Fibrose kystique Flashcards
Quesque la fibrose kystique (ou mucoviscidose)?
C’est une maladie génétique à tranmission autosomique récessive qui affecte principalement les poumons et le système digestif. C’est la maladie mortelle la plus fréquente dans la population caucasienne.
Comment la fibrose kystique se manifeste cliniquement?
Par une accumulation de mucus épais au niveau des voies respiratoires, une infection bronchique chronique et par de la malabsorption secondaire à une insuffisance pancréatique exocrine.
Est-ce que les sx de la fibrose kystique surviennent tôt ou tard dans la vie?
Les sx surviennent en général tôt dans la vie et la majorité des personnes atteintes sont diagnostiquées avant l’âge de 2 ans.
Quelle population touche principalement la fibrose kystique?
La population caucasienne.
Quelle est l’incidence de la maladie au Canada?
1/3600 naissances, un peu plus de 4000 personnes en sont atteintes. Incidence moins élevée chez les hispaniques, les asiatiques et les américains d’origine africaine.
Existe t’il un traitement curatif pour cette maladie?
Non, mais la survie ne cesse de s’améliorer
Quelle est la survie médiane?
A passé de 29 ans en 1988 à 51,8 ans en 2014.
Quelle est la fonction de la protéine CFTR, où se trouve t’elle et de quoi est-elle constituée?
- Elle constitue un canal membranaire dont la principale fonction est le transport du cl- et des bicarbonates à travers la membrane apicale des cells épithéliales de plusieurs organes.
- Elle se retrouve au niveau des voies respiratoires inférieures et supérieures, des glandes sudoripares, des canaux pancréatiques, des voies biliaires, des intestins et des canaux déférents.
- comporte 1480 acides aminés et comporte 5 domaines distincts: 2 transmembranaires avec chacun 6 segments, 2 domaines de liaison des nucléotides et un domaine régulateur
Où se situe le gène responsable de la fibrose kystique et il comprend quoi?
- Se situe sur le bras long du chromosome 7 et comprend 27 exons qui codent pour la protéine CFTR.
Combien de mutations du gènes CFTR sont connues?
Plus de 2000 mutations mais la majorité d’entres elles ne sont pas reconnues comme pathogènes.
Quelle est la mutation la plus fréquente du gène CFTR?
Délétion de 3 paires de bases qui entraîne la perte d’une phénylalanine en position 508 de la protéine CFTR (F508del).
Combien de patients atteints de fibrose kystique, au Canada, sont porteurs d’au moins une mutation F508del?
90% des patients dont 40% sont hétérozygotes et 50% homozygotes.
La fréquence des mutations varie beaucoup selon les différents groupes ethniques.
Que signifie le fait que la fibrose kystique est une maladie à transmission autosomique récessive?
Cela signifie qu’une personne doit être porteuse de 2 mutations pour être atteinte de la maladie. Au Canada, une personne sur 25 est porteuse d’une mutation. Les personnes porteuses ne sont pas malades mais peuvent transmettre leurs mutations à leur enfants. Si 2 parents sont porteurs d’une mutation, leur enfant a une chance sur quatre d.être atteint de fibrose kystique.
Quelles sont les 6 classes de mutations de la protéine CFTR?
- Classe 1: Défauts de synthèse
- Classe 2 : Défaut de maturation de la protéine et dégradation prématurée
- Classe 3: Défaut de régulation
- Classe 4: Défaut de conductance
- Classe 5: Réduction de la transcription
- Classe 6: Dégradation accélérée
Que sont les mutations de classe 1 (défaut de synthèse)?
Ces mutations créent un codon stop qui provoque une interruption prématurée de la synthèse de l’ARNm. La production d’un ARNm tronqué et instable donne absence de synthèse de la protéine CFTR.
Que sont les mutations de classe 2 (défaut de maturation de la protéine et dégradation prématurée)?
Elles entraînent la production d’une protéine qui est anormalement repliée. La mutation F508del fait partie de cette classe.
La protéine est identifiée comme anormale par les mécanismes de contrôle de la cell ce qui entraîne sa dégradation prématurée par le réticulum endoplasmique.
Que sont les mutations de classe 3(défaut de régulation)?
Produisent une protéine qui se rend à la membrane apicale de la cell mais qui ne répond pas à la stimulaiton par l’AMPc ou l’ATP
Ces mutations sont ds domaine de liaison des nucléotides.
Que sont les mutations de classe 4 (défaut de conductance)?
Produisent une protéine qui se rend à la membrane apicale de la cell et qui répond à la stimulation. Par contre, la protéine a une conductance altérée, donc donne une réduction de transport du Cl-.
Que sont les mutations de classe 5 (réduction de la transcription)?
Affecte l’épissage des exons du pré-ARNm. Entraîne la production d’une protéine normale mais en qte réduite.
Que sont les mutations de classe 6 (dégradation accélérée)?
Provoque une perte de la partie terminale de la protéine CFTR. Ce type de mutation n’altère pas la fonction du canal Cl-.
Il en résulte par contre une protéine instable à la surface de la cellule, qui est dégradée de façon accélérée.
Quelle est la seule manifestation clinique de la fibrose kystique qui est bien corrélée avec le génotype CFTR?
L’insuffisance pancréatique exocrine.
Quelles sont les types de classes de mutations les plus fréquentes et à quoi sont-elle associées?
Les 3 types de classes les plus fréquentes sont les classes 1, 2, 3.
Elle sont associées à une réduction significative de l’expression et de la fonction du CFTR.
Quels porteurs présentera une insuffisance hépatique exocrine?
Les personnes qui portent 2 mutations (soit de classe 1,2 ou 3, homozygote ou hétérozygote).
Quels types de porteurs présentent habituellement une évolution plus favorable sur le plan respiratoire?
Les personnes porteuses d’une mutation légère (classe 4,5,6).
Quelles sortes de mutations sont considérées moins sévères?
Les mutations de classe 4,5,6. Une personne avec une de ces mutations, même si celle-ci est associée avec une mutation de type 1,2 ou 3, aura en général une fonction exocrine pancréatique conservée.
Peut-on affirmer qu’une personne portant 2 mutations de classe 1,2,3 aura nécessairement une maladie sévère?
Non, des personnes peuvent avoir des mutations identiques et évoluer différement car le cours de la maladie est influencé par d’autres facteurs comme l’environnement, l’état nutritionnel, l’exposition au tabagisme, les traitements et le statut socio-économique.
Quelles autres types de gènes ont probablement un impact sur la sévérité maladie? Comment?
Des gènes modificateurs. Ils pourraient influencer l’expression de la maladie par différents mécanismes, par exemple, en altérant la synthèse du CFTR ou en modifiant a suceptibilité aux infections et la réponse inflammatoire.
Quesqu’y pourrait expliquer le lien entre le défaut de transport du chlore par la protéine CFTR et les manifestations pulmonaires de la fibrose kystique?
Hypothèse retenue : déplétion volumique de la couche liquidienne à la surface des voies respiratoires (ASL volume hypothesis).
Le liquide de l’épithélium des voies respiratoires est formé de combien de couche?
2 couches: le liquide périciliaire et le mucus.
Quelle est la fonction du liquide périciliaire?
- Il crée un environnement à faible viscosité permettant un battement efficace des cils.
- Il sert de lubrifiant pour prévenir l’adhérence du mucus à la surface de l’épithélium.
Quelle est la fonction du mucus?
Emprisonner les particules et les microorganismes des voies respiratoires afin d’en faciliter l’évacuation.
Comment est réguler le volume du ASL en situation normale?
Il est régulé principalement par le transport actif des ions à travers l’épithélium.
Les cellules épithéliales sont perméables à l’eau donc les changements de la quantité de sel à la surface des voies respiratoires entraînent un mouvement passif de l’eau par gradient osmotique, modifiant le volume ASL.
À quel niveau le liquide périciliaire doit être maintenu poue permettre une clairance mucociliaire efficace?
À la hauteur des cils (~7um)
Que se passe t’il normalement en présence d’un excès de liquide à la surface des voies respiratoires?
Il y a une absorption active du Na+ au niveau du canal sodique épithélial (canal ENaC), qui engendre un mvt transcellulaire de l’eau (par les aquaporines) et un mvt passif paracellulaire de Cl- afin de maintenir la neutralité électrochimique.
Que se passe t’il en présence d’une déplétion en ASL (couche liquidienne à la surface des voies respiratoires)?
L’absorption de Na+ par le canal ENaC est inhibé et le Cl- est sécrété, principalement au niveau du canal CFTR.
Il y a ensuite un mouvement passif du Na+ en paracellulaire par gradient électrochimique et un mouvement transcellulaire de l’eau vers la surface des voies respiratoires par gradient osmotique.
Quesque entraîne, chez les personnes avec la fibrose kystique, l’absence ou la dysfonction du CFTR?
Cela entraîne 2 anomalies.
- Une perte de l’inhibition du canal ENaC
- Une perte de la sécrétion de chlore par le CFTR
