Farmakoloji Flashcards

Question

Romatoid artrit tedavisinde kullanılan “hastalık modifiye edici” ilaçlar nelerdir?

Answer 1

- Romatoid artrit’in eklem bozucu sürecine engel olmak için sürekli ve yeterli ilaç tedavisi uygulanmalıdır. - Buradaki amaç, eklemlerdeki iltihabı mümkün olduğunca kontrol altında tutmaktır. - Tedavide çabuk antiinflamatuvar etki gösteren aspirin ve benzeri analjezik-antiinflamatuvar ilaçlar ile özel durumlarda kullanılan glukokortikoidler -> _Semptom modifiye eden ilaçlar_ olarak adlandırılır. - RA tedavisinde önemli rolleri olan diğer ilaçlar ise -> “Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDS)” yani “Hastalığı Modifiye eden anti-artritik ilaçlar” olarak adlandırılır. _DMARD’lar:_ - Eklem hasarını önlerler ve azaltırlar - Kullanımlarında algoritmik yaklaşımlar uygulanır. - Hafif şiddetli hastalığı olanlar için ilk tedavi NSAİİ, oral düşük doz steroidler, intraartiküler steroidler ve/veya hidroksiklorokinden oluşur. - Daha ağır hastalığı olanlar için daha hızlı bir şekilde genellikle _metotreksat_ olmak üzere DMAR’lara başlama ve eğer cevap alınamazsa bir diğerine geçmek gerekli olabilir. - Ancak DMARD’ların analjezik etkileri yoktur, herhangi bir klinik fayda sağlamadan önce haftalar, aylar geçebilir. - Metotreksat, azatiopürin, alkilleyici ilaçlar, siklosporin, peinsillamin, hidroksiklorokin, klorokin, organik altın bileşikleri, sulfasalazin, leflunomid, biyolojik ajanlar, mikofrnolar mofetil, talidomid **Hidroksiklorokin ve klorokin:** - Klorokin, hidroksiklorokinden daha etkili ama daha toksiktir. - Hidroksiklorokinin düşük toksisite profili, kolay uygulanması, düşük maliyeti ve hamilelikte görünür güvenilirliği RA’de kullanımını çekici kılar. - İlk ilaç olarak değil; aspirin ve diğer klasik antiinflamatuvar-analjezik ilaçlara yeterince cevap alınamayan hastalarda alternatif olarak kullanılırlar. - Daha çok yardımcı tedavi olarak kullanılır. - Klinik yanıtı genelde 3-6 ayda ortaya çıkar. _Yan etkileri:_ - Bulantı, kusma, iştahsızlık, epigastrik rahatsızlık (Bunlar sık) - Baş ağrısı, baş dönmezi, mental konfüzyon (Bunlar nadir) - Nöropati, myopati, kardiyomyopati (özellikle klorokinin tedavi dozunun üzerinde kullanılmasıyla) - Doza bağımlı, gözle ilgili bozukluklar ve nöropsikiyatrik bozukluklar en önemli yan etki ve sakıncalarını okuşturur. - _En önemli toksik etkisi, korneada mikrodepozitler oluşturmasıdır._ - Retinopati gibi daha ciddi bir durum ortaya çıkarabilir. - Tedavinin başlangıcında ve sonrasında 3-6 ayda bir oftalmoskopik izleme yapılmalıdır. - Cilt belirtilerini arttırdığı için psöriazis artritinde kullanılmazlar. - Çocuklar ilacın toksik etkilerine daha duyarlı oldukları için _çocuklarda kullanılmamalıdır._ **Altın bileşikleri:** - Orotioglukoz (parenteral), sodyum orotiomalat (parenteral) ve oranofin (oral) - İmmun sistemi baskılayarak etki ederler. - Kullanımları sırasında klasik antiinflamatuvar ilaçların kesilmesi gerekmez. - Sadece RA ile ilişkili inflamasyonun semptom ve bulgularını belirgin derecede azaltır. - Vücutta metalik altına ve organik komponente (tioglukoz ve tiomalat gibi) ayrışır, altın albumine bağlanarak uzun süre depolanır. - Sonuç yeterli değilse tedavi kesilir. - Düzelme olmuşsa ve toksik belirti oluşmamışsa 2-3 haftada bir uygulanarak tedavi sürdürülür. _Yan etkileri:_ - _Deri ve mukoza reaksiyonları en sık rastlanan yan etkilerindendir._ (Eritem, ciddi eksfolyatif dermatit) - Stomatit, farenjit, trakeit, gastrit, kolit, vajinit gibi mukoza lezyonları oldukça sıktır. - Işığa maruz kalan alanlarda gri-mavi renklenmeler ortaya çıkabilir. - Cilt belirtileri ortaya çıkarsa tedavi kesilir. - Uzun süre kullanım ve yüksek dozlarda ılımlı bir proteinüri, ağır albuminüri, mikroskobik hematüri, membranöz glomerülonefrit, trombositopeni, aplastik anemi, GIS yan etkileri görülebilir. - Daha ciddi yan etkileri; ensefalit, periferal nörit, hepatit, pulmoner infiltrasyon ve nitroid krizdir. - Kornea ve lenste altın toplanmasına bağlı selim lezyonlar gelişebilir. - Hasta düzenli olarak kan-idrar tahlilleri, ağız mukozadı ve deri muayenesi ile izlenmelidir. _Kontraendike grup:_ - Gebelik ve emzirme süresince - Böbrek hastalığı olanlarda - Karaciğer hastalığı olanlarda - Hematolojik bozukluğu olan kişilerde kontraendikedir. - Hemapoetik doku üzerine depresan etkisi olduğu için antimalaryaller, immunosupresanlar, penisillamin, dipiron ile birlikte kullanılmamalıdır. - Yaşlılar tarafından çok iyi tolere edilemez. **Penisillamin:** - Etki mekanizması çok net değildir. T lenfositleri inhibe ederek immunsupresyon yapar. - Oral yolla alınır. - Tedaviye düşük dozla başlanır. - Antiasitler ve oral yoldan alınan demir, penisillamin emilimini azaltır. - Toksisitesi fazladır, etkisine karşı duyarlılık çeşitlidir bu yüzden iyi gözlenmesi lazımdır. - Uygun cevap veren olgularda düzelme birkaç aydan sonra ortaya çıkar. (3-6 ay) _Yan etkisi:_ - Sıktır ve doza bağımlıdır. - En sık kaşıntı, cilt döküntüleri ve tad bozuklukları karşımıza çıkar. - Seyrek görülen ama en ciddi olan yan etkisi kemik iliği depresyonu, nefrotik sendrom, diğer böbrek bozuklukları ve otoimmun sendromlardır. - Tedavi sıradında proteinüri, hematüri, kan hücre bozuklukları yönünden izlenmeli, gerekirse ilaç kesilmelidir. - B6 vitaminini antagonize eder. **Sulfasalazin:** - Antiinflamatuvar özellikli immunomodülatördür. - Klasik Aİ’ların yetersiz gelmeye başladığı zaman hafif başlangıç için kullanılır. - Kolona ulaştıktan sonra %10-20’si emilebilir. - Yarılanma ömrü 6-17 saattir. - RA’te etkilidir. - Juvenil artrit ve aniklozan spondilitte de kullanılır. - Yan etki ve toksisitesi göreceli olarak daha azdır. - Sıklıkla kombine kullanılır, etkileşimi nadirdir. - GİS intoleransı olmaması için yavaşça arttırılır. - _Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda kontraendikedir._ - Metotreksata benzer ancak rölatif avantajları; düşük maliyet, hamilelikte rölatif güvenilirlik, düşük hepatotoksisite ve düşük Kİ toksisitesi - KC rahatsızlığı olanlarda iyi bir tercih _Yan etkileri:_ - Bulantı, kumsa, GİS bulguları, baş ağrısı, baş dönmesi - Erkeklerde sperm sayısında ve motilitedeki azalmaya bağlı geçici infertilite yapabilir. **Metotreksat:** - Folik asit antagonistidir, o yüzden kullanırken folik asit desteği de verilir. - RA tedavisinde hem tek başına hem de başka uzun etkili ilaçlarla RA tedavisinde en sık kullanılan ve genelde ilk seçilen ilaçtır. (Artık bu kadar değil) - Granülositlerin çeşitli fonksiyonlarını baskılarlar. (İmmunomodülatör, dolayısıyla antiinflamatuvar) - RF yapımı, sitokin yapımı ve aktiviteleri üzerine etkisi vardır. (IL-1 inhibisyonu) - Araşidonik asit metabolizması ve proteolitik enzimlere etki eder. - _Antikanser dozlarda güçlü bir immunsupresif ilaçtır._ _Yan etkiler:_ - İlk 6 ayda ortaya çıkar. - Bulantı, kusma, iştahsızlık, diyare, stomatit, kilo kaybı, baş dönmesi, baş ağrısı, davranış değişiklikleri - Lökopeni, trombositopeni, aplazi gibi Kİ üzerine yan etkiler mevcuttur. - Pulmoner toksisite yapabilir. (Pulmoner fibrozis, interstisyel pnömoni) - Üreme çağındaki kadınlara kontrasepsiyon önerilir. - Erkeklerde kontrasepsiyondan 3 ay önce kesilmesi önerilir. **Siklosporin A:** - B hücre fonksiyonunu etkileyerek humoral cevabı baskılar. - Sitokinlerin salınımını, özellikle IL-2 ve T hücre aktivasyonunu inhibe eder. - İlk basamakta değil, 2.basamakta düşünülmeli tedavide. - Toksisitesi fazladır dikkatli olunmalıdır. - Nefrotoksisite, HT, GİS toksisitesi, lökopeni, trombositopeni gibi yan etkilere dikkat etmek gerekir. **Leflunamid:** - Pirimidin sentez inhibitörü (De nova pirimidin sentezinde rol oynayan dehidro-oratay dehidrogenaz enzimini inhibe eder.) - İntestinal mukoza ve plazmada hızla _aktif metabolitine dönüşür._ - T hücrelerinin proliferasyonunu, B hücrelerden otoantikor oluşumunu önler. - Böbrek proksinal tübülü fırçalı kenarı üzerine olan spesifik etkisi nedeni ile ürikozürik etki de gösterdiği bildirilmiştir. - Enterohepatik dolaşıma katılır bu yüzden yarı ömrü 2 hafta gibi uzun bir süredir. - Kararlı plazma düzeyine ulaşmak için yükleme dozu verilir. _Yan etkiler:_ - En sık görülenleri diyare, bulantı, baş ağrısı, döküntü, KC enzimlerinde artış, dispepsi, alopesidir. - Deride cilt kuruluğu, alopesi, ekzama, rash, kaşıntı, nadiren steven johnson sendromu ve toksik epidermal nelrolizis yapabilir. _Kontraendike:_ - Gebelerde, emziren kadınlarda - KC yetmezliğinde - Kontrolsüz enfeksiyon varlığında - Kemik iliği displazisinde - Doğurganlık yaşında olanlarda gebelik dışlanmadan lenflunamid başlanmamalıdır. - Çocuk sahibi olmak isteyen erkeklerde de ilacın kesilerek, eliminasyon prosedürü uygulanması gerekir. _Biyolojik ajanlar:_ - Biyolojik DMARD’lar inatçı orta veya yüksek hastalık aktivitesi olan ve prognozun iyi olmadığına dair göstergelerin bulunduğu hastalarda kullanılmaktadır. - Tedavi hastaya göre ayarlanır, ayrıca bu ajanların kullanımı olası ciddi olumsuz yan etkileri ile karşılaştırılarak değerlendirilmelidir. - NSAİİ’lerin bu ajanlar ile kombinasyonu yaygındır. **Anti-TNF-a Monoklonal Antikorlar:** - IL-1 ve TNF-a gibi enflamatuvar mediatörlerin; üretiminin, sekresyonunun ve aktivitesinin inhibisyonu gibi temel etkileri vardır. - Pahalı ilaçlardır ve diğer tedavilere yanıt vermeyen ağır romatoid artrit, aniklozan spondilit ve benzeri durumların tedavisinde parenteral kullanılırlar. **Etanersept:** - TNF-a reseptörlerine bağlanarak, TNF-a’nın kendi reseptörüne bağlanmasını önler. - Orta veya şiddetli derecede aktif RA veya JRA’da ikinci seçenek olarak kullanılır. - En sık görülen yan etkisi enjeksiyon yerinde reaksiyondur. (Eritem, lokal ağrı, şişlik, kaşıntı) - Üst solunum yolu enfeksiyonu, ANA ve anti DNA gibi otoantikorların gelişimine yol açabilir. - SSS’de demyelinizasyona bağlı nörolojik bozukluk yapma riski vardır. **İnfliksimab:** - Kimerik anti-TNF-a monoklonal antikorudur. (%75 insan) - Hem dolaşımdaki hem de membrana bağlı TNF-a’yı inhibe eder. - İki saatten uzun sürede IV verilir. - 2-6-8 haftada bir verilir sırasıyla. - En sık görülen yan etkileri baş ağrısı, bulantı, ÜSYE ve infüzyon reaksiyonu - İnfüzyon sırasında üşüme, titreme, ateş, kaşıntı, ürtiker, hipotansiyon veya HT veya göğüs ağrısı olabilir. - Tedavi sonrasında tbc, kandidiyazis, P. Carinii pnömonisi ve koksidiyomikozis gibi fırsatçı enfeksiyonlar orraya çıkabilir. - Otoantikor gelişimine yok açabilir, ilaca bağlı SLE ortaya çıkabilir. **Adalimumab:** - Tamamen insan kaynaklı bir monoklonal antikordur. - En önemi avantajı daha az immunojenik ve daha az yarı ömrü olmasıdır. - 15 günde bir sc verilir. - Metotreksat ile kombinasyonları klinik remisyonda daha üstündür. **Anakinra:** - İnsan IL-1 reseptörünün rekombinant formudur. - IL-1 reseptörünün yarışmalı antagonistidir. - Anti-TNF tedaviden klinik olarak daha az etkilidir. - Kemik kaybının gelişimini geciktirebilir. **Abatasept:** - Rekombinant bir CTLA41 füzyon proteinidir. - T hücre aktivasyonu ve sonrasındaki çok sayıda efektör mekanizmaları baskılar. - Tek başına veya metotreksat ile kombine verilir. (IV olarak) - Artan enfeksiyon nedeniyle Anti-TNF veya IL-1 inhibitörleri işe birlikte uygulanmamalıdır. **Rituksimab:** - Olgun B hücre göstergesi CD20’ye karşı kimerik monoklonal antikordur. - Anti-TNF tedaviye refraktör RA’li hastaların tedavisinde kullanılır. **Mikofenolat mofetil ve mikofenolik asit:** - Mikofenolat mofetil, mikofenolik asitin inaktif ön ilaç formudur. - İnozin monofosfat dehidrogenaz enzimini inhibe ederek lenfositlerin çoğalmasını, T ve B hücre fonksiyonlarını etkiler. - MMF, uzun yıllar renal allograft atılımını önlemek için kullanılmıştır. - Bulantı, diyare veya konstipasyon gibi GİS yakınmalarına neden olabilir. **Talidomid:** - Bir zamanlr analjezik olarak kullanılmış ancak ciddi teratojenik etkisi nedeniyle kaldırılmıştı. - Artık doğru yerde, doğru şekilde kullanılarak romatolojide anti-anjiyogenetik mekanizmayla immunöodülatör etki sağlr. - Oldukça sınırlı ve seçilmiş olgularda kullanılır. (Sistemik juvenil kronik artrit, kronik kutanöz lupus, behçet hastalığında dirençli ülserler gibi) - Periferik nöropati (doz ilişkisiz) ve DVT önemli yan etkilerindendir.

Answer 2

**1. Azalmış olan dopaminerjik etkinliğin yeniden sağlanması:** **L-Dopa:** - _Dopamin prekürsörüdür._ (Dopamin KBB’ni geçemez, L-Dopa geçip dopamine dönüşür.) - Ancak L-Dopa periferde de dopamine dönüşür ve bulantı, kusma, ortostatik hipotansiyon, peptik ülser aktivasyonu gibi yan etkiler oluşturur. - Bu yan etkileri engellemek için de periferde L-Doğa’nın dopamine dönüşümünü engelleyen ancak SSS’e geçemeyen periferik dopa dekarboksilaz inhibitörleri olan _Karbidopa, bensarazid_ ile birlikte verilir. - Bu ilaçlarla birlikte SSS’e geçen L-dopa miktarı artar - L-dopa ve dekarboksilaz inhibitörlerinin kombine olduğu preparatlar da mevcuttur. (_Madopar, Sinemet_) _Düzeltilen belirtiler:_ - Bradikinezi - Akinezi - Rijidite _Levodoopaya direnç gösteren belirtiler:_ - Tremor (Bunun için de antikolinerjikler verilmeye çalışılır. _Periferik yan etkiler:_ - Bulantı, kusma, iştahsızlık (CTZ uyarılır.) - Ortostatik hipotansiyon (Sempatolitik etki) - Aritmiler (Taşikardi, ventriküler ekstrasistoller) - Kan diskraleri, (+) coomb’s testi - Midriyazis (Glokom krizi) _SSS yan etkileri:_ - Görsel-işitsel halusinasyonlar, mani, uykusuzluk, öfori, paranoid davranışlar, hiperseksüalite - İstem dışı anormal hareketler (Diskineziler) - Ruhsal değişiklikler, depresyon, anksiyete _On-off fenomeni:_ - Tedavi sürerken ilacın plazmada en yüksek dizeyde olduğu sırada _on etkisi_ -> Koreik-atetoid hareketler gözlenir. - İlacın plazma düzeyinin düşmesi ile _off etkisi_ -> Doz sonu kötüleşmedir, doz etkisinin etken bitmesi, etki süresinin kısalmasıdır, akinetik görünüm - Bu etkiler açısından terapötik aralığı dikkatli izlemek gerekir. _Motor komplikasyonlar:_ - Motor dalgalanmalar -> Uzun yıllar kullandıktan sonra, on-off fenomeninin ortaya çıkmaya başlamasıdır. Wearing off, beklenmedik off, yetersiz on, akut akinezi tablosu (hasta off’dan çıkamaz) - Diskineziler -> Peak doz diskineziler (En yüksek konsantrasyonunda hastalık tarafında belirgin üstte koreatetoz, altta distoni), difazik diskineziler (On dönemine girerken ve off dönemine girerken ortaya çıkan, özellikle alt ekstremitelerde ballistik hareketler), wearing off diskineziler (Etkisi geçtikten sonra alt ekstremitede ortaya çıkar.) _Kontraendikasyonları:_ - Psikozlar - Peptik ülser - Malign melanom (L-dopa, melanin prekürsörüdür. - Dar açılı glokom _İlaç etkileşimleri:_ - Piridoksin -> L-dopanın periferde dekarboksilasyonunu artırarak santral etkisini azaltır. - MAO inhibitörleri -> L-dopa ile birlikte alındığında hipertansif kriz ve hiperrefleksi geliştirebilirler. - Rezerpin ve nöroleptikler -> L-dopanın etkisini azaltırlar. - Metildopa -> L-dopanın dekarboksilasyonunu önleyerek etkisini artırır. (HT’lu hastalarda tercih edilir.) **Dopaminerjik agonistler:** _Bromokriptin:_ - Ergokriptin türevidir. - Nigrostriatal yolaktaki dopamin (D2) reseptörlerini aktive eder. (Postsinaptik bölgedekileri daha çok tercih eder.) - L-dopa ile birlikte verildiğinde “on-off fenomeni” oluşumunu azaltır. - Retroperitoneal fibrozis oluşturabilir. - MI’lı hastalarda ve peptik ülserli hastalarda kontraendikedir. _Kabergolin, Ropinirol, Piribedil, Rotigotin, Pramipeksol, Lizurid, Pergolid_ _Amantadin:_ - İnfluenza A virüsüne karşı kullanılan bir antiviral ajandır. - Dopamin salıverilmesini arttırır. _Selejelin:_ - Dopamin’i yıkan MAO-B enziminin selektif inhibitörüdür. - Dopamin yıkımını inhibe ederek yıkım sonucu ortaya çıkan serbest radikallerin, striatumda dopaminerjik nöronlarda oluşturduğu oksidatif stresi engeller. (Hastalığın ilerlemesini geciktirir.) **2. Artmış kolinerjik etkinliğin azaltılması:** **Santral etkili antikolinerjik ilaçlar:** _Biperiden_ _Triheksifenidil_ _Benztropin_ _Bornaprin_ - Özellikle tremor ve rijidite üzerinde etkilidirler. (L-dopa ise bradikinezi üzerinde etkilidir.) - Nöroleptik kullanımına bağlı olarak ortaya çıkan Parkinsonoid sendrom tedavisinde de kullanılırlar. **Antikolinerjik etkili antihistaminikler:** _Difenhidramin_ _Orfenadrin_ _Klorfenoksamin_ (Antikolinerjik ilaçları tolere edemeyen yaşlı hastalarda tercih edilir.) **Trisiklik antidepresanlar** **3. Diğer ilaçlar:** **Enfakapon:** - Dopamin’in COMT enzimi tarafından yıkılmasını engeller. (Dopamin hem MAO hem COMT tarafından parçalanır.) - L-dopa + Dopa dekarboksilaz inhibitörü kombinasyonuna eklenerek kullanılır. - L-dopa’nın kan konsantrasyonunu arttırır. **Tolkapon:** - Entakapon’a benzer. - Hepatotoksiktir. **E-vitamini (a-tokoferol):** - Tek başına radikal tedavi sağlamasa da, dopaminerjik nöronlarda hasara neden olduğu düşünülen toksik oksijen radikallerini temizler. - Destek tedavi gibidir.

Answer 3

**Antikolinesteraz testi:** - Tanı amaçlı bir testtir. - Etkisinin hızlı başlaması (30 sn) ve etki süresinin kısa olmazı (5 dk) nedeniyle en sık _edrofonyum_ kullanılır. (Asetilkolinesteraz inhibitörü) - Edrofonyum tedavide değil, tanıda kullanılır. - Eğer kas güçsüzlüğü düzeliyorsa test pozitif kabul edilir. - Edrofonyum aynı zamanda hastalık tedavisinde kullanılan uzun etkili asetilkolin esteraz inhibitörlerinin MG’li hastalarda tedavi etkinliğini saptamada kullanılır. - Hastaya fazla miktarda kolinesteraz inhibitörü verilmişse nöromusküler kavşakta fazla Ach birikmesi nedeniyle hastalarda kas felci gelişir. (Kolinerjik kriz) -> Bu hastalarda edrofonyum verildiğinde sıkıntı geçmeyecektir ancak az miktarda vermişsek edrofonyum verdiğimizde hastanın kas kuvveti artar. **Genel yaklaşım:** - Ana hedef hastanın remisyonda kalmasını sağlamak, aktif hayatlarına devam etmelerini sağlamaktır. - Dozları az da fazla da olursa kas zayıflığı görülebilir. - Hastanın gereksinimi zaman içinde değişebilir, immunsupresan eklendiğinde ihtiyaç azalabilir buna uygun olarak doz ayarlaması gerekir. - Oküler MG’de genellikle daha az etkilidirler. - Her zaman tek başına yeterli olmayabilirler bu yüzden çoğu hastada eninde sonunda kortikosteroidlerle veya diğer immunsupresif ilaçlarla tedavi gerekmektedir. 1. _Semptomatik tedavi_ -> Asetilkolinesteraz inhibitörleri (nöromusküler iletimi artırma) 2. _İmmunosupresif tedavi_ -> Otoimmun yanıtın baskılanması 3. _Cerrahi_ -> Timektomi 4. _Geçici_ -> Plazmaferez (Antikorları uzaklaştırmak amacıyla) veya IVIG **Asetilkolinesteraz inhibitörleri:** - Nöromusküler iletimi arttırırlar. - Sadece semptomatik tedavi sağlarlar, immun süreci etkilemezler. - Etkinlikleri kavşaktaki fonksiyonel Ach reseptörlerinin varlığına bağlıdır. Bu nedenle bazı hastalarda etkisiz kalmaları; motor son kavşağında hasar olması ya da antikorların kolinerjik bağlanma bölgelerini bloke etmeleri anlamına gelmektedir. - Aşırı dozda verilirse kas zayıflığı artabilir ve diğer yan etkileri ortaya çıkarak _kolinerji krize_ yol açarlar. - _Kullanılan AEİ’leri:_ Piridostigmin, Neostigmin, Ambenonyum, Distigmin - _Etki süreleri:_ Neostigmin < Piridostigmin < Ambenonyum < Distigmin _Piridostigmin:_ - En sık tercih edilendir. - Kan-beyin bariyerini geçmez. - Neostigmine göre daha uzun etki süresine sahip inhibitördür. - Neostigmine göre daha az muskarinik yan etkiler gösterir. - Biyoyararlanımı düşük olmasına rağmen tedavide etkin dozu sağlamaya yeterlidir. - Ağızdan alındığı zaman etkisi 15-30 dk içinde başlıyor ve 3-4 saat sürüyor. - Yarı ömrü -> 84-200 dk - Gün içinde alması gereken saat hastanın ihtiyacına göre ayarlanır. (Örneğin çiğneme ve yutma zorluğu olan hastada yemekten önce verilir.) - Günlük toplam olağan dozu 360 mg’dır. Daha yukarı çıkılabilse de kolinerjik reseptörlerde down-regülasyon olmaması için 450 mg’ın üzerine çıkılmaması tavsiye edilir. - _Piridostigmin bromür_ olarak IV formu vardır. _Neostigmin:_ - Yarı ömrü -> 54 dk - Biyoyararlanım -> %1-2 - Etkisi 4 saate kadar sürer. - Günlük toplam olağan dozu 75-300 mg’dır. - Neostigmin metilsülfat olarak SC, IM, IV formu vardır. (Türkiyede oral preparatı yoktur.) _Piridostigmin ve neostigminin ortak özellikleri:_ - Emilim sonrasında plazmada hızla yıkılırlar. - Ortalama 1,7 saatte tepe konsantrasyonuna ulaşırlar, yiyecekle beraber alınmaları bu süreyi artırır. - Her ikisi de serum proteinlerine bağlanmaz ve ilaç etkileşimleri nadir görülür. - Piridostigmin ve ona göre daha az miktarda neostigmin başlıca renal tübüler salgılanma ile atılır, bu nedenle _böbrek yetmezliğinde doz azaltılması gerekir._ _Ambenonyum:_ - Günde 3-4 kez 5-25 mg oral olarak verilir. - Bir dozun etkisi 3-8 saat kadar sürebilir. _Distigmin:_ - Bu grupta en uzun etkili olan ilaçtır. - Bir dozunun etkisi 24 saat kadar sürebilir. - Günde 5-20 mg oral olarak verilir. - Parenteral formu da vardır. _Yan etkiler:_ - Diyare, karında kramplar, bulantı - Salivasyon, terleme, lakrimasyon - Bradikardi - Bulanık görme - _Muskarinik nitelikte_ olan bu yan etkiler verilen doza karşı toleransı sınırlayabilir. - Bu gibi vakalarda _propantelin bromid_ iskelet kasındaki etkileri bloke etmeden otonomik yan etkileri engellemek için kullanılabilir. - Diyare tedavisinde _loperamid_ yarar sağlayabilir. **İmmunsupresif tedavi:** - Glukokortikoidler, azatioprin ve diğer immunosupresif ilaçlar MG’li hastaların tedavisinde yarar sağlamaktadır. - Kısa dönemde plazmaferez ve IVIG orta düzelme sağlayarak hastayı aktif hayata döndürebilir. - Orta dönemde _glukokortikoidler ve siklosporin_ genellikle 1 ila 3 ay içerisinde klinik düzelme oluşturur. - _Azatioprin ve mikofenolat mofetil’in etkileri_ aylar sonra, 1 yıla kadar sürebilen bir sürede ortaya çıkar. Ancak bu ilaçların MG’in uzun dönem tedavisinde avantajları vardır. _Glukokortikoidler:_ - Antikor seviyelerini dereceli olarak azaltmakta ve klinik düzelme sağlamaktadır. - Kas membranınu stabil bale getirebilirler, Ach reseptörlerinin ekspresyonunu ve kullanılabilirliğini indükleyebilirler. - Ayaktan tedavide _prednizon ve prednizolon_ kullanılır, _hidrokortizon_ parenteral kullanım için tercih edilir. (- Prednizon KC’de prednizolona metabolize olur.) - Yüksek doz IV _metilprednizolon_ veya _deksametazon_ da etkili olabilir. - Sabah tek doz şeklinde verilirler. - Prednizon alındıktan 1-3 saat sonra, yemekle alındıysa 7-10 saat sonra kanda tepe konsantrasyonuna ulaşır. - İlacın çoğu serumda albumin ya da transkortine bağlı olarak taşınır. - MİK enzim indüksiyonu yapan ilaçlar GK metabolizmasını artırırlar, gerekli dozu artırmış olurlar. - Siklosporin veya OKS’ler (MİK enzim inhibisyonu), GK’lerin etkilerini artırabilirler. - Hastalarda ilk iki haftada kötüleşme görülebilir ancak sonradan geriler. Bu yüzden doz yavaş yavaş artırılır. - Genellikle hastalar maksimum doza ulaştıktan sonraki birkaç hafta içinde iyileşmeye başlarlar. - Kısaca GK tedavisinin yararı 1-3 haftada başlar, 3-6 ay belirgin iyileşme olmaz ve 4-9 ayda maksimum düzeye gelir. Bu yüzden en az 6 ay kullanılması önerilir. - GK’lere yanıt vermeyen hastalarda _azatioprin_ eklenmesi yarar sağlayabilir. - Geç başlangıçlı MG hastaları daha iyi, juvenil MG hastaları daha az yarar görür. - Oküler MG’de AEİ’lerden daha etkilidirler. _Yan etkileri:_ - MG hastalarının %20-80’inde, özellikle uzun süre yüksek doz GK alanlarda ve yaşlılarda sık görülür. - En sık görülenler: Cushingoid görünüm ve kilo artışı (%14-56) Enfeksiyonlar (%50) Osteoporoz (%3-30) HT (%3-12) Katarakt (%8-26) _Azatioprin:_ - Pürin sentezini inhibe eder. - Ksantin oksifaz tarafından 6-merkaptanpurine metabolize edilir. - Bu metabolit toksik etkilerinin büyük bölümünden sorumludur. - GIS toksisitesini azaltmak için doz yavaşça artırılır. - Emilimi iyi olan ilaç 1-2 saatte plazma tepe konsantrasyonuna ulaşır. - İlaç ve metabolitleri idrarla atılır. - Ach reseptör antikoru düzeylerini azaltır ve Ach’e karşı yardımcı T hücrelerinin yanıtını baskılar. - Beraber kullanıldıklarında steroidlerin dozunun azaltılmasına yardımcı olur. - Timoma ile birlikte olan MG’de seçkin bir yeri vardır. - Geç başlangıçlı MG’de daha etkilidir. - Etkilerinin ortaya çıkması 2-10 ayı bulur. Maksimum yarar 6-24 ayda görülür. - Etkisinin uzun dönemde ortaya çıkması, akut ağırlaşan hastada kullanımını engeller. - GIS, hematolojik ya da _KC toksisitesi_ yapabilir. **Siklosporin:** - Bir fungal metabolit olan 11 a.a’li bir siklik peptiddir. - Güçlü bir immünsupresif ilaçtır. - T hücrelerinin antijen reseptör ile indüklenen farklılaşmasına erken evrede etki eder ve aktivasyonlarını bloklar. - Bu etki kendisini MG’de olasılıkla B lenfositlerini AchR antikoru yapımı için gereken yardımdan mahrum etme şeklinde göstermektedir. - Ağız yoluyla alındıktan sonra 1,3-4 saat sonra serumda tepe konsantrasyonuna ulaşır. - İlacın çoğu eritrositler ve lökositler tarafından alınır. - Başlıca KC’de, büyük oranda sitokrom p-450 enzim sistemi ile metabolize edilir ve safra yoluyla bağırsağa atılır. - _Nefrotoksisite ve HT_ gibi dozla ilişkili advers etkileri MG’de kullanımını kısıtlıyor. - GK’lere veya AZ’e toleranssız ya da yanıtsın MG hastalarında kullanılır. _Mikofenolat Mofetil:_ - Bir ön-ilaçtır, vücutta mikofenolik aside dönüşerek etkinlik kazanır. - MPA’de de novo guanin nükleotid sentez yolunda önemli bir enzim olan inozin monofosfat dehidrojenazın yarışmasız, seçici ve geri dönüşümlü inhibitörüdür. - T ve B lenfositleri hücre proliferasyonu için bu yola çok bağımlıdır. - Bu nedenle MPA lenfosit proliferasyonunu ve antikor yapımını, hücresel adhezyon ve migrasuon gibi lenfosit fonksiyonlarını seçici olarak inhibe eder. - İyi tolere edilebilir. - Diyare ve lökopeni gibi başlıca yan etkileri vardır. - İlaç lenfositleri öldüremediği için, önceden varılan otoreaktid lenfositler kendiliğinden ölene kadar MG’de iyileşme aylar-yıl sürede ortaya çıkabilir. _Siklofosfamid:_ - Alkilleyici tipte bir immünsupresif ilaçtır. - DNA sentezini bozar. - B lenfositleri üzerinde T’lerde olduğundan daha etkilidir. - Yarı ömrü -> 7 saat - Oral alındıktan sonra 1 saat sonra plazma tepe konsantrasyonuna ulaşır. - Çok güçlü ama çok toksiktir. _Yan etkileri:_ - Hepatotoksisite, alopesi vb… - Hemorajik sistit -> Sistit doz öncesi ve sonrasında hidrasyonla ve _mesna_ verilerek önlenir. Böbrekten atılan bu bileşik mesanede idrar içindeki akrolein ile birleşerek onu inaktif hale getirir. - Mukozal ülserasyonlar, kardiyotoksisite ve interstisyel pulmoner fibrozis de görülebilir. - Düzenli olarak tam kan sayımı ve KC enzimlerinin düzeyleri ve idrar analizi yapılmalı - TERATOJENİKTİR, uzun dönem kullanımı FERTİLİTEYİ azaltabilir. _Timektomi:_ - Puberte dönemi ile 55 yaş arasındaki jeneralize MG’li tüm hastalarda yapılması önerilir. _Plazmaferez:_ - Mantığı patojenik humoral faktörlerin uzaklaştırılmasıdır. - Başlıca resprituvar ve bulbar tutulumu olan hastaların ağırlaştığı durumlarda ve cerrahi girişim öncesi postop komplikasyonları azaltmak için yapılır. - Etkilerini sürdürmek için immunsupresyon gereklidir. _IVIG:_ - Antikor düzeyinde orta derece bir azalma vardır ancak her zaman olmayabilir. - Özel ekipman ve büyük venöz girişim gerektirmemesi avantajlarındandır. - Acil hastalarda durumu hızla düzeltmek için kullanılır. **MG’yi kötüleştiren ilaçlar:** - Antiaritmik ilaçlar (Kinidin, prokainamid, lidokain, propranolol) - Aminoglikozidler (Streptomisin, gentamisin, neomisin) - Tetrasiklinler - Linkozamidler - Polimiksinler - Klorpromazin - Kinin - Lityum - Fenitoin

Answer 4

_Kullanım yerleri:_ - Endotracheal boru koymayı kolaylaştırır. - Laringospazmı çözmek için - Genel anesteziklere eşlik edebilir. - Tetanus, epilepsi, travma sonucu oluşan spazmı çözmek için - Myastenia gravis teşhisinde **Kompetetif blok yapanlar (depolarizasyonsuz):** - Ach ile yarışırlar. - Son plak potansiyelini azaltırlar. - İstirahat potansiyeli değişmez. - IV uygulanır. - Benzilizokinolin türevleri (Atraküryum, mivaküryum gibi) ve D-tübokürarin (Sırasıyla göz, orta kulak, yüz, çene, dil, farinks, parmak, posterior kaslar, diafram tutulur; geriye dönüş tam tersi sıradadır, yüksek dozda otonomik ganglion blokajı, hipokalemi ile kas zayıflığı yapabilir. Genel anesteziklerle beraber kullanılır.) kullanılır. _Atraküryum:_ - Non-enzimatik inaktivasyon - Hoffman eliminasyonu -> Metabolit olarak laudonazin çıkar. _Panküronyum:_ - Kalpte antimuskarinik etki (M2 reseptör blokajı) - Plazma kolinesterazı inhibe eder. -> Suksinilkolin’in etkisini arttırır. - Obstetrik anestezide kullanılabilir. _Roküronyum:_ - Etkisi en hızlı başlayandır. _İlaç etkileşimleri:_ - Tiazidlerle beraber hipokalemi yaparlar. - Fenitoinle beraber duyarlılıkları azalır. - Genel anestezikler (Enfluran gibi) - Aminoglikozid (Kalsiyum glukonatla geri çevrilebilir.) - Kinidin, metronidazol, Ca kanal antagonistleri, lokal anestezikler… **Depolarizasyon yoluyla blok yapanlar:** - Kolinerjik reseptörleri etkilerler, lokal depolarizasyon yaratırlar. - Arka arkaya depolarizasyon yarattıkları için desensitizasyon gerçekleşir, duyarsızlaşır. - Kavşak desensitize olduğu için Ach etki yapamaz -> Kas felci - Kısa süreli kontraktürler olabilir (başlangıçtaki depolarizasyondan dolayı) _Süksinil kolin:_ - Etkisi en çabuk başlayandır. - 5-10 dk sürer. - Çizgili kaslarda önce fasikülasyonlar - En sık Trachea entübasyonunda kullanılır. - Inhalasyon anestezikleriyle potansiyelize edilemez. - Yan etkileri: Kısa süreli bradikardi, Pseudokolinesteraz eksikliği varsa suksinilkolin parçalanamaz ve apne gibi olaylara yol açabilir, Malign hipertermi yapabilir (Rhabdomyaliz, Myoglobinüri gibi olaylarla) -> antidotu dantrolen, Omuz ve sırt kaslarında rijidite ve ağrı, Uzun süreli taşikardi ve hipotansiyon yapabilir. **Botulinum toksini:** - Kolinerjik sinir uçlarından Ach salınımını inhibe eder. - Fokal distonilerde kullanılır. (Esansiyel bleferospazm, ocular myopati, şaşılık)

Answer 5

- Vestibular alanda facilitator alanı etkiler. - Beyinde inhibitör alanı etkiler. - İnhibitör etki azlığı -> facilitator alan baskınlığı -> gama motor nöron -> kas iğciği -> alfa motor nörom -> kas lifi -> spazm - Bu ilaçlar kavşağı etkilemez. - _Benzodiazepin türevleri_ -> GABA uyarısının etkinliğini artırarak her türlü refleksi inhibe eder. - _Mefenezin ve benzeri_ -> Polisinaptik refleks yollarındaki ara nöronları inhibe eder, monosinaptik refleksler etkilenmez. _Bu ilaçların etkileri:_ - Decerebrasyon rijiditesi çözülür. Decerebrasyon -> Beyin ve beyin sapı arasındaki bağlantılar kesilir. Beynin inhibitör alan üzerindeki etkisi ortadan kalkar. Gamma kangalı -> Facilitator alanda dominans başlar -> Gama MN -> kas iğciği -> A MN -> kas lifi -> Spazm - Uykuya meyil, sedasyon yaparlar. _Nerelerde kullanılır:_ - Kas-iskelet kaynaklı spazmlarda - Çizgili kas spastisitesinde - Akut spazm halleri, ortopedide kırık-çıkık -> IV **Propandiol türevleri:** _Metakarbamol:_ - Periferik nedenli spazmlarda kullanılır. - Nörolojik spastisitelerde tercih edilmez. _Mebrobamat_ **Benzoksazol türevleri:** _Klorzoksazon:_ - Kas-iskelet kaynaklı spazmlarda kullanılır. - Hepatotoksik potansiyeli vardır. _Benzıdiazepin türevleri:_ _Diazepam:_ - Antikonvülzan ve anksiyolitik - Çizgili kas spastisiteleri için _en sık kullanılır._ - Supraspinal retiküler nöronları etkiler. - Sedasyon yapar. - Sedatif-hipnotik ilaçlarla etkileşime girer. **Diğer ilaçlar:** _Tizanidin hidroklorür:_ - A adrenerjik nöronları bloke eder. - Spinal ve supraspinal lezyonlara bağlı kas spazmlarında kullanılır. - Sedasyon yapabilir. - Antihipertansif ilaçların etkilerini arttırabilir. _Siklobenzapril HCl:_ - Noradrenerjik sinapslarda NA reuptake’ini inhibe eder. - Trisiklik antidepresanlara benzer. _Mefenoksalon_ -> Anksiyolitik ve sedatif _Tiokolşikosid_ -> Glisin reseptörlerine agonist etki _Kinin:_ - Sıtma ilacı olarak da kullanılır. - Gerçekten bir kas gevşetici değildir. - Gece kramplarda kullanılabilir. - Myotonia congenita üzerinde kullanılabilir.

Answer 6

**Baklofen:** - _GABA_ türevi - Periferden verildiğinde santrale geçer. (GABA geçemez) - Presinaptik GABA-B reseptörlerini etkiler -> presinaptik inhibisyon yapar. - Omurilikte daha etkili - Mono-polisinaptik refleksleri bloke eder. - Daha çok santral kaynaklı spazmlarda kullanılır. - Beyinde dopaminerjik yolaklarda dopamin salınmasını inhibe eder. - En çok -> _Multipl skleroz_ tedavisinde - Mesane external sfinkter spazmına bağlı idrar retansiyonunda kullanılır. - Diğer ilaçlara yanıt vermeyen hıçkırıklarda kullanılabilir. - Depresyon ve konvülziyon yapabilir. - İlaç birden kesilirse -> otonomik disrefleksi, halusinasyon **Dantrolen:** - _Malign hipertermi antidotu_ - Çizgili kasları hücre düzeyinde etkiler. - Transvers tübül membranına yayılan depolarizasyonunda sarkoplazmik retikulumu etkileyip _Ca salınımını inhibe eder._ - Antikolinesterazlarla etkileri antagonize edilemez. - Mesane external sfinkter spazmına bağlı idrar retansiyonunda kullanılır. - Kas-iskelet kaynaklı spazmlarda tercih edilmez. - ALS hastalarında kullanılmamalı - Fetal hepatit, çizgili kaslarda güçsüzlük, diyare, bulantı, solunum yetmezliği, KKH’da sıkıntı gibi yan etkileri vardır. **Rilidol:** - NMDA reseptör antagonisti - Gerçek spazm çözücü değildir.

Answer 7

- İlk antikolinerjikleri keseriz - Antipsikotik ilaçları kullanabiliriz. -> Ketiapin ve klozapin

Answer 8

_Göz damlası damlatılma şekli:_ - Emilimi arttırmak için göz yaşı kanalına masaj yapılabilir. - İki damla arası idealde 15 dk geçmelidir, zaman kısıtlaması varsa 5 dk da olur. _Göz yaşı:_ - Ön tabakada -> meibomian bezler -> yağ - Orta tabakada -> lacrimal bezler -> sulu - Arka tabakada -> goblet hücrelerinden salgılanan musin _Aqueus humor:_ - Ciliar cisimlerden salgılanır. - Arka kamara -> pupil -> ön kamara - Schlemm kanalı -> episcleral venöz plexus _Glokom:_ - Açık veya kapalı açılı olabilir. - Açık açılı glokomda -> antikolinerjik ilaçlar - Kapalı açılı glokomda -> lazer insizyon, iridektomi _Göze uygulanan ilaçlar:_ - Hepsi solüsyon olmalıdır. (Nadiren süspansiyon) - İlacın cul-de-sac’ta (dibi kapalı çıkmaz boşluk) kalma süresini arttıran formülasyonlar emilimi arttırır. - Jel, merhem, insert… **Farmakokinetik:** _Lokal ilaç uygulama sonrası emilimi etkileyen faktörler:_ - Cul-de-sac kalma süresi - Nasolacrimal drenaj ile uzaklaştırılması - KC’de ilk geçiş etkisi olmaz o yüzden sistemik yan etkiler daha tehlikeli olabilir. - Gözyaşı proteinlerine bağlanması - Cornea ve konjonktivadan metabolizması _Dağılım:_ - Bazıları melanin pigmentine bağlanır. - Nazal mukoza emilimi -> sistemik dağılım _Metabolizması:_ - Elastazlar (Dipşvefrin) **Göze kullanılan ilaçlar:** _Antibakteriyel:_ - Basitrasin - Kloramfenikol - Siprıfloksasin - Eritromisin - Tobramisin - _Penisilin göze uygulanmaz._ (Bazen penisilin G) _Antiviral:_ - Asiklovir -> Herpes simpleks keratiti - Gansiklovir -> CMV retiniti _Antifungal:_ - Amfoterisin B - Flukonazol - Natamisin (göz için üretilmiş) - Itrakonazol - Ketokonazol _Otonom:_ - Asetilkolin - Karbakol - Pilokarpin - Fizostigmin - Atropin -> _siklopleji_ (silier göz kası paralizisi) oluşturmak için kullanılır ancak _midriatik etkisi 10 gün_ sürüyor (çok uzun) -> Bu yüzden aynı endikasyonlu skopolamin, homatropin, _tropikamid (en çok kullanılan)_ de kullanılır. - Sempatik -> midriasis (radial kasların kasılması) - Parasempatik -> myosis (sfinkter kasların kasılması) **Glokom tedavisi:** _Prostoglandin F2a analogları:_ - Latanoprost - Travaprost - Bimatoprost - Unoproston _B blokerler:_ - Betaksolol (B1 selektif) - Karteolol - Timolol _Sempatomimetik:_ - Dipivefrin - Adrenalin - Aproklonidin (a2 agonist) _Karbonik anhidraz inhibitörleri:_ - Asetazolamid türevleri kullanılır. - Dorsolamid - Brinzolamid **İmmunmodülatörler:** _Glukokortikoidler:_ - Deksometazon - Prednizolon - Medrison - Rimeksolon _NSAII (topikal):_ - Flurbiprofen - Diklofenak - Ketorolak _Antihistaminikler_ -> Feniramin, antazolin _Mast hc stabilizatörleri_ -> Profilaktil amaçla kullanılırlar. _İmmunsupresifler_ -> 5-fluorourasil, mitomisin _Siklosporin_ -> Kuru göz tedavisi