2) crescita infiltrativa: le cellule acquisiscono mobilità e invadono i tessuti circostanti (degradano la ECM grazie a MMP che agiscono sul collagene tipo IV)
3) le cellule riescono ad entrare in circolo e metastatizzare in organi e tessuti distanti
29
Confronto dei livelli di differenziamento/anaplasia di un tumore benigno e di uno maligno
Benigno
- ben differenziato (mantiene la struttura dell'organo da cui origina)
- mitosi poco frequenti
- funzione tissutale conservata (es. secrezione di ormoni)
Maligno
- differenziazione variabile, le cellule presentano anaplasia
- struttura tissutale profondamente alterata
- mitosi numerose e atipiche
- aplasia funzionale
30
Confronto tra le modalità di crescita di un tumore benigno e uno maligno
Benigno: crescita ESPANSIVA
- confini ben definiti con capsula fibrosa
- non infiltra/invade altri tessuti
- se rimosso correttamente non recidiva (di solito)
+ crescita lenta e senza metastasi
```
Maligno: crescita INVASIVA
- confini non ben delineati, non c'è capsula fibrosa
- infiltra e invade i tessuti vicini
- tende spesso a recidivare se rimosso
+ crescita rapida e metastasi
```
31
Esempi di tumori benigni e maligni dell'utero
cellule muscolari lisce dell'utero:
- Leiomioma: delimitato, a lenta crescita, non invasivo non metastatizzante e differenziato
- Leiomiosarcoma: grande e non delimitato, cresce rapidamente dando emorragie e necrosi della parte centrale, localmente invasivo, metastatizzante e poco differenziato
32
Esempi di tumori benigni e maligni del colon
epitelio della mucosa
- adenoma (o polipo): peduncolo evidente da cui protende nel lume, ben differenziato
- adenocarcinoma: fortemente adeso alla superficie, assenza di una struttura istologica organizzata, anaplasia
33
Esempi di tumori benigni e maligni delle cartilagini
- condroma: superficie liscia, mantiene la struttura microscopica del tessuto
- condrosarcoma: area di necrosi molto estesa, struttura a tappeto di cellule che non ricorda la cartilagine
34
Esempi di tumori benigni e maligni del sottocute
- lipoma: piccola "cisti" sottocutanea, elastica e mobile
| - liposarcoma: non si riconosce il normale tessuto adiposo
35
Nomenclatura dei tumori del tessuto epiteliale
Epitelio di rivestimento
- polipo, papilloma, verruca (B)
- carcinoma (M)
epitelio ghiandolare
- adenoma (B)
- adenocarcinoma (M)
36
Nomenclatura dei tumori del tessuto connettivo
Connettivo fibroso
- fibroma (B)
- fibrosarcoma (M)
Connettivo adiposo
- lipoma (B)
- liposarcoma (M)
Cartilagine
- condroma (B)
- condrosarcoma (M)
Osso
- osteoma (B)
- osteosarcoma (M)
37
Nomenclatura dei tumori del tessuto muscolare
Muscolo liscio
- leiomioma (B)
- leiomiosarcoma (M)
Muscolo striato
- rabdoma (B)
- rabdomiosarcoma (M)
38
Come si chiamano i tumori del mesotelio?
- Mesoteliomi (maligni)
39
Come si chiamano i tumori dei vasi?
Sanguigni
- emangioma (B)
- emangiosarcoma (M)
linfatici
- linfangioma (B)
- linfangiosarcoma (M)
40
Come si chiamano i tumori dei melanociti?
- Nevo (B)
| - Melanoma (M)
41
Come si classificano i tumori maligni cutanei? caratteristiche generali
Carcinoma basocellulare: cellule basali dell'epidermide
- mancata differenziazione cellulare del tessuto
- papilla rosata al centro che può ulcerare (necrosi)
- possono invadere ma se asportati sono limitati, metastatizzano molto raramente
Carcinoma squamocellulare: cellule squamose
- molto più aggressivo MA più differenziato
- papilla piccola arrossata (più scura)
- può dare metastasi o complicanze
42
Tumore benigno e maligno del surrene (corticale)
Adenoma
- istologia di una delle tre parti della corticale
- attività secretoria con possibile ipersecrezione > ipertensione, Cushing, ...
Adenocarcinoma
- non si riconosce la struttura della corticale (pleiomorfismo)
- non c'è secrezione
43
Tumore benigno e maligno del surrene (midollare)
Feocromocitoma benigno
- secernente con ipersecrezione > crisi ipertensive, tachicardia, perdita di peso
Forma maligna rara
44
Tumore benigno e maligno della tiroide
Adenoma
- si distinguono i follicoli
- secrezione di ormoni tiroidei
- può comprimere i tessuti circostanti
Adenocarcinoma
- follicolare e papillare (tireociti)
- midollare (cellule C)
- anaplastico (molto indifferenziato)
45
Tumore benigno e maligno del colon
Polipo adenomatoso
- peduncolo con core fibrovascolare
- estremità rigonfia con epitelio ghiandolare
- facilmente asportabile
Adenocarcinoma
- struttura disorganizzata, aplasia
- non c'è peduncolo, grossa massa fortemente adesa
- aree centrali di necrosi
46
Tipologie tumorali dell'epitelio ghiandolare del polmone
- carcinoma squamoso (preceduto da metaplasia squamosa, vedi fumatori)
- carcinoma a piccole cellule
- carcinoma a grandi cellule: anaplastico, poco frequente
- Adenocarcinoma: dalle cellule di Clara
47
Tumori della mammella: classificazione istologica
- Carcinoma duttale: occlude il lume e può invadere il tessuto circostante
- Carcinoma lobulare: lobuli colmati da cellule neoplastiche, che poi invadono i tessuti circostanti
48
Tipi di emangiomi
- Piano: macchia rossa piatta
- Tuberoso: macchia rilevata di colore rosso scuro/blu
- profondo: rigonfiamento superficiale rosso/color carne (se molto profondo)
49
Quando gli emangiomi risultano pericolosi anche se benigni?
Es. emangioma cerebrale mi dà rischio di emorragia cerebrale
50
Caratteristiche degli emangiosarcomi
- struttura istologica disorganizzata
- vasi anastomizzati
- elementi endoteliali atipici
51
Come classifico le neoplasie ematopoietiche?
Linfomi: riguardano i linfociti
- linfoma di Hodgkin
- linfoma non-Hodgkin: cellule B (follicolare o linfoma di Burkitt), cellule T o cellule NK
- mieloma: eccesso di plasmacellule
Leucemie: riguarda leucociti o i loro precursori (in circolo o nel midollo osseo)
- Leucemie linfoidi: linfatica cronica, linfoblastica acuta
- Leucemie mieloidi: sindromi mieloproliferative croniche (leucemia mieloide cronica, policitemia vera, trombocitemia essenziale), sindromi mielodisplastiche, leucemia mieloide acuta
52
tumori del sistema nervoso: classificazione sulla base dell'origine cellulare
Gliomi
- Astrociti: astrocitoma pilocitico, diffuso, anaplastico, glioblastoma multiforme
- oligodendrociti: oligodendroma, oligodendroma anaplastico
- ependima: ependimoma
Tumori neuronali
- ganglioglioma
- retinoblastoma
Tumori poco differenziati
- medulloblastoma
Melanoma
53
Tumori misti: classificazione
- Da un unico foglietto: es. adenoma pleiomorfo delle ghiandole salivari
- Da due foglietti
- Da tre foglietti: teratoma/teratocarcinoma
54
Stadiazione del tumore: parametro T
Infiltrazione locale
```
TX: tumore primitivo non accertabile
Tis: carcinoma in situ
T0: non c'è il tumore primitivo
T1: invade la sottomucosa
T2: invade la muscolare propria
T3: arriva alla sottosierosa, nei tessuti pericolici o perirettali (senza peritoneo)
T4: invasione diretta di altri organi
```
55
Stadiazione del tumore: parametro N
Metastasi linfonodali regionali
NX: non valutabili
N0: linfonodi regionali senza metastasi
N1: metastasi in 1-3 linfonodi regionali
N2: metastasi in 4 o più linfonodi regionali
56
Stadiazione del tumore: parametro M
Metastasi a distanza
MX: non accertabili
M0: assenza di metastasi a distanza
M1: presenza di metastasi a distanza
57
Sopravvivenza generale per tumore a 5 anni dalla diagnosi
67%
58
Sopravvivenza in pz con tumore al polmone in I stadio e in IV stadio
- Stadio I: 50% a 5 anni
- Stadio IV: 4%
- totale: 17,7 %
59
Sopravvivenza in pz con tumore al testicolo in I stadio e in IV stadio
- Stadio I: 99%
- stadio IV: 70%
- totale: 95,4%
60
Quali fattori hanno determinato una diminuzione della mortalità per tumore?
1) riduzione dell'incidenza
2) campagne di prevenzione primaria (es. contro il fumo)
3) campagne di prevenzione secondaria (screening)
4) miglioramento delle terapie
61
Quali sono i tumori con maggiore incidenza nella donna?
- Paesi occidentali: tumore al seno
- Paesi con scarsa prevenzione e promiscuità: tumore alla cervice
- Cina: tumore al polmone
62
Quali sono i tumori con maggiore incidenza nell'uomo?
- Paesi occidentali: tumore alla prostata
- Oriente: tumore al polmone
- Africa e alcuni paesi dell'Asia: epatocarcinoma (HBV) o sarcoma di Kaposi (HIV)
63
Tumori che causano il maggior numero di morti
- Tumore al bronco e al polmone (sia nell'uomo che nella donna)
64
Fattori ambientali che influiscono sull'epidemiologia del tumore
- Agenti infettivi
- fumo
- bevande alcoliche
- dieta
- obesità
- anamnesi riproduttiva
- cancerogeni ambientali
65
Associazioni con tumore: tabacco
- fumo: cancro al polmone, vescica e rene
| - tabacco da fiuto: tumore delle cavità nasali
66
Associazioni con tumore: dieta
- poche verdure, tanto sale e nitrati: cancro allo stomaco ed esofago
- tanti grassi e fritti, poche fibre: cancro all'intestino e pancreas, prostata e seno (correlata all'obesità)
67
Associazioni con tumore: assenza di figli
tumore alla mammella (aumentata esposizione agli estrogeni)
68
Associazioni con tumore: tabacco e alcol associati
Cancro alla bocca e alla gola
69
Associazioni con tumore: infezioni
- HBV: epatocarcinoma
- HPV: carcinoma della cervice uterina
- H. pylori: cancro allo stomaco
70
Associazioni con tumore: cancerogeni chimici
- Aflotossina (muffa del grano): epatocarcinoma
- Cloruro di vinile: angiosarcoma
- Fuliggine (fumo da combustione): cancro allo scroto (spazzacamini)
- Radon: tumore ai polmoni (minatori)
- benzene: leucemie acute
- amianto/asbesto: mesotelioma pleurico
71
Associazioni con tumore: radiazioni
- radiazioni ionizzanti: osteosarcoma
| - UV: melanoma (Australia: buco nell'ozono + etnia non adatta ad alte esposizioni solari)
72
Quali agenti possono essere considerati dei veri e propri agenti eziologici del cancro?
- Agenti infettivi
- Agenti chimici
- Radiazioni eccitanti e ionizzanti
73
Su quali modelli sperimentali si può studiare il cancro?
- Linee cellulari tumorali
- Modelli animali (somministro il cancerogeno e vedo l'effetto)
- Xenotrapianti sottocute di cellule e tessuti in topi nudi
- Topi transgenici, esprimono geni coinvolti nella carcinogenesi sotto promotori specifici o hanno geni overespressi
74
Ipotesi di Berenblum per lo sviluppo dei tumori
Sviluppo bifasico:
- iniziazione
- promozione
75
Esperimento di Berenblum per la dimostrazione della teoria bifasica
2 reagenti: benzopirene (irritante e cancerogeno, agente iniziante [I]) + olio di croto (agente promuovente [P])
- solo [I] > nessun effetto
- [I] e subito dopo [P], [P], [P], [P] > neoplasia
- [I] e a distanza [P], [P], [P], [P] > neoplasia
- [P], [P], [P], [P] e poi [I] > nessun effetto
- [P], [P], [P], [P] > nessun effetto
- [I] e poi [P], .... [P], .... [P], .... [P], .... > nessun effetto
76
qual è il ruolo dell'agente promuovente nella teoria bifasica di Berenblum?
Stimola la crescita cellulare
- interagisce con i meccanismi del ciclo cellulare
- provoca uno stato di infiammazione cronica (citochine che interferiscono con il ciclo cellulare) + rigenerazione
- iperplasia (iper-stimolazione da fattori di crescita o ormoni)
- metaplasia
77
Come si suddividono i carcinogeni sulla base del meccanismo d'azione?
- Genotossici: danneggiano i geni coinvolti nella proliferazione cellulare
- Non genotossici: danno alterazioni epigenetiche e favoriscono selettivamente la crescita delle cellule tumorali
78
come agiscono i cancerogeni ad azione indiretta?
- molecole i cui metaboliti sono cancerogeni: le sostanze non possono essere eliminate e vengono detossificate con reazioni di fase I (si ottiene o un prodotto eliminabile, o cancerogeno intermedio) o di fase II (detossificazione o cancerogeno terminale)
79
Cancerogen chimicii di natura organica
- idrocarburi aromatici policiclicici
- amine aromatiche
- agenti alchilanti
- aflotossina
80
Come agiscono gli idrocarburi aromatici policiclici sullo sviluppo tumorale?
- Cancerogeni indiretti, attivati dal citocromo p450 (CYP1A1)
- gli anelli aromatici danno origine a gruppi elettrofili che interagiscono con il DNA
81
Quali sono gli idrocarburi aromatici policiclici responsabili di carcinogenesi?
- naftalene
- antracene
- fenantrene
- benzopirene
82
Amine aromatiche: esempi e azione nello sviluppo tumorale
- anilina
- beta-naftilamina > 1-idrossi-2-aminonaftolato (fegato) > estere 2-amino-1-naftilglicuronide (fegato, il composto è insolubile dopo beta-glicuronazione) > 1-idrossi-2-aminonaftolo (vescica, composto nuovamente tossico per azione della beta-glicuronidasi)
> carcinoma vescicale
83
Agenti alchilanti cancerogeni: quali sono?
- cloruro di vinile (PVC)
- Iprite
- Temozolamide
- Composti azoici
84
quali tumori si sviluppano a causa del PVC?
- angiosarcomi
| - altri tumori
85
Cosa causa l'iprite o gas mostarda?
- vesciche cutanee
| - edema polmonare
86
Perché l'iprite è usata come farmaco anti-tumorale? quale suo derivato viene usato oggi?
- si è visto che pz esposti all'iprite avevano il midollo osseo distrutto > usa to per la cura delle leucemie
- ciclofosfamide e bendamustina
87
Come viene sfruttato il temozolamide?
Uno dei primi farmaci antitumorali contro
- melanoma maligno metastatico
- glioma
- astrocitoma maligno
(convertito per via non enzimatica che si lega alla guanina)
88
Come agiscono le micotossine nello sviluppo tumorale?
- aflotossina (aspergillus flavus, nella frutta secca e cereali), epatotosica
- sostituzione del codone 249 della p53 (Arg > Ser)
- epatocarcinoma
89
Principali cancerogeni inorganici
- asbesto/amianto
- metalli pesanti (arsenico)
- altre sostanze
90
quali sono le forme patologiche dell'esposizione all'asbesto?
1) asbestosi (preambolo del carcinoma polmonare): le fibre sono fagocitate dai macrofagi alveolari, non sono degradate e si ha infiammazione cronica granulomatosa (nel tempo porta a tumore)
2) Placche pleuriche benigne: ispessimenti della pleura per i microtraumi delle fibre di asbesto
3) mesotelioma pleurico maligno
91
Quale tumore si associa all'esposizione ad arsenico?
Tumore allo scroto (inizialmente, ora anche ad altri carcinomi)
92
Come posso verificare che una sostanza sia mutagena?
TEST DI AMES: coltivo ceppi di Salmonella non in grado di sintetizzare l'istidina in 2 terreni: con e senza istidina + sostanza da testare
> crescita positiva: ho avuto rertomutazioni e la molecola è mutagena
> crescita negativa (0 o 1-2 colonie): la sostanza non è mutagena (si possono avere retro-mutazioni spontanee)
93
Come classifico le sostanze sulla base della cancerogenicità?
- cancerogeni sicuri
- probabilmente cancerogeni con evidenze sperimentali
- probabilmente cancerogeni senza evidenze sperimentali
- sicuramente non cancerogeni
94
Lunghezze d'onda di UV vicino e estremo
- vicino: 380 - 200 nm
| - estremo: 200 - 10 nm
95
Quali tipologie di radiazioni si identificano sulla base dell'effetto sulle molecole?
- ionizzanti: agiscono direttamente sul DNA o causano radiolisi dell'acqua + ROS
- eccitanti (es. UV)
96
Come suddivido gli UV sulla base dei loro effetti sulla salute umana?
- UVA (400-315 nm): ossidazione della melanina. Ripetute esposizioni danneggiano i capillari del derma e portano al suo assottigliamento
- UVB (315-280 nm): responsabili di abbronzatura e neomelanogenesi. Ripetute esposizioni danneggiano elastina e collagene (elastosi solare)
- UVC (280-100 nm): più nocivi ma sono assorbiti dallo strato di ozono
97
Effetto patogenetico diretto e indiretto degli UV
Diretto
- dimeri di timina (riparati dal NER), piuttosto numerosi nei melanomi
Indiretto:
- formazione di ROS
- risposta infiammatoria
- danno cellulare/tissutale
98
Da cosa dipendono rischio relativo e rischio assoluto dell'esposizione agli UV?
Modalità di esposizione:
- prolungata: carcinomi baso- e squamocellulari
- intermittente: melanomi
Fototipo:
- melanina presente
- melanina potenzialmente prodotta
Fattori genetici
es. mutazioni di XPA, XPB, XPD (proteine di NER) causano lo Xenoderma pigmentosum
99
Esperimento che ha portato Rous a scoprire l'oncogenesi virale nel pollo
- campione di sarcoma dal posso
- tritare in modo che non ci siano più cellule vitali
- filtrare l'omogeneizzato (trattengo i batteri)
- iniettare il filtrato in un altro pollo
> il secondo pollo sviluppa il sarcoma
100
caratteristiche osservate da Dulbecco nelle cellule trasformate
- morfologia alterata
- perdita dell'inibizione da contatto
- crescita anche senza un substrato solido
- immortalizzazione
- riduzione della richiesta di mitogeni
- Densità saturante molto alta
- se tolgo i fattori di crescita non blocco la crescita
- aumentata internalizzazione del glucosio
- tumorigenicità
101
come può passare dalla cellula madre alle cellule figlie il materiale genetico virale
- integrazione nel genoma umano (es. SV40): integrazione di una sola porzione, tutto il genoma, coppie in tandem
- integrazione a livello dei telomeri cromosomici (es. HHV6, MDV)
- permanenza in forma episomiale (es. HPV, HHV8)
102
Come causa trasformazione il SV40?
- proteina large T antigen lega il DNA ne reprime p53
> incapacità di svolgere l'apoptosi
103
Come causa trasformazione HPV?
- presenta 2 proteine in grado di reprimere l'azione di p53 e RB (E6 ed E7)
- rimane in forma episomiale > displasia lieve
- se si integra nel genoma, perde E2 (non si integra) che non può più regolare l'espressione di E6 e E7 > espresse costitutivamente > tumore invasivo
104
quali sono i virus contenenti oncogeni nel loro genoma e quali oncogeni portano
- RSV (sarcoma di Rous) > v-src
- MC29 (mielocitomatosi del pollo) > v-myc
- Virus del sarcoma murino > H-ras (di Harvey) e K-ras (di Kirsten)
105
modalità con cui un virus può causare oncogenesi
- contengono un oncogene (es. RSV)
- causano mutagenesi inserzionale (ALV)
- producono proteine trasformanti (HTLV1)
106
Principali virus associati a tumori
- Papilloma virus (carcinomi squamosi)
- Polyomavirus (tumore nei topi): es. SV40
- Adenovirus (tumori nelle cavie)
- HSV (leucemie nelle scimmie)
- EBV (linfoma di Burkitt, carcinoma del rinofaringe)
- HBV e HCV (epatocarcinoma)
- HHV8 (sarcoma di Kaposi)
107
Come si trasmette HTLV1?
- via sessuale
- allattamento
- via parenterale
108
Dov'è maggiormente diffuso il virus HTLV1?
- Giappone (10% della popolazione)
- Sud-est asiatico
- Africa
- America centro-meridionale (soprattutto brasile e caraibi)
109
In che percentuale di infetti HTLV1 causa leucemia?
1-5% (con una latenza di anche 40-60 anni
110
Qual è l'effetto di Tax di HTLV1 nell'oncogenesi?
Stimolazione della proliferazione
- via di PI3K > attivazione di Akt > sopravvivenza cellulare e alterazione del metabolismo
- aumento della ciclina D2 e repressione degli inibitori di CDk
- attivazione di NFkB per la sopravvivenza cellulare
Aumento dell'instabilità genomica
- inibizione delle funzioni di riparazione del DNA
- inibizione dei punti di controllo del ciclo cellulare
111
segno patognomico della leucemia a cellule T dell'adulto
Nucleo a quadrifoglio: comprende
- nucleo indentato
- nucleo multilobato
- cellule multinulceate
112
Tumori causati da HPV
- carcinoma della cervice uterina
- carcinoma della vulva-vagina (pre-pubere)
- carcinoma del pene e dell'ano
- tumore mucosale testa-collo
[in letteratura compare anche il carcinoma polmonare a cellule squamose]
113
Programmi di prevenzione per HPV
- Prevenzione primaria: vaccinazione
| - Prevenzione secondaria: PAP test e trattamento di lesioni pre-neoplastiche
114
Come si trasmette EBV?
- saliva
| - secrezioni genitali
115
Livello di asintomaticità di HBV
- neonato: non ho l'infezione (Ab del latte materno)
- bambino: spesso asintomatico o simil-influenzale
- adolescente: 50% dei casi sviluppa mononucleosi infettiva
[il 90% degli adulti è positivo]
116
Tumori causati da EBV
- Linfoma di Burkitt (con malaria)
- carcinoma nasofaringeo
- linfoma di Hodgkin (HIV+ o trapiantati)
- linfoma a cellule T o NK
- carcinoma gastrico
117
quali programmi di latenza virale ha EBV e quali geni sono espressi?
- Latency I: nessuno
- Latency II: LMP-1, LMP-2A, LMP-2B
- Latency III: LMP-1, LMP-2A, LMP-2B, EBNA-2
118
in quali cellule sono espressi i vari programmi di latenza di EBV?
- Lat III: linfocita naive
- Lat II: linfocita del centro germinativo (centroblasto)
- Lat I: centrocita/plasmacellula o linfocita trasformato
- Lat 0: cellule B memoria
119
Quali ruoli svolgono le molecole espresse nella latenza di EBV?
- LMP1: induce la via CD40 like > attivazione dei Th > attivazione di NFkB (trasformante per i linfociti in vitro)
- LMP2: risposta BCR-like (mima il riconoscimento dell'antigene) > PIP3/Akt e PKC
- EBNA2: simula Notch attivato
120
Che mutazione è responsabile del Linfoma di Burkitt?
Traslocazione robertsoniana dell'8 e del 14
| > c-myc sotto il promotore delle Ig
121
Come causano epatocarcinoma HBV e HCV?
- Epatite cronica (molto più comune in HCV)
- progressiva cirrosi
- carcinoma epatocellulare
[Infiammazione cronica + specifiche proteine virali (proteina X di HBV) > trasformazione]
122
Come causa trasformazione H. pylori?
1) gastrite persistente
2) atrofia dell'epitelio gastrico
3) metaplasia intestinale dello stomaco
4) displasia e adenocarcinoma gastrico
123
Quali passaggi prevede la tecnica della trasfezione cellulare?
1) estrazione del DNA di cellule tumorali
2) trattamento con calcio-fosfato (coprecipitazione)
3) Il DNA precipitato viene inglobato (la coprecipitazione permette di superare i meccanismi di difesa che impediscono l'up-take di acidi nucleici esogeni)
4) la cellula ospite comincia ad esprimere i geni trasfettati
5) valutazione delle cellule dei foci per la tumorigenicità: se trapiantate in topo atimico danno tumore?
124
Come possono essere de-silenziati gli oncogeni cellulari?
- Espressione inappropriata di altri geni
- Amplificazione genica
- Over-espressione
- Mutazione della sequenza codificante
- Traslocazioni
- proteine di fusione
- Delezioni
125
Esempi di oncogenesi per amplificazione genica degli oncogeni
1) v-erbB, codifica per HER-2, fattore di crescita che se presente in grande quantità forma omodimeri e trasduce autonomamente il segnale > via PI3K/Akt e MAPK
2) c-myc (fattore di trascrizione) nella leucemia umana promielocitica (10-20 copie del gene)
3) N-myc nel neuroblastoma, soprattutto per prognosi
126
come si visualizza l'amplificazione genica in vitro?
tecnica di colorazione FISH
- cellule bloccate in mitosi con la colchicina
- 2 sonde: per il gene di interesse e per il centromero
> vedo se il gene di interesse è presente con copie sovrannumerarie (e se si tratta di polisomia, più centromeri, o amplificazione, un centromero)
127
Come correla il numero di copie di erbB con la carcinogenesi?
Amplificata in tumori mammari, gastrici e cerebrali
Correlazione con la sopravvivenza dopo rimozione chirurgica di tumore al seno: (A= amplificato, B= n° normale di copie)
- a 12 mesi: 95% B e 75% A
- a 24 mesi: 80% B e 40% A
a 72 mesi: 50% B e 40% A
128
Esempi di mutazioni di proto-oncogenesi che ne determinano il de-silenziamento
- H-ras (Cr11): la sua versione mutata (HRASg12t) causa il carcinoma alla vescica (da cui derivano le cellule della linea BJ)
- K-ras (Cr12): il più spesso mutato nei tumori (22%)
129
Dove avvengono prevalentemente le mutazioni di H-ras?
- codone 12 (quasi sempre)
- codone 13 (spesso)
- codone 61 (più raro)
[altri codoni]
130
In quali tumori si trova mutato K-ras e quanto spesso?
- tumori in generale (22%)
- tumori al pancreas (90%)
- tumore al colon (45%)
altri
131
Quanto spesso si trovano mutate nei tumori le proteine ras?
- K-ras: 22%
- N-ras: 8.2%
- H-ras: 3.7%
132
tipologie di mutazioni nel cancro con esempi
Puntiformi
- missenso (K-ras, gain of function)
- Non senso (oncosoppressori)
- introduzione di un sito start
- siti di splicing (Met, manca l'esone 14 dove è presente il sito di ubiquitinazione per l'eliminazione)
Inserzioni e delezioni
- In frame (EGFR con delezione dell'esone 9 > adenocarcinoma polmonare)
- frame shift (oncosoppressori)
133
Linfoma follicolare: da che mutazione è causato?
traslocazione del 14 e del 18
| > bcl-2 finisce sotto il controllo del promotore delle Ig
134
Proteine di fusione responsabili dell'insorgenza di tumori: esempi
- Bcr-Abl (traslocazione robertsoniana del 9 e 22) > leucemia mieloide cronica
- Eml4-Alk (inversione del 2) > adenocarcinoma polmonare
- TMPRSS2-ERG (traslocazione intracromosomica del 22) > adenocarcinoma prostatico
135
Esempi di tumori causati da delezione
Glioblastoma: delezione di EGFR che perde il sito di legame per GF e diventa costitutivamente attivo
136
Dopo quanto tempo dall'aggiunta di FBS si attivano i geni per la proliferazione in fibroblasti non tumorali? come agiscono
- 30': Jun, Fos, Myc (geni immediati precoci). sono già presenti nel citoplasma e agiscono come fattori di trascrizione nucleari
- 60-120': geni immediati e geni tardivi. Vengono sintetizzati in seguito al FBS e sono proteine di regolazione del ciclo cellulare (es. cicline)
- 9 h: inizio della sintesi del DNA per la divisione cellulare
137
Quali effetti possono avere sulla cellula i fattori di crescita?
- Proliferazione cellulare
- Amento della sintesi proteica (EGF)
- Motilità cellulare (es. HGF)
- riorganizzazione delle fibre del citoscheletro (actina soprattutto) > la cellula si appiattisce
- segnali di sopravvivenza anti-apoptotici
138
Tipi di recettori per i fattori di crescita
- Tirosin-chinasici
- associati a proteine chinasiche
- con domini Ser-Thr chinasici
- clivati dall'interazione con il ligando
- tipo Patched-Sonic-Hedgehog
- modello WNT-Frizzled
- 7 segmenti transmembrana
- recettori nucleari
- recettori per la ECM
139
in quali processi è coinvolta la proteina v-src
- modificazione della forma della cellula
- aumento dell'up-take di glucosio
- anchorage independent growth
- perdita dell'inibizione da contatto
- tumorigenicità
140
in quali processi sono coinvolti i geni attivati dai recettori tirosin-chinasici?
- proliferazione
- resistenza all'apoptosi
- angiogenesi
- mobilità
141
In quali condizioni il recettore tirosin chinasico inizia ad avere un'attività costitutiva, indipendente dal ligando?
- mutazione strutturale del dominio di legame o Tyr-chinasico > dimerizzazione costitutiva
- over espressione del recettore (dimerizza da solo)
- proteine di fusione con porzione EC che tende a dimerizzare e porzione IC tirosina chinasica
142
Quali geni fanno parte della famiglia Her/HerbB?
EGFR, ERbB2/3, Her2/3/4
143
Struttura dei geni Her/HerbB
Porzione EC
- domini I e III > legame con il ligando (il legame implica l'esposizione del dominio II)
- domini II e IV > dimerizzazione (il dominio II interagisce con il suo omologo)
Porzione IC
- dominio Tyr-K
- coda C-terminale con i residui Tyr e punti di ancoraggio per le proteine adattatrici
144
Regioni del dominio chinasico e esoni compresi in esso dei recettori Her/HerbB
Dominio chinasico > esoni dal 18 al 24
- Esone 18: P-loop (legame con ATP)
- Esone 19-20: C-helix
- Esone 21: A-loop (attivazione)
145
Che mutazioni avvengono frequentemente nei recettori Her/HerbB?
- Delezioni in frame del 19
| - mutazioni puntiformi del 21
146
Da cosa dipende la scelta della cascata di segnalazione che ha origine dalla trasduzione intracellulare di EGFR?
Dal sito fosforilato (Tyr-K) riconosciuto dagli adattatori molecolari (Sho, Herb2, STAT, Jak...)
Gli adattatori possiedono domini di riconoscimento
- SH2: riconosce la Tyr-P e i 3-6 AA successivi
- SH3: riconosce porzioni in cui è presente la prolina
[- SH1: non è di riconoscimento ma è Tyr-chinasico]
147
in quali tumori si trovano mutate le proteine delle MAPK?
- Ras: 30% dei tumori
| - Raf: 50% dei melanomi (puntiforme V6000E), cancro al colon retto, al polmone, leucemia a cellule capelluto
148
Quali farmaci sono stati creati per melanomi con mutazione di Raf
- Vemurafenib
- Dabrafenib
[inibitori mirati contro melanomi in stadio avanzato]
149
Quali proteine della via di PI3K/Akt si trovano mutate nei tumori?
- GSK-3beta: poliposi familiare del colon
- PI3K: secondo gene più mutato nei tumori (dopo Ras).
- PTEN: accumulo di PIP3
150
Esempi di recettori associati a Tyr-K
- recettore per EPO
- recettore delle trombopoietina
- recettore dell'interferone
151
quali geni sono regolati nel nucleo da STAT dimerizzata?
- Myc
- cicline S2/D3
- Bcl-XL
152
Quali processi sono regolati da trasduzione del segnale con recettori associati a Tyr-K?
- crescita
- progressione del ciclo cellulare
- blocco dell'apoptosi
153
In quali tumori è coinvolta la via di STAT?
- Leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplastiche
- Tumore mammario e melanoma (STAT costitutivamente attivo per azione di Src)
- Tumori testa-collo (cross-talk con EGFR)
- GLioblastoma, tumore al polmone, stomaco e colon
154
dopo la convergenza su Ras del segnale trasdotto da recettori per la ECM, quali vie vengono percorse dalla cellula?
- PI3K > sopravvivenza cellulare
| - Ral-GEF > organizzazione del citoscheletro
155
In quali forme tumorali è over-espresso Notch?
- carcinoma della cervice (iper-espressi anche i ligandi, Jagged e Delta)
- carcinoma del colon
- adenocarcinoma prostatico (iper-espressi anche i ligandi, Jagged e Delta)
- carcinoma polmonare non microcitico
156
Struttura del recettore Notch
```
- Domini EGF-like extracellulare
[legame non covalente]
- parte Ec
- elica transmembrana
- parte IC
```
157
Dove avviene il clivaggio di Notch al legame con il ligando?
- a livello EC nel punto di interazione non covalente (la porzione con i domini EGF-like viene internalizzata dalla cellula presentante il ligando)
- a livello IC > il dominio IC (NICD) agisce da fattore di trascrizione e si porta nel nucleo (necessita di co-attivatori)
158
In quali tumori si osservano mutazioni della via di Patched-Sonic Hedgehog
- Ptch e Smo mutati nel 50% dei carcinomi basocellulari della pelle
- SUFU (inibitore di GLI) mutato nel medulloblastoma
- SH overespresso nelle cellule epiteliali tumorali (con GLI overespresso nelle cellule stromali del tumore)
159
Quando è attivo nella cellula il pathway WNT-FRZ?
- embriogenesi
| - tumorigenesi (poliposi familiare del colon, cancro al colon-retto) e forme para-neoplastiche
160
Quali proteine compongono il complesso di fosforilazione della beta-catenina (e la sua degradazione)?
- Axina
- Apc
- Wtx
- GSK-3beta attiva
161
Quali ligandi riconoscono i recettori nucleari?
- ormoni sessuali
- retinoidi
- vitamina D
162
Per cosa codificano gli oncogeni?
- fattori di crescita
- Recettori per i fattori di crescita
- Molecole di trasduzione del segnale
- Fattori di trascrizione
- Proteine che regolano il ciclo cellulare
163
Quali caratteristiche deve avere una mutazione di un oncosoppressore per comportarne la mancata espressione?
- perdita di funzione (mutazioni puntiformi o delezioni anche in punti non precisi, mutazioni non senso o frameshift spesso)
- deve riguardare entrambi gli alleli (si comportano come geni recessivi) nella maggior parte dei casi
164
dove si trova il gene Rb?
q13
165
Quale altro tumore viene spesso sviluppato dai pz di retinoblastoma? perché?
- osteosarcoma (40% dei pz con retinoblastoma familiare)
| - perché Rb controlla il ciclo cellulare di tutte le cellule, non solo della retina
166
Quali meccanismi possono comportare la perdita di funzione di un oncosoppressore?
- Mutazioni puntiformi: missenso o non senso
- INDELs (soprattutto frame shift)
- Delezioni del locus genico
- Perdita di eterozigosi (LOH): per ricombinazione mitotica, gene conversion, non disgiunzione mitotica (+perdita del cromosoma sovrannumerario), emizigosi
- Cause epigenetiche: metilazione delle GpG islands
167
A quali categorie possono appartenere i geni oncosoppressori sulla base della loro normale funzione?
- Geni gate-keeper
| - Geni caretaker
168
Esempi di forme tumorali per mutazione degli oncosoppressori
- Poliposi familiare del colon (muta APC e non si forma il complesso di degradazione della beta-catenina)
- Malattia di Von Hipple Lindau (muta il gene VHL della risposta all'ipossia)
- Neurofibromatosi di tipo 1, malattia di Von Recklighausen (mutazione di NF1)
169
Quadro patologico della malattia di Von Hipple Lindau
- tumori del rene a cellule chiare
- feocromocitomi
- emangioblastoma della retina, del cervelletto e del midollo spinale
+ emocromatosi e aumentato rischio trombotico
170
Quadro patologico della neurofibromatosi di tipo 1
- macchie color caffelatte
- noduli di Lisch nell'iride
- feocromocitomi
- glioblastomi
- neurofibromi che possono degenerare in neurofibrosarcomi
171
Eventi della profase della mitosi
- duplicazione e migrazione dei centrioli
- condensazione del DNA
- scomparsa dei nucleoli e della membrana nucleare
172
Eventi della prometafase della mitosi
I cromosomi (con 2 cromatidi) vengono aggenciati dal fuso e sono portati verso la regione centrale della cellula
173
Eventi della metafase della mitosi
- allineamento di TUTTI cromosomi sul fuso (altrimenti non si ha anafase)
NB: i cromatidi fratelli per una corretta separazione devono essere agganciati da microtubuli provenienti dalle estremità opposte
174
Eventi dell'anafase della mitosi
I cromosomi omologhi (ex cromatidi) migrano ai poli opposti della cellula
175
Eventi della telofase della mitosi
- citodieresi
- formazione delle membrane nucleari
- decondensazione della cromatina
176
quali combinazioni di Cdk-ciclina sono presenti nelle varie fasi del ciclo cellulare?
- CDK4/6 - ciclina D: insieme fino al punto R (la ciclina in tutto G1)
- CDK2 - ciclina E: dopo R fino all'inizio di S
- CDK2 - ciclina A: prima parte di S
- CDC2 - ciclina A: seconda parte di S + G2
- CDC2 - ciclina B: fase M (completamente distrutta prima dell'inizio della fase G1)
177
Vie di segnalazione che convergono nell'indurre l'espressione della ciclina D
Fattori di crescita
- Attivazione di Jun e Fos > AP-1 (fattore di trascrizione) > D1
- inibizione di GSK-3beta > beta-catenina non degradata (fattore di trascrizione) > D1
Altre vie: Wnt, HER2/Neu, FAK, estrogeni, prolattina, RANK
178
quali molecole sono in grado di indurre la ciclina D2?
- Bcr/Abl
- FSH
- IL4
- IL7
179
quali molecole sono in grado di indurre la ciclina D3?
- IL5
| - altri mitogeni
180
Inibitori del complesso CDK4/6 - ciclina D
- p16 INK4A
- p15 INK4B
- p18 INK4C
- p19 INK4D
181
inibitori dei complessi Cdk - ciclina (tranne CDK4/6 - D)
- p21 Cip1
- p27 Kip1
- p57 Kip2
182
livelli di attività di Rb sulla base della fosforilazione
- Defosforilata/ipofosforilata: lega E2F1, E2F2, E2F3 e richiama HDAC (istone deacetilasi)
> inibizione della trascrizione
- Iperfosforilazione: rilascia i fattori che vincolava
183
Da quali variabili dipende l'attività di p53?
- concentrazione nel nucleo
- modificazioni covalenti post-trascrizionali
- legame con altre proteine (es. fattori di trascrizione)
- stimoli provenienti dalla cellula e dall'esterno
184
Fattori che fanno aumentare la concentrazione di p53
- raggi UV e raggi X
- farmaci citotossici che alterano il DNA
- inibitori della sintesi del DNA
- inibitori della polimerizzazione dei microtubuli (nocodazolo)
- ipossia
- virus
- iper-espressione di Myc
185
Possibili modifiche covalenti post-trascrizionali che modulano p53
- fosforilazione (es. N-terminale > interazione con dominio TAZ2 di p300/CPB)
- acetilazione
- glicosilazione
- ribosilazione
- sumoilazione
186
Funzioni di MDM2
- degradare p53
- bloccare l'interazione tra p53-p300/CBP (CBP promuove acetilazione istoni e quindi trascrizione)
- Reclutare enzimi capaci di metilare gli istoni (blocca la trascrizione)
- Forma dimeri con MDMX > reprime gli effetti trascrizionali di p53
187
Principali geni influenzati da p53 - blocco del ciclo cellulare
- Induzione di Mdm2
- Induzione dell'espressione di p21Cip1: blocco del ciclo cellulare + interazione con PCNA che blocca la polimerasi delta o ni
- induzione di SIH-1 > degradazione della beta-catenina
- induzione di 14-3-3sigma > sequestro di complesso CDC2-ciclina B > blocco della transizione G2-M
188
Su quali componenti agisce p53 per esercitare la sua azione pro-apoptotica
- Induzione di Bax > con Bak forma un poro sulla membrana mitocondriale (via intrinseca dell'apoptosi)
- Induzione di PUMA, antagonista di Bcl2
- Induzione di FAS, che favorisce la via estrinseca dell'apoptosi > FADD e clivaggio di Cas8 e 10
- Induzione di IGFBP3 che lega IGF1 (azione trofica) e la inibisce > Bas, FOXO3 e IkB non vengoo inattivati (pro-apoptotici)
189
Modalità di morte cellulare programmata oltre all'apoptosi
- Anoikis (per distacco dalla membrana basale)
- Necroptosi (necrosi regolata che causa danno tissutale e infiammazione)
- Eccessiva autofagia
190
Quadro clinico della sindrome di Li-Fraumeni
Svariati tumori in età giovanile
- carcinoma della corticale del surrene
- sarcomi
- leucemie
- tumore mammario
- tumore al polmone
- tumore al pancreas
- Tumore di Wilms (nefroblastoma)
- glioblastoma
191
Eziologia della sindrome di Li-Fraumeni
Sindrome genetica per mutazione missenso di p53 (inattivata)
192
Meccanismi principali di regolazione della senescenza
- Meccanismi che percepiscono lo stress fisiologico
| - Meccanismo di crisi > apoptosi
193
Come si difendono dalla senescenza le cellule staminali?
- Si replicano per divisione asimmetrica > ridotto stato replicativo > ridotto rischio di mutazione
- Difese fisiche per i mutageni (es. cripte + muco per le staminali dell'intestino)
- Sistemi molto efficaci nell'estrusione di prodotti tossici (es. MDR1, gene della resistenza multipla
- Incremento dei sistemi di riparazione > resistenza all'apoptosi
194
Cause di danno al DNA
Errori di replicazione del DNA
- tasso di errore della polimerasi
- Filamento singolo di DNA > alto rischio rottura
Modificazioni chimiche spontanee delle basi
- Depurinazione/depirimidazione
- Metilazione di C a T
- Ossidazione di C a U
- Ossidazione di A a I
- Ossidazione di G a X
Attacco di agenti mutageni
- endogeni > ROS
- esogeni > chemioterapici, raggi X, raggi UV
195
Sistemi di correzione del danno al DNA?
- Proof-reading della DNA polimerasi
- MisMatch repair system: metil-guanina DNA metil-transferasi e AlkB
- Base excision repair (BER): a toppa corta e a toppa lunga
- Nucleotide excision repair (NER): TCR o GGR
- Riparazione dei DSB: riparazione omologa, riparazione non omologa
196
Progressione della neoplasia da adenoma del colon a CRC
1) First hit: muta un oncosoppressore (APC) > maggiore rischio di trasformazione
2) Second hot: seconda mutazione di APC, attivazione della via della beta-catenina > adenoma precoce
3) Mutazione di un proto-oncogene: si attiva K-Ras > adenoma intermedio (ancora pre-canceroso)
4) Perdita in omozigosi di geni oncosoppressori (p53, soprattutto con LOH) > carcinoma con invasione e metastatizzazione
197
A quali forme tumorali è applicabile il modello multistep Vogelstein?
- adenocarcinoma pancreatico
- carcinoma polmonare (soprattutto fumo-dipendente)
- carcinoma mammario
- carcinoma della cervice uterina
[+ cancro al colon retto su cui è stato sviluppato il modello]
198
Quali sono le funzioni svolte dallo stroma tumorale?
- Sostegno meccanico
- fornire vascolarizzazione
- contenere le cellule immunitarie
- sostenere la crescita con interazioni eterotipiche: fattori di crescita (PDGF, HGF, CXCL12), fattori inibenti (TGF-beta), funzioni trofiche (IGF1 e IGF2)
199
Popolazioni cellulari principali dello stroma tumorale
- fibroblasti (miofibroblasti)
- cellule endoteliali e periciti
- Monociti e macrofagi
- Linfociti
- Mastociti
200
Quali molecole provenienti dalle piastrine possono partecipare alla crescita neoplastica?
- PDGF (attrae i fibroblasti)
| - TGF-beta (conversione dei fibroblasti a miofibroblasti, associati a rimodellamento con MMP)
201
Quali molecole provenienti dai macrofagi possono partecipare alla crescita neoplastica?
- MMP (rimodellamento tissutale
| - FGF o EGF (fattori di crescita
202
Quali molecole provenienti dai miofibroblasti possono partecipare alla crescita neoplastica?
- CXCL12 (recluta EPC circolanti, di origine midollare)
| - VEGF (promuove neoangiogenesi)
203
Step per arrivare alla metastasi da un tumore localizzato
1) distruzione della membrana basale
2) intravasazione > triade: cell. endoteliale, macrofago, cell. tumorale
3) cellule circolanti
4) extravasazione (a livello del primo letto capillare che incontrano)
5) Micrometastasi
6) macrometastasi
204
Caratteristiche che la cellula perde/acquisisce durante la transizione epitelio-mesenchimale
Perde
- espressione delle citocheratine
- tight junctions, giunzioni di adesione e E-caderina
- Polarità cellulare
Modifica
- pattern di espressione genica
Acquisisce
- Struttura simil-fibroblastica
- motilità
- invasività
- resistenza all'apoptosi e soprattutto all'anoikis
205
quali molecole controlla la beta-catenina?
- espressione di N-caderina
- produzione di vimentina e fibronectina
- espressione el PDGF-R
- espressione di integrina alphaVbeta6
- proteasi per la digestione del tessuto
206
Vie di disseminazione metastatica
- Diretta > superamento della membrana basale e invasione di organi vicini
- Linfatica > linfonodo con micro e macro metastasi
- Ematica > si ferma a livello del primo letto capillare che incontra
+ fattore di organotropismo
207
Se abbiamo disseminazione ematica di cellule metastatiche, in quali organi tenderanno a fermarsi?
- di tipo portale: cellule provenienti dall'intestino > metastasi a livello epatico
- di tipo cavale > metastasi polmonari
- di tipo polmonare > metastasi sistemiche (qualsiasi organo)
208
In base a cosa le cellule tumorali metastatizzanti possono avere organotropismo?
- hanno molecole di adesione i cui ligandi sono espressi preferenzialmente in alcuni organi
- sono richiamate da sostanze chimiche rilasciate dall'organo
- non tutti i tessuti sono permissivi
209
Quali fenotipi di Th sono pro-tumorali e quali anti-tumorali?
- Th1 > antitumorali
- Th2 > hanno azione sia antitumorale (IL4 e IL13, reclutamento eosinofili) che protumorale (IL5)
- Th17 > hanno azione prevalentemente antitumorale (IL17A, IL17F, IL21) ma anche pro-tumorale (promozione angiogenesi)
- Th follicolari > hanno attività sia antitumorale che protumorale
210
Quali fenotipi di macrofagi sono pro-tumorali e quali anti-tumorali?
- M1 > anti-tumorale (pro infiammatori e citotossico)
- M2> pro-tumorale (anti-infiammatorio)
- M associati al tumore > pro-tumorale
211
In quali modi le cellule tumorali sfuggono all'immunosorveglianza?
- non esprimono più determinati antigeni
- mutano le molecole coinvolte nella presentazione dell'antigene (MHCI, beta 2 microglobulina, proteina TAP, proteasoma)
- inibizione della risposta T
212
in che modo il tumore può inibire la risposta T?
- cell. tumorale produce sostanze inibenti i T (es. TGF-beta)
- cell. tumorale esprime molecole costimolatorie che inibiscono la risposta T (es. PDL1)
- i T reg inibiscono la risposta antitumorale
- i macrofagi associati al tumore producono sostanze che inibiscono la risposta T o PDL1
- le cellule mieloidi associate al tumore sopprimono la risposta immunitaria
213
Quali sono le fasi della risposta immunitaria a un tumore?
1) Induzione della risposta anti-tumorale delle cellule T (cross-priming)
2) Fase effettrice della risposta antitumorale dei T citotossici
214
Immunoterapia: terapie antitumorali basate sulla stimolazione immunitaria non specifica
- IL2 ad alte dosi (tumore al rene metastatico, melanoma metastatico)
- IFN-alpha (melanoma con metastasi linfonodali resecato, leucemia mieloide cronica)
- instillazioni vescicali del BCG (tumori alla vescica in stadio precoce dopo resezione)
215
Terapie antitumorali basate sul blocco dei checkpoint immunologici
- Ab monoclonali: Ipilimumab (blocca CTLA4 (melanoma metastatico)
- Ab monoclonali anti PD1 (carcinoma polmonare non a piccole cellule, melanoma, tumore al rene, vescica, testa e collo
- Inibitori di PD1 (sperimentazione clinica)
216
Terapie antitumorali basate su adoptive cell transfer
- linfociti intra-tumorali attivati in vitro
- linfociti periferici attivati contro le cellule tumorali
- CAR-T cells: T CD8+ che vengono indotti a esprimere un chimeric antigen receptor
217
Vaccination strategies per i tumori
Induzione della risposta imunitaria con
- cellule tumorali uccise
- Ag. proteici tumorali
- Virus che inducono l'espressione di Ag tumorali
- stimolazione della maturazione delle APC
218
In che aree è maggiore l'incidenza dei tumori?
- USA
- Europa
- Cina
- Giappone
219
Tumori più diffusi nelle diverse aree geografiche
- Cina, Russia, est Europa > tumore al polmone (uomini)
- Iran > tumore allo stomaco (H. pylori)
- Africa > sarcoma di Kaposi (HIV + HHV8), tumore al fegato (aflotossina)
- Sud-Asia > tumore al fegato (HBV)
- sud Europa > tumore al fegato (HCV)
- India > tumori di labbra e cavità orale (igiene, fumo, alcol, masticazione di foglie di betel o tabacco)
- globalmente > tumore al polmone
Donne
- paesi in via di sviluppo > tumore alla cervice uterina
- Mongolia > HBV, HCV
- globalmente > tumore alla mammella
220
Tumori causati dall'alcol
- fegato
- mammella
- colon-retto
- laringe
- esofago
- cavità orale
- faringe
221
Enzimi che metabolizzano l'alcol
- ADH (acetaldeide)
- CYP2E1 (")
- Catalasi (acqua ossigenata e poi acqua)
- ALDH (dall'acetaldeide all'acido acetico)
222
Perché l'alcool è cancerogeno?
- il suo metabolismo produce ROS
- favorisce lo sviluppo di cirrosi
- causa reflusso gastrico per rilassamento del cardias
- acetaldeide causa mutazioni, aberrazioni cromosomiche, disattivazione dei sistemi di riparazione del DNA e alterazioni dei pattern di metilazione
223
Tumori causati dal fumo
- polmone
- cavo orale
- gola
- esofago
- pancreas
- colon
- vescica
+ Malattie cerebrovascolari e malattie respiratorie
224
Sostanze dannose liberate dalla combustione del tabacco
- nicotina (dipendenza > rilascio di dopamina e serotonina)
- CO (carbossiemoglobina)
- Irritanti e ROS
- Cancerogeni: benzopirene, nitrosammine, asbesto, polonio, cadmio
225
come viene trasportata la CO2 nel sangue?
- 85-90 %: acido carbonico (solo il 3% con reazione spontanea)
- 10-15 %: come carboaminoemoglobina
- minima parte: come CO2 disciolta
226
Coefficiente di solubilità della CO2?
alpha = 0.03
227
pK della dissociazione dell'ac. carbonico
pK = 6.1
228
Equazione di Henderson Hasselbach
pH = pK + log { [HCO3-] / (0.03 * pCO2)}
229
Come classifico le variazioni del pH sanguigno?
variazione primitiva:
- HCO3- > metabolica
- pCO2 > respiratoria
Effetto
- diminuzione del pH > acidosi
- aumento del pH > alcalosi
230
Quali sono e da dove derivano gli acidi non volatili
- Ac. solforico (metabolismoamminoacidi: cisteina e metionina)
- Ac. cloridrico (metabolismo aminoacidi: lisina, istidina, arginia)
[Ac. carbonico > bicarbonato (tampona!! metabolismo amminoacidi: glutammato e aspartato)]
- Ac. fosforico e fosfato (metabolismo degli ac. nucleici e dieta)
- Ac. urico (metabolismo delle purine)
231
Quanto bicarbonato viene filtrato nel glomerulo? quanto ne viene escreto? quanto ne viene riassorbito e dove?
- 4320 mEq/die
- 50-100 mEq/die
- 80% tubulo contorto prossimale, 15% tratto ascendente spesso dell'ansa, 5% dotto collettore corticale
232
Come cambia il riassorbimento del bicarbonato se aumenta il filtrato renale?
- Aumenta il riassorbimento di bicarbonato
233
Come cambia il riassorbimento del bicarbonato se diminuisce il riassorbimento del sodio? Perché?
- diminuisce il bicarbonato riassorbito
- il bicarbonato viene riassorbito per la maggior parte nel tubulo contorto prossimale: aumento del LEC > minore Na riassorbito > minore escrezione di H+ ( H+ in scambio con Na) e minore riassorbimento del bicarbonato > acidemia
234
Come cambia il riassorbimento del bicarbonato al variare del pH?
- pH diminuisce > maggiore escrezione di H+ e riassorbimento di bicarbonato
- pH aumenta > minore escrezione di H+ e riassorbimento di bicarbonato
235
Come cambia il riassorbimento del bicarbonato se aumenta l'angiotensina II?
- aumenta il riassorbimento del bicarbonato
236
Come cambia il riassorbimento del bicarbonato in ipokaliemia?
- Aumenta il riassorbimento prossimale di bicarbonato
237
Come cambia il riassorbimento del bicarbonato se aumenta il PTH?
- Il riassorbimento di bicarbonato viene inibito (inibizione dell'antiporto H+-Na+)
238
Come cambia il pH plasmatico all'aumento di aldosterone?
- L'aumento dell'aldosterone stimola la secrezione di H+ e il riassorbimento di Na
239
pH normale del sangue arterioso
7.35 - 7.45
240
Valori valutati nell'emogasannalisi
- pH
- Concentrazione di bicarbonato
- pCO2
- pO2
- Hb
- ematocrito
- elettroliti
241
Quando alcalosi e acidosi si definiscono metaboliche?
- variazione primitiva della [bicarbonato] (valore fisiologico 24 mEq/L
242
Quando alcalosi e acidosi si definiscono respiratorie?
- variazione primitiva della pCO2 arteriosa (valore fisiologico di 40 mmHg)
243
Meccanismi di compenso per acidosi e alcalosi
1) sistemi tampone
2) compenso respiratorio
3) compenso renale
244
Valori di pH compatibili con la vita
6.8 - 7.8
245
Come variano pH, [bicarbonato] e pCO2 in acidosi metabolica? Come si può calcolare la variazione di pCO2?
- bicarbonato diminuisce
> pH diminuisce
> pCO2 diminuisce per compenso respiratorio
- pCO2 = 1.5 x [HCO3-] + 8
246
Come capisco se ho squilibri acido base misti in una condizione di acidosi metabolica?
Calcolo la pCO2 prevista dal compenso
- pCO2 < del previsto: ac. metabolica + respiratoria
- pCO2 > previsto: ac. metabolica + alc. respiratoria
247
Come variano pH, [bicarbonato] e pCO2 in acidosi respiratoria? Come si può calcolare la variazione di bicarbonato?
- aumento della pCO2
> diminuzione del pH
> aumento compensatorio del bicarbonato (rene)
- Acuto: delta[bicarbonato] = (pCO2 - 40) x 0.1
- Cronico: delta[bicarbonato] = (pCO2 - 40) x 0.3
248
Quanto tempo impiega il compenso renale ad agire in caso di acidosi respiratoria?
- attivo dopo 12 ore
| - completo dopo 3-5 giorni
249
Come variano pH, [bicarbonato] e pCO2 in alcalosi metabolica? Come si può calcolare la variazione di pCO2?
- aumento del bicarbonato
> aumento del pH
> aumento della pCO2 per compenso respiratorio
- pCO2 = 0.7 x [HCO3-] + 21
250
Come variano pH, [bicarbonato] e pCO2 in alcalosi metabolica? Come si può calcolare la variazione di bicarbonato?
- diminuzione della CO2 (iperventilazione)
> aumento del pH
> diminuzione compensatoria del bicarbonato
- Acuto: delta[bicarbonato] = (40 - pCO2) x 0,02
- Cronico: delta[bicarbonato] = (40 - pCO2) x 0.05
251
pH, pCO2 e [HCO3-] in acidosi metabolica
- pH < 7.36
- [HCO3-] < 24 mEq/L
- pCO2 diminuita per compenso respiratorio ( = 1.5 x [HCO3-] + 8)
252
pH, pCO2 e [HCO3-] in acidosi respiratoria
- pH < 7.36
- pCO2 > 40 mmHg
- [HCO3-] aumentata per compenso renale {acuto = (pCO2 - 40) x 0.1, cronico = (pCO2 - 40) x 0.3}
253
pH, pCO2 e [HCO3-] in alcalosi metabolica
- pH > 7.44
- [HCO3-] > 24 mEq/L
- pCO2 aumentata per compenso respiratorio ( = 0.7 x [HCO3-] +21)
254
pH, pCO2 e [HCO3-] in alcalosi respiratoria
- pH > 7.44
- pCO2 < 40 mmHg
- [HCO3-] diminuita per compenso renale { acuto = (40 - pCO2) x 0.02, cronico = (40 - pCO2) x 0.05}
255
Calcolo del GAP anionico e valore fisiologico
- GA = Na - (Cl + HCO3)
| - 10-12 mmol/L
256
Cause di acidosi metabolica
Aumento della produzione di acidi
- chetoacidosi diabetica
- iperlattacidemia
Assunzione di acidi
- metanolo
- glicole etilenico
Perdita i HCO3-
Patologie renali
257
Compenso dell'acidosi metabolica
Compenso respiratorio
| - aumento della frequenza e della profondità del respiro (respiro di Kussmaul)
258
Acidosi metabolica: sintomi
- respiro di Kussmaul
- vasodilatazione arteriolare periferica o venocostrizione centrale > rischio edema
- contrattilità cardiaca ridotta ma funzione inotropa sostenuta dalle catecolamine
- effetti su SNC: cefalea, letargia, stupore, come
- iperkaliemia
259
Acidosi metaboliche con GAP anionico elevato
- Acidosi lattica
- Chetoacidosi (diabetica, alcolica, da denutrizione)
- Ingestione di tossine (acido acetil-salicilico, glicole etilenico, metanolo)
- Insufficienza renale grave
260
Acidosi metaboliche con GAP anionico normale
- Acidosi da diarrea
- Nutrizione parenterale
- Drenaggi pancreatici e biliari (in seguito a rimozione di calcoli)
- Insufficienza renale cronica moderata
- Acidosi tubulare renale prossimale (o di tipo 2)
- Acidosi tubulare distale (o di tipo 1)
- Acidosi tubulare di tipo 4 con iperkaliemia/ipoaldosteronismo ipereninemico
