Farmakoloji

Question 1

Ağrılı nöropati, postherpetik nevralji, trigeminal nevralji ve santral ağrıda 1,2 ve 3.sıra tedavi seçeneklerimiz nasıldır?

Answer 1

• Ağrılı nöropati:
  İlk sıra tedavi: Gabapentin, Pregabalin, TSA (Trisiklik antidepresan)
  2./3. sıra tedavi: Lamptrijin, Opioidler, SNRI (Seratonin-noradrenalin reuptake inhibitörü), Tramadol
• Postherpetik nevralji:
  İlk sıra tedavi: Gabapentin, Pregabalin, Topikal lidokain, TSA
  İkinci sıra tedavi: Kapsaisin, Opioidler, Tramadol, Valproat
• Trigeminal nevralji:
  İlk sıra tedavi: Karbamazepin, Okskarbazepin
  İkinci sıra tedavi: Cerrahi
• Santral ağrı:
  İlk sıra tedavi: Amitriptilin, Gabapentin, Pregabalin
  İkinci sıra tedavi: Kannabinoidler, Lamotrijin, Opioidler

Question 2

Kanser ağrısı tedavisinde basamak tedavisi nasıldır?

Answer 2

1. Nonopioid ilaç (Acetaminofen veya NASII) + Adjuvan
2. Zayıf opioid + Nonopioid + Adjuvan
3. Güçlü opioid + Nonopioid + Adjuvan

• Zayıf opioidler: Kodein, Tramadol
• Güçlü opioidler: Morfin, Fentanil, Oksikodon, Hidromorfon, Meperidin (SS toksisitesi mevcuttur önerilmez.)
• Adjuvanlar -> Bifosfonatlar (zoledronat, pamidronat), antidepresanlar (amitriptilin), antikonvülzanlar (gabapentin), kortikosteroidler (deksametazon), lidokain, NMDA antagonistleri (ketamin)
• Opioid antagonisti -> Naloksan

Question 3

Migrenin akut atak tedavisinde kullanılan ilaçlar nelerdir?

Answer 3

Migren spesifik ilaçlar:

• Ergot alkaloidleri: Her yerde vazokonstrüksiyon yaparlar. (daha çok venlerde)
  Nörojenik enflamasyonu baskılarlar.
  Ayda maks 2 kere kullanılmalı.
  Periferik vazospazm yapar.
  CV hastalıklar, kontrolsüz HT, sepsis, KC ve böbrek yetmezliği, gebelerde kontraendikedir.
  (Ergotizm = ekstremite gangrenleri, bulantı-kusma, baş dönmesi, konvülziyon)
• Triptanlar: Dilate ekstracerebral damarlarda vazokonstruksiyon yaparlar.
  Etkilerini 5HT1D ve 1B reseptörleri üzerinden yaparlar (inhibe ederler):
  ! Periferik trigeminovasküler nöronların akson terminalleri ile bunların santral hücre gövdeleri arasında sinaptik geçişi presinaptik olarak bloke eder.
  ! Trigeminal caudal nukleusta impuls geçişini inhibe ederler.
  ! Kan damarları çevresindeki periferik sinir sonlanmalarından serbest kalan nöropeptidleri (Öz. CGRP) suprese ederler.
  Nörojenik enflamasyonda etkilidir.
  AV şantlarda VK yapar.
  (Triptanlar göğüste sıkışma ve basınç hissi şeklinde yan etki yapabilir.)
  Gebelik, iskemik kalp hastalığı, kontrolsüz HT, 24 sa içinde ergot alkaloidi kullanımı, son 2 hf. içinde MAO inhibitör kullanımı, vasküler hastalıklarda kontraendikedir.
  Sumatriptan SC: En etkilidir, rejeksiyon riski
  Frovatriptan: Etki süresi en uzun olandır, menstruasyon profilaksisinde kullanılır,

Nonspesifik ilaçlar:

• Basit analjezik (Parasetamol, aspirin)
• Antiemetik: Metoklopramid, domperidon (Dopamin antagonistleri)
• NSAII

Question 4

Migren profilaksisi nasıldır?

Answer 4

Tedavi 2 ayda etki etmeye başlar, en az 6 ay sürmelidir.
Esas amaç Na ve Cl kanallarının inhibisyonudur, Glutamat ve NA gibi nöroeksitatmör NT’leri inhibe ederek santral nöronal hipereksitabiliteyi azaltırlar.

İlk sıra ilaçlar:

• Propranolol (Astım, depresyon, KKY, Raynaud sendromu, diyabet kontraendike):
  Aniden kesilirse migren atağı
  Stres sebepli katekolamin deşarjını önler.
• Flunarizin (Parkinson ve depresyonda kontraendike) (ABD’de yasak)
• Verapamil (Konstipasyon ve hipotansiyonda kontraendike, genelde küme tipi BA’da kullanılır.)
• Topiramat (Böbrek taşında kontraendike)
• Valproat (KC hastalığı, kanama bozukluğu, obezitede kontraendike)
• TSA (Mani, üriner ret., obezite, epilepsi, kalp bloğu, glokomda kontraendike)
• MAOI (Refrakter depresyonda rölatif endike)
• Antikonvülzanlar

İkinci sıra ilaçlar:

• Amitriptilin (Manide kontraendike)
• Metilserjit (Angina, periferik arter bozukluğunda kontraendike; ortostatik hipotansiyonda rölatif endike):
  En etkili ilaç ama yan etkisi çok.
  Retroperitoneal fibrosise neden olabilir.
• Pizotifen (Kilo aldırıcı):
  Antiserotonin (5HT2) ve amtihistaminik
  Zayıf antikolinerjik etkiler (glokom ve prostat ht de dikkat)
• Düşük doz aspirin
• Magnezyum
• Lisinopril
• Candesartan
• Siproheptadin:
  Serotonin reseptör tam antagonist
  Ca kanal blokeri etki
  Karsinoid sendrom, dumping sendromunda kullanılır.
  Antikolinerjik yan etkiler
  YD, çocuklarda, dar açılı glokom, prostat ht, bronşial astım, HT hastalarında dikkat!

Gelecek tedaviler:

• Monoklonal antikorlar ile CGRP ve reseptörlerinin antagonize edilmesi (erenumab, fermanezumab, galcanezumab)
• Küçük molekül CGRP reseptör antagonistleri (gepantlar)
• NMDA reseptör inhibitörü (Memantin)
• Pitüiter adenilat siklaz aktivatör peptit (CAPAP) agonisti

Question 5

Gerilim tipi baş ağrısı profilaksisinde hangi ilaç kullanılır?

Answer 5

TSA grubundan amitriptilin kullanılır.

Question 6

Küme tip baş ağrısının atak tedavisi ve profilaksisi nasıldır?

Answer 6

Atak tedavisi:

• Oksijen tedavisi
• Sumatriptan
• Lidokain intranasal
• Ergotamin
• Dehidroergotamin

Profilaksi:

• Ca kanal blokerleri:
  … Verapamil
  … Nifedipin
  … Diltiazem
• Lityum
• Prednizon
• Valproat

Question 7

Narkotik analjezikler kaç şekilde sınıflandırılır ?

Answer 7

• Morfin, kodein (opiyatlar) ve yarı sentetik türevleri agonistler
• Agonist-Antagonist opioidler
• Saf antagonist ilaçlar (Agonistler aşırı etkili olursa diye)

Question 8

Morfin, kodein (opiyatlar) ve yarı sentetik türevleri agonistler grubunda hangi ilaçlar vardır ve etkileri nelerdir?

Answer 8

1- Morfin:

• Spinal ve supraspinal analjezi
• Mü reseptörlerini etkiler (selektif etki)
• Ağrı eşiğini artırırlar
• Ağrı reaksiyonunu azaltırlar
• Öfori
• Sedasyon
• Terapötik aralığı geniş
• Solunum depresyonu:
  Hız ve derinlik azalır,
  Solunum merkezinin CO2’e olan duyarlılığını azaltırlar,
  Suni solunum yapmadan oksijen verilmemelidir.
• Antitusif etki
• Bulantı-kusma
• Myosis (tipik): Zehirlenmelerinde iğne başı pupil
• Hipotansiyon (yüksek dozda)
• Hipotermi
• Periferik etkileri:
  Bağırsak tonusu artar,
  Bağırsak peristaltizmi azalır (konstipasyona eğilim),
  Sfinkter tonusu artar,
  Mesane detrusor ve sfinkter kasın kasılması,
  Safra kanalı spazmı (biliyer kolikte verilmez ama renal kolikte kullanılabilir),
  İmmun depresyon (Uzun süreli kullanımda)
• Endikasyonları:
  Ameliyatlar, şiddetli ağrı, anesteziye yardımcı (cerrahi öncesi), MI, postop ağrı, akut AC ödemi (venöz dönüşü azaltır)
• Kontraendikasyonları:
  Kafa travması, biliyer kolik, bronşial astım, konvulzif hastalarda (epilepsi eşiğini düşürebilir.), MAO inh. kullanımında, prostat hipertrofisinde
• Yan etkileri:
  Solunum depresyonu, kusma, hipotansiyon, disfori, cerebral ve spinal iskemi, amfizem ve cor pulmonale olan hastalarda gaz değişimi durması, tolerans ve bağımlılık! (Res. duyarlılığı düşer.)
• Akut morfin zehirlenmesi:
  Daha çok intihar amaçlı,
  Toplu iğne başı pupil,
  Mide yıkanır, sodyum sülfat verilir,
  Nalokson verilir (antagonist)
• Yoksunluk sendromu:
  Rinore, terleme, esneme,
  Uykudan kötü uyanma,
  8-12 saat sonra başlar,
  36-72 saat sonra hafifler,
  Akut dönem 7-10 gün içinde geçer,
  Tedavide metadon

2- Kodein:

• Zayıf analjezik
• Genelde kombine kullanılır
• Tek başına öksürük kesici olarak kullanılır. (antitusif)

3- Morfinin yarı sentetik türevleri:

• Güçlü analjezik:
  Hidromorfon,
  Oksimorfon,
  Dionin
• Antitusif:
  Hidrokodon,
  Oksikodon,
  Parakodin

4- Eroin:

• Bilinen en güçlü ve en hızlı analjezik (Bu yüzden ilaç olarak kullanılmaz.)
• Bağımlılık potansiyeli çok yüksek
• Solunum depresyonu

5- Sentetik agonistler:

Meperidin (petidin):

• Bağımlılık potansiyeli düşük
• Etki morfine göre çabuk başlar, kısa sürer, çabuk metabolize olur.
• Obstetrikte kullanılır daha çok
• Metaboliti normeperedin analjezik etkisi yoktur ama konvülziyon potansiyeli yüksek
• Böbrek yetmezliğinde kullanılmamalı
• Antitusif etkisi yok
• Kısa süreli ağrılarda tercih edilir

Fentanil, sufentanil, alfentanil:

• Gravimetrik güçleri en yüksek
• Dengeli anestezi, nöroleptik analjezi ve nöroleptik anestezi gibi kombinasyon anestezi çeşitlerinde kullanılır.
• Anestezik maddelerin daha az kullanılmasını sağlar
• Terminal kanser ağrılarında kullanılır.

Difenoksilat, loperamid:

• Antidiyaretik olarak kullanılır.

Metadon:

• Bağımlılık tedavisi
• Güçlü antitusif etki

Deksteopoksifen:

• Levo izomeri: Antitusif etkili
• Preparat şekli: doloksen

Tramadol:

• NA geri alım inhibisyonu yapar.
• Serotonin salınımını artırır.
• Tüm opioid reseptörlerine eşit affinite, agonist etki
• Gravimetrik etki gücü morfinden düşük
• Öfori, bağımlılık potansiyeli ve solunum depresyon potansiyeli düşük
• Metaboliti desmetiltramadol analjezik etkisi daha fazla
• En sık görülen yan etkisi bulantı-kusma, ağız kuruluğu ve sersemliktir (sedasyon etkisi).

Question 9

Agonist-antagonist opioidler grubunun özellikleri nelerdir ve hangi ilaçlar vardır?

Answer 9

Özellikleri:

• Vücutta agonist varsa -> antagonist
• Vücutta agonist yoksa -> agonist
• İstenmeyen etkileri azaltmak, tolerans ve bağımlılık yapma potansiyellerini düşürmek için geliştirilmişlerdir.
• Analjezi güçleri daha azdır.
• Solunum depresyonunda tavan değer vardır. (Belli bir dozdan sonra depresyon seviyesi aynı ilerler, artmaz)
• Genelde spinal analjezi
• Küçük dozlarda morfinin santral etkilerine antagonist etki vardır. (Yani başka agonist varsa)
• Daha çok disfori
• Fiziksel bağımlı kişilerde yoksunluk sendromu yaparlar. (Antagonist etki)
• Yoksunluk sendromuna girmiş olanlarda yoksunluk belirtilerini hafifletebilir. (Agonist etki)

1- Buprenorfin:

• Morfinden 25-40 kat güçlüdür.
• İlk geçiş eliminasyonu fazladır yani oral etkisi az, sublingual verilir.
• Solunum depresyonu morfine göre zayıf
• Yoksunluk belirtileri hafiftir.
• Morfinin etkilerini antagonize edebilir.

2- Pentazosin:

• Kappa reseptörleri üzerine parsiyel agonist etki
• Mü reseptörleri üzerine antagonist etki
• Etki morfine göre çabuk başlar, daha kısa sürer.
• Kalbin yükünü artırır, angina şiddetlenir.
• Böbrek kan akımını azaltır.

3- Butorfanol ve Nalbufin

4- Propiram fumarat

5- Nalorfin

Question 10

Saf opioid antagonistleri nelerdir?

Answer 10

1- Nalokson:

• Solunum depresyonu yapmaz.
• Narkotik zehirlenmelerde kullanılabilir.
• Solunum depresyonu içinde olan yenidoğanda kullanılabilir. (Anneye doğumdan sonra verilen narkotik analjezik nedeniyle)
• Ameliyat sonrası narkotik analjeziğin yaptığı solunum depresyonunda kullanılır.
• Mü, kappa, delta reseptörlerinin hepsini bloke eder.
• Bağımlılık yapma potansiyeli yoktur.
• Etkisi kısa sürelidir. (Solunum depresyonu tedavisi için yinelenerek verilmelidir.)

2- Naltrekson:

• Etki süresi uzundur. (24-48 sa)
• Hepatosellüler zedelenme yapabilir.
• Alkol bağımlılarında kullanılabilir.

Question 11

İlaç zehirlenmelerinde semptomlar nasıldır?

Answer 11

Barbitüratlar:

• Kısa ve hızlı etkili olanlar daha toksiktir.
• Yüz kül rengi ve siyanotiktir.
• Ciltte büllöz kutanöz lezyonlar izlenir.
• Cheynnes-Stokes solunumu görülür. (Bu kişilerde ölüm nedeni laringofarengeal paralizi ve öksürük kaybıdır.)
• Mide yıkanır. (4-6 saat içinde)

Benzodiazepinler:

• Orta ve kısa etkili olanları daha çok kullanırız. (Uzun etkili diazepam, orta etkililerden alprazolam (xanax) sık kullanılır.)
• Ataksi
• Uyuşukluk
• Kas zayıflığı
• Barbitüratlara göre daha geniş güvenlik aralığı
• Fulmazenil verilir antidot olarak.

Trisiklik antidepresanlar:

• Klomipramin, amitriptilin gibi bazıları analjezik etkilidir. Kanser ağrısına karşı etkiyi artırmak amaçlı verilebilir.
• Klomipramin hala en etkili antidepresan ilaçtır.
• Mani, ajitasyon, hiperaktivite, uykusuzluk
• Adele seğirmeleri
• Hipotansiyon, şok, taşikardi, aritmi, atriyal fibrilasyon
• Antikolinerjik belirtiler
• Kolinerjik agonist verilir. (Fizostigmin özellikle (beyine ulaşır))
• Aritmilere karşı lidokain, fenitoin

Opioid analjezikler:

• Miyozis (toplu iğne başı pupil)
• Solunum depresyonu
• Antitusif etki
• Özgül antidotu Nalokson

Amfetamin:

• Psikostimulan etki
• Kalbin kasılmasını ve atım sayısını artırır. (B1 reseptörleri üzerinden, damarlarda ve AC de bulunur.)
• Damarlarda VK
• Doping amaçlı kullanılabilir.
• Şiddetli ekstitasyon, ajitasyon, irritabilite
• Tedavide parentral diazepam veya barbitüratlar ile sedasyon
• KVS etkileri için a/B adrenerjik bloker

Kokain:

• Kan basıncı ve vücut sıcaklığını yükseltir (hipertermi)
• Hafif toksisitesinde kadınlarda seksüalitenin artması, vücut hareketlerinde artış
• Ciddi toksisitesinde halusinasyonlar, hipertermi, ellerde titremeler, kol ve bacaklarda karıncalanma
• Tedavi için mide yıkanır
• Aktif kömür verilir.
• Konvülziyonlara karşı benzodiazepin türevleri
• Psikolojik etkileri için klorpromazin (dopamin res blokeri)

Question 12

Genel anesteziklerin özellikleri nelerdir?

Answer 12

• Selektif olmayan genel bir depresyon yaparlar.
• Doz-yanıt eğrisi çok diktir. (Terapötik aralıkları dardır.)
• Güvenlik indeksleri genellikle düşüktür.

İyi bir genel anestezik:

• İndüksiyon hızlı ve olaysız olmalı
• Ayılma çabuk ve olaysız olmalı
• Güvenlik aralığı geniş olmalı
• Organlara toksik olmamalı

Amaçları:

• Analjezi
• Narkoz
• Kas gevşemesi
• Hiporefleksi ve areflemsi

Genel anestezi dönemleri:

• Analjezi dönemi
• İndüksiyon dönemi (Eksitasyon veya deliryum dönemi):
  Önce inhibitör nöronlar inhibe olur.
• Cerrahi antestezi dönemi:
  Hasta ameliyat boyunca bu dönemde tutulmalı, diyafram solunumu vardır.
• Bulbar paralizi (Solunum sıkıntıya girmiştir, geri dönülmez bir depresyon olabilir.)

Etki mekanizmaları:

• Na kanal blokajı ve sinir liflerinde iletim hızı yavaşlaması (Membran büzülebilirliği azalması nedeniyle nöron membran lipid akışkanlığını değiştirirler -> sodyum kanalı yeterince hareket edemez ve bloke olur)
• İyon kanallarına etki (Ca kanal blokajı, K veya Cl kanal açılması yani hiperpolarize durum)
• GABA-A reseptörü klorür kanalı kompleksini etkilerler -> klorür konduktansı artar -> hiperpolarizasyon (Benzodiazepin, barbitürat yapılı genel anestezikler böyledir.)
• NMDA reseptörleri inhibisyonu
• Opioid sistemin aktivasyonu

Sınıflandırma:

• İnhalasyon anestezikleri
• Katı genel anestezikler

Question 13

İnhalasyon anestezikleri nelerdir?

Answer 13

Genel özellikleri:

• Gaz veya uçucu sıvı niteliğindedir.
• Fazla lipofiliktirler. (Kapillerden dokulara çabuk geçer.)
• Beyine çabuk geçerler, anestezi çabuk başlar.
• Daha sonra yağ dokusuna dağılım (daha yavaş): redistribüsyon

Minimum alveolar konsantrasyon (MAK):

• 1 atm basınç altında anestezi edilenlerin %50 cilt insizyonu gibi acıtıcı bir uyarana karşı reaksiyonu ortadan kaldıran alveol havasındaki anestezik konsantrasyonudur.
• Bu değer ne kadar düşük olursa o kadar güçlü ilaç demektir.
• Adjuvant (opioidler ve hipnosedatifler) ile MAK 1 civarında tutulmaya çalışılır.

Absorbsiyon:

• Pasif diffüzyonlar gerçekleşir, inspirasyonla alveollara giren ilaçla ve dakikadaki solunum hacmiyle doğru orantılıdır. (İlk beyine gelir, sonra yağ dokuya gidip dağılır.)

Absorbsiyon hızını etkileyen faktörler:

• Gazın alveol havasındaki konsantrasyonu
• İA’nin alveolar hava ile venöz kan arasındaki parsiyel basınç farkı,
• Kandaki çözünürlük derecesi (Çözünürlük artarsa etkisi azalır. Yani parsiyel basınca geç ulaşır. Eter ve metoksifluran yüksek çözünürlüklüdür o yüzden hızlı absorbe edilir, yavaş anestezik etkilidir. Azot protoksid düşük çözünürlüklüdür o yüzden yavaş absorbe edilir, dokulara geç dağılmış olur, hızlı anestezi ve hızlı ayılma gerçekleşir.)

İA’nın periferik etkileri:

• Muokard ve iletim sistemi hücrelerini deprese eder.
• Arteryal kan basıncını düşürürler. (Aritmi açısından dikkat)
• Böbrek kan akımı ve glomerüler filtrasyın hızını azaltırlar.
• Serebral kan akımını arttırırlar.
• Solunum depresyonu
• Hipotermi
• Uterus gevşemesi
• Ayılma döneminde deliryum, GÖRH, kusma yapabilirler.

Halojenli İA:

• KC’de çok metabolize olur. (Reaktif ürünler hepatotoksisite yapabilir.)
• Metoksifluran: En fazla metabolize olandır. (Florür zehirlenmezi veya böbrek ve idrar yolu zedelenmesine dikkat etmek gerekir.)
• Halotan ve trikloretilen: Nispeten fazla metabolize olur.
• İzofluran, desfluran, sevofluran: En az metabolize olandır.

Halotan:

• Halojenli, uçucu bir sıvı
• Analjezik etki zayıf, anestezik etkisi yüksek
• Hızlı ve olaysız indüksiyon yapar.
• Kas gevşetici etkileri zayıftır.
• Havayolu mukoza salgısını arttırmaz.
• CVS’de depresyon, hipotansiyon yapabilir.
• Bronkodilatasyon yapabilir.
• Uterusu iyi gevşetir.
• Hepatotoksik etki potansiyeli vardır.
• Kalpte aritmi yapabilir. (Katekolaminlere karşı duyarlı hale getirir.)

Azot protoksid:

• Anestezik gücü zayıf, analjezik etkisi güçlüdür.
• Öfori yapabilir
• İndüksiyon için premedikasyon gerekir.
• Anestezi sonlandırılırken diffüzyon hipoksisi yapabilir. (Hızla alveollere döndüğü için O2’ye yer kalmayabilir. %100 oksijen inhale ettirilir.) (Normalde %20-30 oksijenle opere edilir.)

Enfluran:

• Çabuk indüksiyon yapar.
• KVS üzerine belirgin depresif etkisi vardır.
• Yüksek konsantrasyonlarda konvülziyon yapabilir. (Epilepside dikkat)
• Hepatotoksik etki potansiyeli vardır.
• Kas gevşetici etkisi yüksek
• Vücutta florürlü metabolitler oluşturur. (Nefrotoksisite)

İzofluran ve benzerleri:

• Çözünürük düşük o yüzden daha çabuk indüksiyon olur.
• Kas gevşetici etkisi yüksek
• Güçlü vazodilatör etkili
• ÜSY irritasyonu yapabilir.
• En güvenilir anesteziklerdendir.

Desfluran, sevofluran:

• İzofluran benzeri
• Etki çabuk başlar, çabuk geçer.

Metoksifluran:

• Hepatotoksik
• En güçlü genel anestezik (MAK değeri en düşük olan)
• Florür metaboliti oluşturur. (Yüksek debili böbrek yetmezlii oluşur.)

Question 14

Katı genel anestezikler nelerdir?

Answer 14

Genel özellikleri:

• Fazla lipofiliktirler yani beyine çabuk girerler ve orada toplanırlar. Daha sonra redistribüsyon olur.
• Etki çabuk başlar, hızla geri döner.
• Genellikle anestezi indiksiyonunda kullanılır.

Tiopental sodyum:

• Çabuk indüksiyon
• Analjezik etki yoktur. (Çünkü barbitürat türevidir.)
• Çok kısa etkilidir.
• Çizgili kasları gevşetir
• Intracranial basıncı azaltır.
• İndüksiyon sırasında geçici apne ve laringospazm yapabilir.
• CVS depresyonu yapar.
• Mikrozomal enzim indüksiyonu yapar o yüzden ilaç etkileşimlerine dikkat etmek gerekir. (Barbitürat olduğu için)
• Akut porfiriyi tetikler (Barbitürat olduğu için)

Ketamin hidroklorür:

• Disosiyatif anestezi (çevreden kopma hali, gözler açık ama anestezide) yapar.
• Kısa süreli etki
• Sempatoadrenal hiperaktivasyona neden olur.
• NMDA reseptörlerini bloke eder.
• Ayılma döneminde halusinasyon yapar

Ne zaman kullanılır:

• Şoktaki hastada
• Çocukta
• Mide dolu olunca (kusma refleksini uyarmaz)
• Nazofarinks ve yüz ameliyatlarında

Midazolam:

• Çok kısa etkili bir benzodiazepindir.
• İndüksiyon amaçlı kullanılır.
• Kardiyoveryon, endoskopi gibi girişimlerde sedatif olarak kullanılır.
• Sedatif-hipnotik etkisi vardır. (Derin bir uyku gibi)
• Amnezi yapar

Propofol:

• Çabuk İndüksiyon ve çabuk ayılma yapar.
• Ayakta gelen hastada yatış gerektirmeden anestezi yapar.
• Vazodilatör etkisi vardır. (Fazla hipotansiyon yapabilir!)

Güçlü ve kısa etkili opioidler (fentanil, sufentanil, alfentanil):

• Morfine göre yüksek gravimetrik gücü olan kısa etkili analjeziklerdir.
• Etkileri çabuk başlar.
• Analjezi için kullanılır.
• Genel anesteziklerle beraber idame amaçlı kullanılır.
• Çizgili kas tonusunu arttırırlar. (rijidite)
• Solunum depresyonu yaparlar o yüzden düşük doz tutulur.

Etomidat:

• Analjezi yapmaz (opiatlarla premedikasyon gerekir.)
• CVS minimal deprese eder
• Intracranial basıncı düşürür. (Beyin cerrahisinde tercih edilir.)
• Refleks taşikardi ve hipertansiyon yapabilir.
• Hıçkırık ve myotonik kasılmaya meden olurlar.
• Bulantı kusma insidansı yüksektir.

Özel kombinasyon anestezileri:

• Dengeli anestezi:
  Genel anestezikler (Azot protoksid/analjezik etki için) + narkotik anestezikler (fentanil) + çok kısa etkili barbitürat (tiopental sodyum/indüksiyon için) + duruma göre nöromusküler blokaj yapan ilaç (kas gevşetici)
• Nörolept anestezi:
  Genel anestezikler + nöroleptik ilaç (deoperidol) + narkotik analjezikler
• Nörolept analjezi:
  Nöroleptik ilaç + narkotik analjezik
• Preanestezik medikasyon:
  Hastanın sakinleşmesi için (diazepam), indüksiyonu kısaltmak ve genel anestezi dozunu azaltmak için, postop ağrı ve kusmayı azaltmak için, yan etkiyi azaltmak için, preoperatif amnezi ve varsa ağrıyı azaltmak için yapılır. Bunun için kullanılan ilaçlar:
  Nöroleptikler (droperidol), narkotik analjezikler (morfin vb…), hipnosedatifler ve anaiyolitikler (benzodiazepin ve barbitürat), antikolinerjik ilaçlar (salgıları azaltmak için, atropin, skopolamin), antiemetik (metoklopramid), H2 res. bloker (ranitidin) veya anti asid -> mide asidini azlatmak için (stres asidi artırır)

Question 15

Lokal anesteziklerin özellikleri nelerdir?

Answer 15

• İmpuls iletimini reversibl olarak bloke ederler. (Bütün eksitabl hücrelerde)
• Na+ kanallarını bloke ederek etki gösterirler. (Depolarizasyonu yani eksitabiliteyi azaltırlar.)
• İletim hızını azaltırlar.
• Uyarılabilir hücrelerde spontan deşarjları inhibe ederler. (Kalp!)
• Küçük çaplı, iletim hızı düşük lifler (C lifler) daha erken bloke olur.
• Sırasıyla ağrı, sıcaklık, dokunma, derin basınç duyusu kaybolur, geriye dönüş de tam tersi şekilde olur.

Etki mekanizmaları:

• Lokal anestezikler asidik maddelerdir.
• Non-iyonize solüsyonlar hazırlanıp bazik hale getirilirler ve membrandan geçebilir hale gelirler.
• Hücre içine girdikten sonra kanalın iç bölümündeki selektif reseptörlere bağlanırlar ve kanalın açılıp kapanması bozulur.
• Hücre içine yönelik Na+ akımı önlenir.
• Membran stabilizan etki gösterir.

Hücre içi dışarıdan daha asidiktir ve bu yüzden de içeri giren ilaçlar dışarı çıkamaz. (İyon tuzağı)

Ester yapıdakiler: Plazmadaki pseudokolinesteraz ve karaciğerdeki esterazlarla inaktive edilir.

Amid yapıdakiler: N-dealkilasyon ile inaktive edilir.

Absorbsiyonu yavaşlatmak için solüsyonların içine adrenalin eklenerek vazokonstrüksiyon oluşturulur. Böylelikle etki süresi uzar, toksik etkisi azalır. (Uç anestezisinde kullanımaz çünkü doku nekroza gidebilir.)

Lokal anestezi şekilleri:

• Yüzeyel anestezi (topikal blok) -> Mukozalara (burun gibi)
• İnfiltrasyon anestezisi -> Uygulayacağımız bölgeye dairesel olarak SC uygulanır.
• Sinir bloğu:
  Periferik blok (interkostal, aksiller, brakial blok),
  Santral blok (Epidural, kaudal anestezi, paravertebral bloğu, pleksus bloğu),
  I.V bölgesel blok
• Spinal (Intratekal anestezi) -> Subaraknoid bölgeye yapılır.

Yan etkiler:
(Uygulama yerinden absorbsiyonuna bağlı)

• Fazla dozda belirgin SSS depresyonu
• Başlangıçta depresyon, sonra eksitasyon ve konvülziyona neden olabilir. (Disinhibisyona bağlı) (Bu durumda diazepam veya tiopental verilir.)
• Solunum merkezi felci olabilir.
• Hipotansiyon
• Lokal arteriyel vazodilatasyon
• Nöromusküler kavşak ve otonom gangliyonlarda blok
• Aşırı duyarlılık reaksiyonu
• Myokardda kontraktilite, eksitabilite, ileti hızında azalma
• Plasentayı aşar, fetal dolaşıma geçerler.
• Methemoglobinemi ve siyanoz (prilokain)
• Bazen geçici senkop

Question 16

Ester yapılı lokal anestezikler nelerdir?

Answer 16

Kokain:

• Sempatomimetik etki (midriyazis, kalp-damar stimülasyonu gibi) yapar. (Sinir uçlarından NA reuptakeini inhibe eder.)
• Psikostimulan ve keyif artırıcı etkisi vardır. (Dopamin reuptakeini önler.)

Prokain:

• Para-aminobenzoik asid (PABA) esteridir.
• Sülfonamidlerin (PABA esteri) antibakteriyel etkisini azaltır.
• Etkisi geç başlar ve fazla güçlü değildir.
• İnfiltrasyon anestezisi, sinir bloğu, spinal anestezi şeklinde kullanılabilir.

Kloroprokain:

• Klorlanmış prokain türevidir.
• Etkisi hızlı başlar, kısa sürer, hızlı metabolize edilir. (Toksisitesi düşüktür.)
• Epidural uygulamada beklenenin üzerinde bir sırt ağrısı olabilir.

Ropivakain:

• Amino etilamiddir.
• Hem epidural hem bölgesel anestezi için uygundur.

Tetrakain:

• Gravimetrik etki gücü yüksektir ancak fazla toksiktir o yüzden çok kullanılmaz.
• Daha çok yüzeyel anestezide kullanılır.

Question 17

Amid yapılı lokal anestezikler nelerdir?

Answer 17

Lidokain:

• Etkisi çabuk başlar.
• Dokuda iyi yayılır.
• Etkisi nispeten güçlü ve uzundur.
• En yaygın kullanılan anesteziktir ve her türlü anestezide kullanılır.
• Vazokonstrüksörsüz injeksiyonluk solüsyonu IV yoldan antiaritmik olarak kullanılır.
• Kaptıcı pansuman merhemi prilokain ile birlikte, tetrakain ile birlikte kahuk oluşturan formülasyon, ısı üreten hali, transfermal yama hali vardır.
• Artan dozlarda uyku hali, kulak çınlaması, tat duyusunun bozulması, sersemlik hali, seğirmeler görülebilir.
• Doz arttıkça nöbetler, koma ve solunum baskılanması ile durması görülebilir.

Mepivakain:

• Yüzeyel anestezide tercih edilir.
• Lidokaine benzer.
• Vazokonstrüktör ajana gerek yoktur.

Bupivakain:

• Yapıca mapavakaine benzer.
• İntratekal ve epidural uygulamada motor iletiyi en az bozan ilaçtır.
• Vazokonstrüktöre gerek yoktur. (Dokuya bağlanması en yüksek olandır.)
• Obstetrikte epidural anestezi için tercih edilir.
• Lidokaine göre daha kardiyotoksiktir.

Prilokain:

• Lidokaine benzer
• Yüzeyel anestezi dışında bütün şekillerde kullanılır.
• Uzun etkilidir.
• VK olmadan kıllanılabilri.
• Methemoglobinemi ve siyanoz görülebilir. (Toluidin türevi metabolitleri nedeniyle) (tedavide metilen mavisi kullanılır.)
• Anemi, akciğer ve kalp hastalığında kullanılmaz.
• Amid yapılılar içinde en hızlı yıkılan

Etidokain:

• Etkisi en çabuk başlayan
• En lipofilik ilaçtır o yüzden dokuya iyi yayılır.
• İnfiltrasyon anestezisi, sinir bloğu, epidural anestezide kullanılır.

Artikain:

• Diş ve diş eti tedavilerinde kullanılır.

Dibukain:

• Gravimetri etki gücü yüksektir ancak en toksik ilaçtır.
• Plazmada pseudokolinesterazı inhibe eder. (Enzim eksikliğini test için kullanılır.)

Kapsaisin:

• Biberin içinde vardır.
• Analjezik etkisi vardır.
• Krem şeklinde analjezi ve yüzeyel anestezi için cilde uygulanır.
• Afferent sinir ucundan P maddesi deşarjı yapar ve benzeri peptid nöromediatör deplesyonu yapa sonucunda da uyuşukluk hissedilir.

Benzokain, butilaminobenzoat:

• Toz, yağlı solüsyon, supozituar

Deride anestezi sağlamak için kullanılanlar:

• Dibukain
• Diklonin
• Pramoksin

Oftalmolojik kullanım:

• Proparakin
• Tetrakain

Question 18

Bakteriyel menenjitlerin tedavisi nasıldır?

Answer 18

• Bakteriyel menenjitin optimal kemoterapisi için BOS antibiyotik konsantrasyonunun MBK’nın 10 katından fazla olması gerekmektedir.
• Kloramfenikol hariç çoğu ilaç normal durumlarda KBB’ni kolayca geçemez.
• Menenjit, bu ilaçların BOS’a geçişini artırır.
• Klindamisin, streptomisin, eritromisin, 1 ve 2.sınıf sefalosporinler bakteriyel menenjitte kullanılmaz. (BOS geçişi az)
• Vankomisin, rutin olarak kullanılmamalıdır. Metisiline dirençli stafilokok enfeksiyonlarının tedavisinde ve penisiline dirençli S.pneumonianın tedavisine saklanmalıdır.

Nedeni bilinmeyen bakteriyel menenjit tedavisi:

• Acil bir durum olduğu için hasta acile geldikten sonra 60 dakika içinde ab tedavisi başlanmalıdır.
• Menenjitten şüphe ediliyorsa tanı amaçlı lomber ponksiyon yapılmasında ve ab tedavisinde geç kalınmamalıdır. (Kan kültürü için kan alındıktan sonra başlanır.)

Ampirik antibiyotik tedavisi:

• S. Pneumoniae ve N. Meningitidis toplumdan kazanılan bakteriyel menenjitlerin en sık etkenleridir.
• Erişkin ve çocuklar için 3.kuşak bir sefalosporin (seftriakson ve sefotaksim) ve vankomisin kullanılır.
• Ancak;
  3 ayın altındaki bebekler,
  55 yaş üzerindekiler,
  Kronik hastalığa sahip kişiler,
  Organ transplantasyonu olan,
  Gebeler,
  Maligniteye sahip kişiler,
  İmmunosupresif tedavi alan bireylerde L. Monocytogenes için ampisilin eklenmelidir.
• Hastanede edinilmiş menenjitte özellikle nörocerrahi sonrası ortaya çıkan menenjitte stafilokoklar ve pseudomonas dahil gr (-) organizmalar en sık etkenlerdir. Bu hastalarda normal ampirik tedavi yetersiz gelir. Seftazidim P.aeruginosa’ya karşı yeterli aktiviteyi gösteren tek sefalosporindir.

Meningokokkal menenjitin spesifik tedavisi:

• Ampirik tedavi olarak seftriakson ve sefotaksim N. Meningitidis için yeterlidir.
• Duyarlı suşlar için Penisilin G
• Komplike olmayan meningokokkal menenjit için 7 gün IV antibiyotik tedavisi yeterlidir.
• Profilaksi olarak 2 gün rifampin, alternatifi siprofloksasin, azitromisin ve IM seftriaksondur. (Rifampisinin gebelerde kullanımı önerilmez!)
• Hastayla öpüşme veya oyuncakları, içeceklerini veya sigarasını paylaşma yoluyla orofarengeal sekresyonlarına temas edenler yakın temas grubudur, profilaksi gerekir.

Pnömokokkal menenjitin spesifik tedavisi:

• Tedaviye bir 3.kuşak sefalosporin (seftriakson, sefotaksim) ve vankomisin ile başlanır.
• Ab duyarlılığı testleri sonucunda tedavi değiştirilebilir.
• 10-14 gün tedavi edilmelidir.
• Zeminde mastoidit veya immunosupresyon varsa (nötrofil/B hücre/T hücre anomalileri, eksiklikleri) daha uzun süre tedavi gerekir.

L. Monocytogenes menenjitinin spesifik tedavisi:

• En az 3 hafta ampisilin ile tedavi edilir.
• Gentamisin sıklıkla eklenir.
• Penisiline alerjik hastalarda alternatif tedavi -> Trimetoprim + sülfametoksazol

Stafilokok menenjitinin spesifik tedavisi:

• Nafsilin -> Duyarlı S. Aureus suşları ve koagülaz negatif stafilokoklar.
• Vankomisin -> Metisiline dirençli stafilokoklar ve penisiline alerjik hastalarda seçilir.

Gram negatif basillere bağlı menenjitin tedavisi:

• 3.kuşak sefalosporinlerden; seftriakson, sefotaksim ve seftazidim bu menenjit türünde P. Aueruginosa hariç eşit etkilidir.
• P. Aueruginosa seftazidim ile tedavi edilir.
• 3 hafta IV antibiyotik tedavisi önerilmektedir.

Menenjitte yardımcı tedavi:

• Tedavi sırasında bakteri hücre duvarı komponentlerinin salıverilmesi, subarachnoid aralıkta IL-1 ve TNF gibi inflamatuvar medyatörlerin üretilmesine neden olur.
• Deksametazon, mRNA düzeyinde IL-1 ve TNF sentezini inhibe ederek, BOS dışarı çıkış direncini azaltarak ve KBB’ni stabilleştirerek yarar sağlar.
• AB tedavisinden 20 dk önce deksametazon verilir. (Makrofajlar ve mikroglia hücreleri indüklenmeden önce etki etmesi için, indüklendikten sonra etki edemez.
• Çocuklarda meningeal inflamasyonu ve sensörinöral işitme kaybı gibi sekelleri azalttığı gösterilmiştir ancak erişkinlerde tam ortaya konamamıştır.
• Vankomisinle birlikte kullanıldığında BOS’a geçişini azaltabilmektedir, dikkat etmek gerekir.
• Probenesid ablerin renal ekskresyonunu azaltır, BOS’dan da eliminasyonunu azaltır.

Question 19

Viral menenjitlerin tedavisi nasıldır?

Answer 19

• Olağan tabloda tedavi semptomatiktir.
• Humoral bağışıklığı bozuk olanlar ve ağır enfeksiyonlu YD’lar dışında hastaneye yatış gerekmez.
• Hastalar sessiz, karanlık odada dinlendirilir.
• Antipiretik, analjezik kullanılır.
• Uygunsuz ADH sendromu gelişirse hiponatremi gelişebileceğinden sıvı ve elektrolit takibi yapılır.
• HSV-1/2, EBV, VZV için oral/IV asiklovir verilir.
• Çok ağır hastalara 7 gün IV asiklovir verilir.
• HIV menenjiti olan hastalar yüksek oranda aktif antiretroviral ilaç tedavisi almalıdır.
• Nöbetler antikonvülzan ilaçlarla kontrol altına alınır.

Question 20

Bakteriyel menenjit tedavisinde kullanılan ilaçlar nelerdir?

Answer 20

Penisilin G:

• Oral biyoyararlanımı düşüktür.
• Böbreklerden %90 tübüler sekresyon, %10 GF ile itrah edilir. (Probenesid tübüler sekresyonu inhibe ederek etki süresini uzatır.)
• IV solüsyon hazırlandıktan 1 saat içinde yapılmalıdır yoksa parçalanır.
• Etki spektrumu:
  S. Pneumoniae,
  Grup A streptokoklar,
  N. Meningitidis,
  Gr (+) basiller,
  Treponema pallidum

Ampisilin:

• Aminopenisilinler grubundan, aside dayanıklıdır.
• Oral kullanılır.
• Yan etki olarak bulantı, kusma, diyare, makülopapüler döküntü yapabilir.
• Etki spektrumu:
  Gr (+) ve (-) koklar,
  H. Influenza, E.coli, P. Aeroginosa, Shigella, Salmonella
• Böbrek ve KC’den itrah edilir, tübüler sekresyona uğrar. (Probenesid etki süresini uzatır.)

Nafsilin:

• Beta-laktazamlara dirençli dayanıklı penisilinlerdendir.
• S. Aureus enfeksiyonlarında etkilidir. (Metisiline dirençli suşları dışında)
• KC’den itrah edilir ancak %10’luk bir kısmı idrarla atılır. Safra enfeksiyonlarında etkilidir.

3. Kuşak sefalosporinler:

• Seftriakson, sefotaksim, seftazidim
• Esas olarak P. Aeruginosa gibi gr(-) basillere etkilidirler. (Seftazidim gibi)
• Gr (+)’lere kadşı etkinlikleri daha azdır.
• KBB’ni daha iyi geçerler.

Vankomisin:

• Streptomyces orientalis’ten elde edilen trisiklik bir glikopeptiddir.
• Etki spektrumu:
  Dar spektrumludur,
  Gr (+) koklar (A/B grubu streptokoklar), clostridiumlar, corympnacterium türleri, S. Aureus ve S. Epidermidis (en duyarlı)

Question 21

Viral menenjit ve ensefalit tedavisine kullanılan ilaçlar nelerdir?

Answer 21

Asiklovir:

• HSV tedavisinde yer alır.
• Viral ensefalit şüphelenilen hastalarda ampirik olarak başlanmalıdır.
• HSV ensefaliti bulunmayan hastalarda, VZV veya EBV’e bağlı ağır ensefaliti olan hastalar dışında tedavi kesilmelidir.
• Doğal guanin nükleozid’in asiklik bir analoğudur. Yani bir ön-ilaçtır.
• HSV, EBV, VZV; asikloviri, asiklovir 5-monofosfat oluşturmak üzere fosforilleyen timidin kinaz enzimini kodlar.
• Enfekte hücrelerde ilaç esas metabolit olan asiklovir trifosfata dönüştürülür.
• Asiklovir trifsofat, viral DNA polimerazı inhibe eder. Oluşan DNA zincirlerinin olması gerekenden erken sonlandırılmasına neden olur.
• Sonuç olarak DNA sentezi inhibe edilmiş olur.

Ensefalitte;

• 21 gün asiklovir tedavisi
• Neonatal HSV SSS enfeksiyonu asiklovir tedavisine erişkinlere göre daha az yanıt verir.
• Böbrek fonksiyonu bozulması riskini en aza indirmek için yavaş infüzyonla (1 saati aşacak şekilde) verilir.
• IM, SC enjeksiyonu kontraendikedir. IV verilir.
• Böbrek sıkıntısı olan hastalarda doz ayarlaması yapılır.
• BOS’a geçişi mükemmeldir. (Yaklaşık serum düzeyinin yarısı geçer.)

Komplikasyonları:

• BUN ve kreatinin düzeyinde artış
• Trombositopeni
• GIS toksisite (bulantı, kusma, diyare)
• Nörotoksisite (letarji, dezoryantasyon, konfüzyon, ajitasyon, halüsinasyon, tremor, nöbet)

Valasiklovir:

• Asiklovirin ön-ilaç şeklidir.
• Oral alındığında aktif şekli asiklovire dönüşür.
• Yan etkileri benzerdir, yüksek dozda nörolojik yan etki daha sık yapabilir.

Famsiklovir:

• Pensiklovir’in ön-ilaç şeklidir.
• Asiklik guanil nükleozid analogları içinde oral biyoyararlanımı en yüksek olandır.

Gansiklovir ve foskarnet: CMV SSS enfeksiyonlarında etkili oldukları görülmüştür. Kombine kullanılır.

Sidofovir: Gansiklovir ve foskarnetin başarısız olduğu vakalarda alternatif kullanılabilir.

Gansiklovir:

• Asiklovir gibi asiklik guanin nükleozid anloğudur. İlaç virüsle indüklenen hücresel kinazlar tarafınan fosforillenir.
• Gansiklovir trifosfat CMV DNA polimerazın kompetetif inhibitörüdür.
• DNA sentezini inhibe eder.
• BOS’ta kantitatif PCR ile ölçülen CMV DNA’sı azalana kadar indüksiyon tedavisine devam edilmelidir.
• Böbrek sıkıntısı olan hastalarda doz ayarı gerekir.
• Tedavi granülositopeni ve trombositopeni gelişmesi sonucu kesilmek zorunda kalabilir.
• Hastalarda bulantı, kusma, diyare ve karın ağrısı gibi GİS yan etkileri görülebilir.

Foskarnet:

• Pirofosfat analoğudur.
• İlaç pirofosfat bağlanma bölgesine tutunarak viral DNA polimerazı inhibe eder.
• CMV’ye bağlı ağır nörolojik hastalık durumunda kullanılır.
• 14-21 gün süren indüksiyon tedavisi sonrası idame tedavisi ile devam edilir.
• Hastaların 1/3’ünde böbrek bozukluğu meydana gelir, ilacın kesilmesiyle düzelir. (Serum kreatinin artışı ve proteinüri olur, yeterli hidrasyonla azalabilir.)
• Çoğu hastada halsizlik ve bulantı görülür.
• Serum kalsiyum, magnezyum, potasyum seviyelerinde azalma meydana gelebilir. Tetani, kalp ritim bozuklukları meydana gelebilir.

Sidofovir:

• Bir sitozin nükletid analoğudur.
• CMV retinit tedavisinde etkilidir.
• 2 hafta süreyle haftada bir infüzyonla verilir, gerekitse 2 haftada bir devam edilir.
• Her doz öncesi SF ile hidrate edilmeli, probenesid ile tedavi edilmelidir.
• Nefrotoksisite sıktır, böbrek fonksiyonu kötüleşirse doz azaltılmalıdır.
• Teratojeniktir.
• Erkek hastalar tedavi sırasında veya bittikten 3 ay sonraya kadar çocuk sahibi olmamalıdır.

Question 22

Non-steroid ilaçların özellikleri nedir?

Answer 22

Periferik etkili analjeziklerdir.

Asıl etki yeri siklooksijenaz yolağıdır, COX (COX-1/2 olarak iki izoformu vardır; COX-1 yapısaldır, COX-2 indüklenebilirdir.) enzim inhibisyonu yaparlar. (İstenmeyen yan etkiler daha çok COX-1 inhibisyonu ile oluşur.

COX-1 normal fizyolojik fonksiyonların işlevinden sorumludur. Vasküler homeostazis (PGI2), gastrik fonksiyonlar, trombosit aktivitesi (TXA2) ve renal fonksiyonlar (PGE2) gibi fizyolojik yanıtları düzenleyen PG üretimini sağlar.

COX-2 ise inflamasyon ve ağrı oluşumuna aracılık eden PG’lerin oluşumunda rol oynar. Normal fizyolojik durumlarda dokularda saptanamaz.

3 temel etkisi vardır:

• Antiinflamatuvar: Prostoglandinlerin etkilenmesi,
  Lökosit göçünün inhibisyonu,
  Aktif oksijen radikallerinin bağlanması,
  Lizozom membran stabilizasyonu
• Analjezik:
  Algojen ajanların inhibisyonu,
  SSS’de değişik bölgelere etki ederek (P maddesi ve NMDA etkisiyle olan hiperaljezinin azaltılması, SSS’de ağrı inhibisyonu ile ilgili opioid ilişkili noradrenerjik yolaklarda PG oluşumunun engellenmesi, NO ve serotoninle analjezi oluşturmada önemli rolü vardır.)
• Antipiretik:
  Ön hipotalamustaki termostat eşiğini fizyolojik sınırlara döndürür.
  Bu etkiyi;
  Termoreseptörlerin azalmış duyarlılığını yükselterek,
  Periferik vasodilatasyon ile terlemeyi arttırarak,
  Santral PG inhibisyonu yaparak oluşturur.

GIS etkileri:

• PGE2 ve PGI2 COX-1 aracılığı işe sitoprotektif etki yapmaktadır. (Gastrik mukus yapımı uyarılması, gastrik kan akımı artması, asit sekresyonu azalması)
• NSAI ilaçlar COX-1 inhibisyonu da yaptığından peptik ülser gelişme riski doğar.
• GIS fizyolojisi değiştiğinden dolayı bulantı, kusma olur.
• PGE1 analoğu misoprostol ile ülser gelişimi önlenmeye çalışılır.

En az risk taşıyanlar:

• Nabumeton
• Etodolak
• Selektif COX-2 inhibitörleri

Orta derece risk taşıyanlar:

• Diklofenak
• İbuprofen
• Ketoprofen
• Aspirin
• Naproksen

Yüksek riskli olanlar:

• Flurbiprofen
• Piroksikam
• Fenoprofen
• İndometazin

Renal etkileri:

• Medüller interstisyel hücreler PGE2 sentezleyerek medulladaki kan akımını düzenlerler.
• Toplayıcı kanallarda sentezlenen PGE2, bu kanalların ADH’a verdikleri yanıt ayarlar.
• Bu PG etkisi COX inhibisyonu yoluyla engellendiği zaman, nefrotoksisite ortaya çıkma riski vardır. (Özellikle riskli hastalarda: KKY, siroz, nefrotik sendrom, >60 yaş)
• Renal hasar, renal perfüzyon azalması, renal papiller nekroz, kromik interstisyel nefrit, nefrotik sendrom ortaya çıkabilir.

Hematolojik etkiler:

• TXA2 (platelet aktivatörü ve
  Nonselektif COZ inhitibövazolonstriktör) inhibisyonu ile platelet aktivitesi inhibe olur.
• Aplastik anemi, agranülositoz, trombositopeni ve hemolitik anemi yapabilirler.
• Aspirinin etkilediği trombositlerin yeniden agregan etki göstermeleri için 7-10 günlük süre gereklidir. (Trombositler yeniden oluşur.)
• Aspirin dışındakiler geri dönüşümlü platelet inhibisyonu yaparlar.
• Platelet fonksiyonunu değerlendirmede öncelikli test kanama zamanıdır
• Oral antikoagülan kullanan ve özellikle yaşlı hastalarda kanama zamanını uzatıp hastanede kalış sürelerini uzatabilirler.

Hepatik etkiler:

• %3 KC kaynaklı yan etkiler, %15 KC enzimlerinde hafif artış
• Hepatotoksisite immunolojik ya da metabolik mekanizmaya bağlıdır.
• Özellikle asetaminofen kullanımında görülür.

Diğer sistemlere etkiler:

• KVS sistemde su ve tuz retansiyonuna bağlı yüklenme bulguları (hipertansiyon, kalp yetmezliği, anjinaş ağrıların artması)
• Aspirin ve benzeri ilaçlar vazomotor rinit, ödem, ürtiker, bronşial astım gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları
• Uzun süreli NSAI ilaç kullanımı kaşıntı, ürtiker yapabilir.

Farmakokinetik özellikleri:

• Lipofiliktirler (Her yoldan kullanımında emilimi iyidir.)
• İltihaplı dokunun asidik ortamında iyi birikirler. (Sinovyal dokuda mesela) Ama bu aynı zamanda bir dezavantajdır çünkü midenin pariyetal hücrelerinde, böbrek medullasında da yüksek oranda birikip, etki gösterir.
• Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanırlar.
• KC’de metabolize olurlar.
• İdrar ile atılırlar.

Kimyasal sınıflandırmaları:

1- Nonselektif COX inhibitörleri:

• Salisişik asid deriveleri: Aspirin vb…
• Para-aminofenol deriveleri: Asetaminofen
• İndol ve indol asetik asid türevleri: İndometazin, sulindak
• Fenilpropiyonik asid türevleri: (Profenler) İbuprofen vb…
  …

2- Selektif COX inhibitörleri:

• Rofekoksib, selekoksib, etosolak, nimesulid, meloksikam

Klinik kullanımları:

• Opioidlerden farklı olarak avantajları:
  Bağımlılık yapıcı etkileri yoktur,
  Etkilerine tolerans gelişmez,
  Solunum depresyonu yapmaz.
• Romatoid artrit, osteoartrit, aniklozan spondilit, tendinit, bursit, epikondilit gibi durumlarda antiinflamatuvar özellikleri nedeniyle kullanılır.
• Baş, diş, kanser metastazı, postop, travma, migren, dismenore gibi ağrılı durumlarda analjezik özellikleri nedeniyle kullanılır.
• Ateşli durumlarda antipiretik özellikleri nedeniyle tercih edilirler.
• Ductus arteriosus tedavisinde kullanılır.
• Antitrombositik amaçla kullanılırlar.

Daha çok analjezik olarak tercih edilenler:

• İbuprofen
• Etodolak
• Ketorolak
• Dipiron

Daha çok analjezik olarak tercih edilenler:

• İndometazin
• Tolmetin

Hem analjezik hem de antiinflamatuvar olarak kullanılanlar:

• Diklofenak
• Naproksen

Ağırlıklı olarak COX-1 inhibisyonu yapanlar:

• Aspirin

Hem COX-1 hem de COX-2 enzimini inhibe edenler:

İki enzimi eşit etkileyenler:

• İbuprofen

COX-1’e daha selektif olanlar:

• İndometasin
• Piroksikam
• Sulindak

COX-2’e daha selektif olanlar:

• Etodolak

Selektif COX-2 inhibitörleri:

• Rofekoksib (Kalp krizi ve inme tiskini arttırdığı için piyasadan kaldırıldı)
• Selekoksib
• Lumirokoksib
• Valdekoksib
• Etorikoksib
• Nimesulid
• Meloksikam
• Güvenlikleri konusunda emin olunamıyor.
• Gastroduodebal ülser, perforasyon gibi risk faktörleri olduğunda tercih edilirler.
• KVS risk değerlendirmesi yapılır verilirken.
• Kolorektal adenokanserlerde artmış COX-2 düzeylerini azaltır.
• Alzheimer hastalığında artan COX-2 düzeylerini azaltır, hastalığın ortaya çıkışını ve ilerlemisini geciktirir.

Analjezik-antipiretik etki hakim ilaçlar:

Antiinflamatuvar etki az ya da yok

• Asetil salisilik asit = Aspirin (Antiinflamatuvar etkisi diğerlerine göre bir nebze var.)
• Parasetamol = Asetaminofen
• Metamizol = Dipiron
• Diflunisal

Question 23

NSAI ilaçlar nelerdir?

Answer 23

Salisilatlar:

• Özellikle aspirin bu grupta ön plandadır. Analjezik ve antipiretik etkisi ön planda olurken antiinflamatuvar özelliği de bulunmaktadır.
• Salisilik asitin asetik asit ester aspirindir.
• Sodyum salisilat, salisilik asit tuzudur.
• Diflunisal, salisilik asidin difluorofenil türevidir.

Yüksek dozlarda:

• SSS’de stimülasyonunu takiben SSS depresyonu
• Bu dozlar çok fazla olursa konfüzyon, baş dönmesi, kulak yüksek ton işitme kaybı, kulakta çınlama, deliryum, psikoz, stupor, koma olabilir.
• Merkezi uyarılmaya bağlı bulantı-kusma
• Solunumu hem direkt hem indirekt yolla uyarır.
• Salisilat zehirlenmesinde solunum dakika hacmi artar. -> Resprituar alkaloz -> Metabolik asidoz
• 300 mikrogram/ml plazma konsantrasyonunda hiperventilasyona,
  500 mikrogram/ml plazma konsantrasyonunda hiperpneye sebep olur.
• GIS etkileri aspirin ile meydana gelir.
• Mide kanamasına sebep olabilir ve tespit edilemezse demir eksikliği anemisine yol açabilir.
• Düşük dozda ürik asit atılımını azaltır, yüksek dozda ürikozürik etki
• Ağır KC hasarı, hipotrombinemi, K vitamini eksikliği (Hemofililerde dikkat!)
• Koşullar elverişli ise aspirin ameliyatlardan 1 saat önce kesilmeli

Özellikleri:

• Koroner ve serebral dolaşımda tromboembolik hastalık profilaksisi için kullanılır.
• Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda hafif hemoliz yapabilir.
• Tedavi dozlarında teratojenik değildir ancak gebelerde uzun süre kullanımda doğum ağırlıkları düşüklüğü, anemi, perinatal mortalite, antepartum ve postpartum hemoraji riski, gestasyon uzaması ve komplikasyonlu doğumlarda artış tespit edilmiştir. (3. Trimesterde kullanılmamalı)

Farmakokinetik özellikleri:

• Plazma proteinlerine bağlanan bileşiklerle yarışırlar. (Tiroksin, naproksen, bilirubin, ürik asit, penisilin, fenitoin gibi ilaçlarla yarışır.)
• İdrarın alkalinizasyonu serbest salisilatı ve suda çözünen metabolitlerin atılım hızını artırır.
• Plazma yarı ömrü 15 dakikadır, antiinflamatuvar dozlarda 12 saate uzar.

Tedavide kullanılışları:

• Romatoid artrit ve diğer artrit tipleri, kas-iskelet incinmeleri, akut romatizmal ateş
• Semptomatik tedavi
• Sistemik etkiler için en yaygın kullanılan sodyum salisilat ve aspirin (asetil salisilik asit)
• Baş ağrısı, artrit, dismenore, nöralji ve miyalji gibi belirli tipte ağrılarda etkili fakat renal, bilier kolik, MI gibi visderal ağrılarda etkisiz.
• RA’de yan etkileri daha az NSAİİ tercih edilir.
• Düşük dozda tromboembolik durumların tedavi ve profilaksisinde kullanılır.

Zehirlenmesi:

• 150-175 mg/kg’ı geçen dozda alınması ciddi zehirlenme nedeni
• Hafif kronik salisilat zehirlenmesi - salisilizm (Baş ağrısı, baş dönmesi, kulak çınlaması, işitme güçlüğü, görme bulanıklığ, hiperventilasyon, bulantı, kusma)
• Daha ağır salisilat zehirlenmelerinde SSS bulguları da eklenir.

Para-aminofenol türevleri:

Asetominofen (parasetamol):

• Antiinflamatuvar aktivitesi çok düşük, antipiretik ve analjezil etkisi var.
• KVS, solunum, asit baz dengesi üzerine etkisi yoktur, mide irritasyonu ve kanama yapmaz.
• Aşırı dozda KC hasarı
• Az bir kısmı sitokrom p-450 aracılı N-hidroksilasyon ile oldukça reaktif bir ara ürün olan N-asetil-p-benzokinonime dönüşür.
• Toplam günlük dozun 4 gramı aşmaması gerekir.
• Aşırı dozda alındığında doza bağımlı, öldürücü olabilen KC nekrozu gelişir.
• Çok miktarda asetominofen alındığında hepatik glutatyonu tüketecek kadar metabolit açığa çıkar.
• Antidotu N-asetilsistein (12 saat içinde verilebilir.)

İndolasetik asit türevleri:

İndometasin:

• Analjezik ve antipiretik etkisi salisilatlara benzer, antiinflamatuvar etkisi belirgindir.
• Güçlü bir COX inhibitörüdür.
• Probenesid ile beraber alındığında plazma düzeyleri artar. (Tübüler yarışma)
• Oral antikoagülanlarla kullanımına dikkat
• Furasemid, tiazid diüretikler, beta blokerler, ACE inhibitörlerinin anti-hipertansif etkilerini azaltabilirler.
• Ağrıyı, eklemlerde şişme ve hassasiyeti, sabah katılığını azaltırlar. (Salisilatlara göre 10-40 kat güçlü etki)
• Aniklozan spondilit ve osteoartrit tedavisinde aspirinden daha etkindir.
• Tokolitik bir ajan olarak kullanılabilir. (Erken doğum önleyici)
• PDA’ya bağlı kalp yetmezliği bu ilaç ile kontrol altına alınabilir.
• GIS şikayetleri, şiddetli frontal baş ağrısı vb…

Etodolak:

• COX-2’yi inhibe eder.
• Yan etki potansiyeli az, ürikozürik etki var.

Heteroaril asetik asit türevleri:

Ketorolak:

• Güçlü bir analjezik, orta derece bir antiinflamatuvar ilaç
• Antipiretik etkisi var
• Opioidlere alternatif olarak postop ağrı için kullanılabilir.
• Kısa süreli ağrı ve hafif ağrılarda 5 günden fazla uygulanmamalıdır.
• Uzun süre kullanılırsa peptik ülserasyon ve böbrek bozukluğu insidansı artar.

Fenilasetik asit türevi:

Diklofenak:

• Analjezik, antiinflamatuvar, antipiretik
• İndometasin, naproksen ve diğerlerinden güçlüdür.
• Plazma yarı ömrü 1-2 saat ancak terapötik etkisi uzundur. (Sinovyal sıvıda birikir.)
• RA, osteoartrit ve aniklozan spondilitin uzun süreli tedavisinde kullanılır.
• Akut kas incinmesi, akut ağrılı omuz, postop ağrı ve dismenorenin kısa süreli tedavisinde kullanılır.
• En sık yan etki GİS bulgularıdır.

Propiyonik asit türevleri:

• İyi tolere edilen bir gruptur.
• İbuprofen, naproksen, fenoprofen, ketoprofen
• Romatizmal hastalıklarda veya analjezi gerektiren durumlarda kullanılabilir.
• Yan etkiler açısından en iyi tolere edilen naproksendir, sonrasında ibuprofen, fenoprofen gelir.

İbuprofen:

• Sinovyal sıvıda daha yüksek konsantrasyonda bulunabilir.
• GIS yan etkileri aspirin ve indometasinden düşüktür.
• Gözle ilgili bir şikayet olursa ibuprofen kesilmelidir.

Naproksen:

• Emilim tama yakındır.
• Plazma yarı ömrü 14 saat (Yaşlılarda iki kat artabilir.)
• Plasentayı geçer.
• GIS ve SSS yan etki insidansı indometasine eşittir ancak daha iyi tolere edilir.

Ketoprofen:

• Böbrek fonksiyonu bozuk olanlarda yavaş elimine edilir.
• GIS yan etkileri genellikle hafiftir ve asipirin kullananlara göre daha az görülür.
• Sıvı retansiyonuna neden olur ve kan kreatinin düzeyini yükseltir.
• Diüretik kullananlarda ve 60 yaş üzeri hastalarda böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Flurbiprofen:

• Majeziğin etken maddesidir.
• Diğer propiyonik asit türevleri ile aynı farmakolojik özelliklere ve kullanım alanına sahiptir.
• Etkisi aspirin ve diğer NSAI’lere eşit düzeydedir.

Oksikamlar:

Proksikam:

• Rutin uzun süreli tedavide aspirin, indometasin veya naproksene eşdeğer etkinliğe sahiptir.
• Aspirin ve indometasinden daha iyi tolere edilir.
• Uzun yarı ömre sahip olması ve günde bir kez alınması avantajdır. (50-60 saat yarı ömür)
• RA ve osteoartrit tedavisinde iki doz halinde kullanılır.
• En sık GİS yan etkileri gözlenir.

Meloksikam:

• COX-2’yi COX-1’e göre 10 kat daha fazla inhibe eder.

Tenoksikam:

• Etki gücü piroksikamınkine eşittir. (Antiinflamatuvar ve analjezik etki)

Naftil butanon türevleri:

Nabumeton:

• COX-2 spesifikliği olan ilk ilaçlardandır. (Daha az spesifiktir, daha iyileri çıkmıştır.)
• KC’de 6-metoksi-2-naftilasetikasit aktif metabolitine dönüşür.
• Yarıömrü 24 saat
• GİS etkileri daha çok görülür.

Yan etki potansiyeli çok fazla olan ilaçlar:

Yan etkileri çok yüksektir, sadece gerektiği yerde başka NSAİİ’lerin kullanılamadığı durumlarda tercih edilirler.

• Azapropazon: Özellikle hastalar ışığa duyarlılık konusunda uyarılmalıdır.
• Prokuazon: Uzun süreli kullanımında kan sayımı yapılmalıdır.

Deri-kızartıcılar ve diğer topikal antiromatizmaller:

• Topikal NSAİİ’lerdir.
• Naproksen, salisilamid gibi etken maddeleri içeren jellerdir.
• Destek tedavisi olarak kullanılır genelde.
• Kas ve iskelet kökenli ağrının az ölçüde de olsa giderilmesini sağlayabilir.
• Yalnızca hafif masaj ile uygulanmalıdır.
• Gözler, mukozalar, enflamasyonlu ya da bütünlüğü bozulmuş deriyle temas etmemelidir.
• Kullanımdan hemen sonra eller yıkanmalıdır.
• Kapatıcı pansumanlarla kullanılmamalıdır.
• Büyük miktarda topikal uygulama sonucu aşırı duyarlılık ve astım dahil sistemik etkiler meydana gelebilir.
• Genellikle çocuklar için uygun değildir.
• Gebelik ve emzirme sırasında kullanılmamalıdır.
• Sürülen bölge aşırı derecede ışığa maruz bırakılmamalıdır.

Question 24

Boyun ağrısı tedavi prensipleri nelerdir?

Answer 24

• Tedavi mutlaka hastaya yönelik olmalıdır.
• Kırmızı bayraklar (enfeksiyon, tümör, myelopati) dışlanmalıdır.
• Mümkün olduğunca az sayıda tedavi yöntemine başvurulmalıdır.
• Primer ağrı oluşturan neden bulunmalıdır. (Kas, sinir, eklem, disk)
• Tedavi pasif tedaviden (ilaç, istirahat, elektrik modaliteleri, enjeksiyon) -> aktif tedaviye doğru yönelmelidir. (Masaj, egzersiz, manipulasyon)

Question 25

Romatoid artrit tedavisinde kullanılan “hastalık modifiye edici” ilaçlar nelerdir?

Answer 25

• Romatoid artrit’in eklem bozucu sürecine engel olmak için sürekli ve yeterli ilaç tedavisi uygulanmalıdır.
• Buradaki amaç, eklemlerdeki iltihabı mümkün olduğunca kontrol altında tutmaktır.
• Tedavide çabuk antiinflamatuvar etki gösteren aspirin ve benzeri analjezik-antiinflamatuvar ilaçlar ile özel durumlarda kullanılan glukokortikoidler -> Semptom modifiye eden ilaçlar olarak adlandırılır.
• RA tedavisinde önemli rolleri olan diğer ilaçlar ise -> “Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDS)” yani “Hastalığı Modifiye eden anti-artritik ilaçlar” olarak adlandırılır.

DMARD’lar:

• Eklem hasarını önlerler ve azaltırlar
• Kullanımlarında algoritmik yaklaşımlar uygulanır.
• Hafif şiddetli hastalığı olanlar için ilk tedavi NSAİİ, oral düşük doz steroidler, intraartiküler steroidler ve/veya hidroksiklorokinden oluşur.
• Daha ağır hastalığı olanlar için daha hızlı bir şekilde genellikle metotreksat olmak üzere DMAR’lara başlama ve eğer cevap alınamazsa bir diğerine geçmek gerekli olabilir.
• Ancak DMARD’ların analjezik etkileri yoktur, herhangi bir klinik fayda sağlamadan önce haftalar, aylar geçebilir.
• Metotreksat, azatiopürin, alkilleyici ilaçlar, siklosporin, peinsillamin, hidroksiklorokin, klorokin, organik altın bileşikleri, sulfasalazin, leflunomid, biyolojik ajanlar, mikofrnolar mofetil, talidomid

Hidroksiklorokin ve klorokin:

• Klorokin, hidroksiklorokinden daha etkili ama daha toksiktir.
• Hidroksiklorokinin düşük toksisite profili, kolay uygulanması, düşük maliyeti ve hamilelikte görünür güvenilirliği RA’de kullanımını çekici kılar.
• İlk ilaç olarak değil; aspirin ve diğer klasik antiinflamatuvar-analjezik ilaçlara yeterince cevap alınamayan hastalarda alternatif olarak kullanılırlar.
• Daha çok yardımcı tedavi olarak kullanılır.
• Klinik yanıtı genelde 3-6 ayda ortaya çıkar.

Yan etkileri:

• Bulantı, kusma, iştahsızlık, epigastrik rahatsızlık (Bunlar sık)
• Baş ağrısı, baş dönmezi, mental konfüzyon (Bunlar nadir)
• Nöropati, myopati, kardiyomyopati (özellikle klorokinin tedavi dozunun üzerinde kullanılmasıyla)
• Doza bağımlı, gözle ilgili bozukluklar ve nöropsikiyatrik bozukluklar en önemli yan etki ve sakıncalarını okuşturur.
• En önemli toksik etkisi, korneada mikrodepozitler oluşturmasıdır.
• Retinopati gibi daha ciddi bir durum ortaya çıkarabilir.
• Tedavinin başlangıcında ve sonrasında 3-6 ayda bir oftalmoskopik izleme yapılmalıdır.
• Cilt belirtilerini arttırdığı için psöriazis artritinde kullanılmazlar.
• Çocuklar ilacın toksik etkilerine daha duyarlı oldukları için çocuklarda kullanılmamalıdır.

Altın bileşikleri:

• Orotioglukoz (parenteral), sodyum orotiomalat (parenteral) ve oranofin (oral)
• İmmun sistemi baskılayarak etki ederler.
• Kullanımları sırasında klasik antiinflamatuvar ilaçların kesilmesi gerekmez.
• Sadece RA ile ilişkili inflamasyonun semptom ve bulgularını belirgin derecede azaltır.
• Vücutta metalik altına ve organik komponente (tioglukoz ve tiomalat gibi) ayrışır, altın albumine bağlanarak uzun süre depolanır.
• Sonuç yeterli değilse tedavi kesilir.
• Düzelme olmuşsa ve toksik belirti oluşmamışsa 2-3 haftada bir uygulanarak tedavi sürdürülür.

Yan etkileri:

• Deri ve mukoza reaksiyonları en sık rastlanan yan etkilerindendir. (Eritem, ciddi eksfolyatif dermatit)
• Stomatit, farenjit, trakeit, gastrit, kolit, vajinit gibi mukoza lezyonları oldukça sıktır.
• Işığa maruz kalan alanlarda gri-mavi renklenmeler ortaya çıkabilir.
• Cilt belirtileri ortaya çıkarsa tedavi kesilir.
• Uzun süre kullanım ve yüksek dozlarda ılımlı bir proteinüri, ağır albuminüri, mikroskobik hematüri, membranöz glomerülonefrit, trombositopeni, aplastik anemi, GIS yan etkileri görülebilir.
• Daha ciddi yan etkileri; ensefalit, periferal nörit, hepatit, pulmoner infiltrasyon ve nitroid krizdir.
• Kornea ve lenste altın toplanmasına bağlı selim lezyonlar gelişebilir.
• Hasta düzenli olarak kan-idrar tahlilleri, ağız mukozadı ve deri muayenesi ile izlenmelidir.

Kontraendike grup:

• Gebelik ve emzirme süresince
• Böbrek hastalığı olanlarda
• Karaciğer hastalığı olanlarda
• Hematolojik bozukluğu olan kişilerde kontraendikedir.
• Hemapoetik doku üzerine depresan etkisi olduğu için antimalaryaller, immunosupresanlar, penisillamin, dipiron ile birlikte kullanılmamalıdır.
• Yaşlılar tarafından çok iyi tolere edilemez.

Penisillamin:

• Etki mekanizması çok net değildir. T lenfositleri inhibe ederek immunsupresyon yapar.
• Oral yolla alınır.
• Tedaviye düşük dozla başlanır.
• Antiasitler ve oral yoldan alınan demir, penisillamin emilimini azaltır.
• Toksisitesi fazladır, etkisine karşı duyarlılık çeşitlidir bu yüzden iyi gözlenmesi lazımdır.
• Uygun cevap veren olgularda düzelme birkaç aydan sonra ortaya çıkar. (3-6 ay)

Yan etkisi:

• Sıktır ve doza bağımlıdır.
• En sık kaşıntı, cilt döküntüleri ve tad bozuklukları karşımıza çıkar.
• Seyrek görülen ama en ciddi olan yan etkisi kemik iliği depresyonu, nefrotik sendrom, diğer böbrek bozuklukları ve otoimmun sendromlardır.
• Tedavi sıradında proteinüri, hematüri, kan hücre bozuklukları yönünden izlenmeli, gerekirse ilaç kesilmelidir.
• B6 vitaminini antagonize eder.

Sulfasalazin:

• Antiinflamatuvar özellikli immunomodülatördür.
• Klasik Aİ’ların yetersiz gelmeye başladığı zaman hafif başlangıç için
  kullanılır.
• Kolona ulaştıktan sonra %10-20’si emilebilir.
• Yarılanma ömrü 6-17 saattir.
• RA’te etkilidir.
• Juvenil artrit ve aniklozan spondilitte de kullanılır.
• Yan etki ve toksisitesi göreceli olarak daha azdır.
• Sıklıkla kombine kullanılır, etkileşimi nadirdir.
• GİS intoleransı olmaması için yavaşça arttırılır.
• Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda kontraendikedir.
• Metotreksata benzer ancak rölatif avantajları; düşük maliyet, hamilelikte rölatif güvenilirlik, düşük hepatotoksisite ve düşük Kİ toksisitesi
• KC rahatsızlığı olanlarda iyi bir tercih

Yan etkileri:

• Bulantı, kumsa, GİS bulguları, baş ağrısı, baş dönmesi
• Erkeklerde sperm sayısında ve motilitedeki azalmaya bağlı geçici infertilite yapabilir.

Metotreksat:

• Folik asit antagonistidir, o yüzden kullanırken folik asit desteği de verilir.
• RA tedavisinde hem tek başına hem de başka uzun etkili ilaçlarla RA tedavisinde en sık kullanılan ve genelde ilk seçilen ilaçtır. (Artık bu kadar değil)
• Granülositlerin çeşitli fonksiyonlarını baskılarlar. (İmmunomodülatör, dolayısıyla antiinflamatuvar)
• RF yapımı, sitokin yapımı ve aktiviteleri üzerine etkisi vardır. (IL-1 inhibisyonu)
• Araşidonik asit metabolizması ve proteolitik enzimlere etki eder.
• Antikanser dozlarda güçlü bir immunsupresif ilaçtır.

Yan etkiler:

• İlk 6 ayda ortaya çıkar.
• Bulantı, kusma, iştahsızlık, diyare, stomatit, kilo kaybı, baş dönmesi, baş ağrısı, davranış değişiklikleri
• Lökopeni, trombositopeni, aplazi gibi Kİ üzerine yan etkiler mevcuttur.
• Pulmoner toksisite yapabilir. (Pulmoner fibrozis, interstisyel pnömoni)
• Üreme çağındaki kadınlara kontrasepsiyon önerilir.
• Erkeklerde kontrasepsiyondan 3 ay önce kesilmesi önerilir.

Siklosporin A:

• B hücre fonksiyonunu etkileyerek humoral cevabı baskılar.
• Sitokinlerin salınımını, özellikle IL-2 ve T hücre aktivasyonunu inhibe eder.
• İlk basamakta değil, 2.basamakta düşünülmeli tedavide.
• Toksisitesi fazladır dikkatli olunmalıdır.
• Nefrotoksisite, HT, GİS toksisitesi, lökopeni, trombositopeni gibi yan etkilere dikkat etmek gerekir.

Leflunamid:

• Pirimidin sentez inhibitörü (De nova pirimidin sentezinde rol oynayan dehidro-oratay dehidrogenaz enzimini inhibe eder.)
• İntestinal mukoza ve plazmada hızla aktif metabolitine dönüşür.
• T hücrelerinin proliferasyonunu, B hücrelerden otoantikor oluşumunu önler.
• Böbrek proksinal tübülü fırçalı kenarı üzerine olan spesifik etkisi nedeni ile ürikozürik etki de gösterdiği bildirilmiştir.
• Enterohepatik dolaşıma katılır bu yüzden yarı ömrü 2 hafta gibi uzun bir süredir.
• Kararlı plazma düzeyine ulaşmak için yükleme dozu verilir.

Yan etkiler:

• En sık görülenleri diyare, bulantı, baş ağrısı, döküntü, KC enzimlerinde artış, dispepsi, alopesidir.
• Deride cilt kuruluğu, alopesi, ekzama, rash, kaşıntı, nadiren steven johnson sendromu ve toksik epidermal nelrolizis yapabilir.

Kontraendike:

• Gebelerde, emziren kadınlarda
• KC yetmezliğinde
• Kontrolsüz enfeksiyon varlığında
• Kemik iliği displazisinde
• Doğurganlık yaşında olanlarda gebelik dışlanmadan lenflunamid başlanmamalıdır.
• Çocuk sahibi olmak isteyen erkeklerde de ilacın kesilerek, eliminasyon prosedürü uygulanması gerekir.

Biyolojik ajanlar:

• Biyolojik DMARD’lar inatçı orta veya yüksek hastalık aktivitesi olan ve prognozun iyi olmadığına dair göstergelerin bulunduğu hastalarda kullanılmaktadır.
• Tedavi hastaya göre ayarlanır, ayrıca bu ajanların kullanımı olası ciddi olumsuz yan etkileri ile karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.
• NSAİİ’lerin bu ajanlar ile kombinasyonu yaygındır.

Anti-TNF-a Monoklonal Antikorlar:

• IL-1 ve TNF-a gibi enflamatuvar mediatörlerin; üretiminin, sekresyonunun ve aktivitesinin inhibisyonu gibi temel etkileri vardır.
• Pahalı ilaçlardır ve diğer tedavilere yanıt vermeyen ağır romatoid artrit, aniklozan spondilit ve benzeri durumların tedavisinde parenteral kullanılırlar.

Etanersept:

• TNF-a reseptörlerine bağlanarak, TNF-a’nın kendi reseptörüne bağlanmasını önler.
• Orta veya şiddetli derecede aktif RA veya JRA’da ikinci seçenek olarak kullanılır.
• En sık görülen yan etkisi enjeksiyon yerinde reaksiyondur. (Eritem, lokal ağrı, şişlik, kaşıntı)
• Üst solunum yolu enfeksiyonu, ANA ve anti DNA gibi otoantikorların gelişimine yol açabilir.
• SSS’de demyelinizasyona bağlı nörolojik bozukluk yapma riski vardır.

İnfliksimab:

• Kimerik anti-TNF-a monoklonal antikorudur. (%75 insan)
• Hem dolaşımdaki hem de membrana bağlı TNF-a’yı inhibe eder.
• İki saatten uzun sürede IV verilir.
• 2-6-8 haftada bir verilir sırasıyla.
• En sık görülen yan etkileri baş ağrısı, bulantı, ÜSYE ve infüzyon reaksiyonu
• İnfüzyon sırasında üşüme, titreme, ateş, kaşıntı, ürtiker, hipotansiyon veya HT veya göğüs ağrısı olabilir.
• Tedavi sonrasında tbc, kandidiyazis, P. Carinii pnömonisi ve koksidiyomikozis gibi fırsatçı enfeksiyonlar orraya çıkabilir.
• Otoantikor gelişimine yok açabilir, ilaca bağlı SLE ortaya çıkabilir.

Adalimumab:

• Tamamen insan kaynaklı bir monoklonal antikordur.
• En önemi avantajı daha az immunojenik ve daha az yarı ömrü olmasıdır.
• 15 günde bir sc verilir.
• Metotreksat ile kombinasyonları klinik remisyonda daha üstündür.

Anakinra:

• İnsan IL-1 reseptörünün rekombinant formudur.
• IL-1 reseptörünün yarışmalı antagonistidir.
• Anti-TNF tedaviden klinik olarak daha az etkilidir.
• Kemik kaybının gelişimini geciktirebilir.

Abatasept:

• Rekombinant bir CTLA41 füzyon proteinidir.
• T hücre aktivasyonu ve sonrasındaki çok sayıda efektör mekanizmaları baskılar.
• Tek başına veya metotreksat ile kombine verilir. (IV olarak)
• Artan enfeksiyon nedeniyle Anti-TNF veya IL-1 inhibitörleri işe birlikte uygulanmamalıdır.

Rituksimab:

• Olgun B hücre göstergesi CD20’ye karşı kimerik monoklonal antikordur.
• Anti-TNF tedaviye refraktör RA’li hastaların tedavisinde kullanılır.

Mikofenolat mofetil ve mikofenolik asit:

• Mikofenolat mofetil, mikofenolik asitin inaktif ön ilaç formudur.
• İnozin monofosfat dehidrogenaz enzimini inhibe ederek lenfositlerin çoğalmasını, T ve B hücre fonksiyonlarını etkiler.
• MMF, uzun yıllar renal allograft atılımını önlemek için kullanılmıştır.
• Bulantı, diyare veya konstipasyon gibi GİS yakınmalarına neden olabilir.

Talidomid:

• Bir zamanlr analjezik olarak kullanılmış ancak ciddi teratojenik etkisi nedeniyle kaldırılmıştı.
• Artık doğru yerde, doğru şekilde kullanılarak romatolojide anti-anjiyogenetik mekanizmayla immunöodülatör etki sağlr.
• Oldukça sınırlı ve seçilmiş olgularda kullanılır. (Sistemik juvenil kronik artrit, kronik kutanöz lupus, behçet hastalığında dirençli ülserler gibi)
• Periferik nöropati (doz ilişkisiz) ve DVT önemli yan etkilerindendir.

Question 26

Parkinson tedavisinde kullanılan ilaçlar nelerdir?

Answer 26

1. Azalmış olan dopaminerjik etkinliğin yeniden sağlanması:

L-Dopa:

• Dopamin prekürsörüdür. (Dopamin KBB’ni geçemez, L-Dopa geçip dopamine dönüşür.)
• Ancak L-Dopa periferde de dopamine dönüşür ve bulantı, kusma, ortostatik hipotansiyon, peptik ülser aktivasyonu gibi yan etkiler oluşturur.
• Bu yan etkileri engellemek için de periferde L-Doğa’nın dopamine dönüşümünü engelleyen ancak SSS’e geçemeyen periferik dopa dekarboksilaz inhibitörleri olan Karbidopa, bensarazid ile birlikte verilir.
• Bu ilaçlarla birlikte SSS’e geçen L-dopa miktarı artar
• L-dopa ve dekarboksilaz inhibitörlerinin kombine olduğu preparatlar da mevcuttur. (Madopar, Sinemet)

Düzeltilen belirtiler:

• Bradikinezi
• Akinezi
• Rijidite

Levodoopaya direnç gösteren belirtiler:

• Tremor (Bunun için de antikolinerjikler verilmeye çalışılır.

Periferik yan etkiler:

• Bulantı, kusma, iştahsızlık (CTZ uyarılır.)
• Ortostatik hipotansiyon (Sempatolitik etki)
• Aritmiler (Taşikardi, ventriküler ekstrasistoller)
• Kan diskraleri, (+) coomb’s testi
• Midriyazis (Glokom krizi)

SSS yan etkileri:

• Görsel-işitsel halusinasyonlar, mani, uykusuzluk, öfori, paranoid davranışlar, hiperseksüalite
• İstem dışı anormal hareketler (Diskineziler)
• Ruhsal değişiklikler, depresyon, anksiyete

On-off fenomeni:

• Tedavi sürerken ilacın plazmada en yüksek dizeyde olduğu sırada on etkisi -> Koreik-atetoid hareketler gözlenir.
• İlacın plazma düzeyinin düşmesi ile off etkisi -> Doz sonu kötüleşmedir, doz etkisinin etken bitmesi, etki süresinin kısalmasıdır, akinetik görünüm
• Bu etkiler açısından terapötik aralığı dikkatli izlemek gerekir.

Motor komplikasyonlar:

• Motor dalgalanmalar -> Uzun yıllar kullandıktan sonra, on-off fenomeninin ortaya çıkmaya başlamasıdır. Wearing off, beklenmedik off, yetersiz on, akut akinezi tablosu (hasta off’dan çıkamaz)
• Diskineziler -> Peak doz diskineziler (En yüksek konsantrasyonunda hastalık tarafında belirgin üstte koreatetoz, altta distoni), difazik diskineziler (On dönemine girerken ve off dönemine girerken ortaya çıkan, özellikle alt ekstremitelerde ballistik hareketler), wearing off diskineziler (Etkisi geçtikten sonra alt ekstremitede ortaya çıkar.)

Kontraendikasyonları:

• Psikozlar
• Peptik ülser
• Malign melanom (L-dopa, melanin prekürsörüdür.
• Dar açılı glokom

İlaç etkileşimleri:

• Piridoksin -> L-dopanın periferde dekarboksilasyonunu artırarak santral etkisini azaltır.
• MAO inhibitörleri -> L-dopa ile birlikte alındığında hipertansif kriz ve hiperrefleksi geliştirebilirler.
• Rezerpin ve nöroleptikler -> L-dopanın etkisini azaltırlar.
• Metildopa -> L-dopanın dekarboksilasyonunu önleyerek etkisini artırır. (HT’lu hastalarda tercih edilir.)

Dopaminerjik agonistler:

Bromokriptin:

• Ergokriptin türevidir.
• Nigrostriatal yolaktaki dopamin (D2) reseptörlerini aktive eder. (Postsinaptik bölgedekileri daha çok tercih eder.)
• L-dopa ile birlikte verildiğinde “on-off fenomeni” oluşumunu azaltır.
• Retroperitoneal fibrozis oluşturabilir.
• MI’lı hastalarda ve peptik ülserli hastalarda kontraendikedir.

Kabergolin, Ropinirol, Piribedil, Rotigotin, Pramipeksol, Lizurid, Pergolid

Amantadin:

• İnfluenza A virüsüne karşı kullanılan bir antiviral ajandır.
• Dopamin salıverilmesini arttırır.

Selejelin:

• Dopamin’i yıkan MAO-B enziminin selektif inhibitörüdür.
• Dopamin yıkımını inhibe ederek yıkım sonucu ortaya çıkan serbest radikallerin, striatumda dopaminerjik nöronlarda oluşturduğu oksidatif stresi engeller. (Hastalığın ilerlemesini geciktirir.)

2. Artmış kolinerjik etkinliğin azaltılması:

Santral etkili antikolinerjik ilaçlar:

Biperiden
Triheksifenidil
Benztropin
Bornaprin

• Özellikle tremor ve rijidite üzerinde etkilidirler. (L-dopa ise bradikinezi üzerinde etkilidir.)
• Nöroleptik kullanımına bağlı olarak ortaya çıkan Parkinsonoid sendrom tedavisinde de kullanılırlar.

Antikolinerjik etkili antihistaminikler:

Difenhidramin
Orfenadrin
Klorfenoksamin (Antikolinerjik ilaçları tolere edemeyen yaşlı hastalarda tercih edilir.)

Trisiklik antidepresanlar

3. Diğer ilaçlar:

Enfakapon:

• Dopamin’in COMT enzimi tarafından yıkılmasını engeller. (Dopamin hem MAO hem COMT tarafından parçalanır.)
• L-dopa + Dopa dekarboksilaz inhibitörü kombinasyonuna eklenerek kullanılır.
• L-dopa’nın kan konsantrasyonunu arttırır.

Tolkapon:

• Entakapon’a benzer.
• Hepatotoksiktir.

E-vitamini (a-tokoferol):

• Tek başına radikal tedavi sağlamasa da, dopaminerjik nöronlarda hasara neden olduğu düşünülen toksik oksijen radikallerini temizler.
• Destek tedavi gibidir.

Question 27

Myastenia gravis tedavisi nasıldır?

Answer 27

Antikolinesteraz testi:

• Tanı amaçlı bir testtir.
• Etkisinin hızlı başlaması (30 sn) ve etki süresinin kısa olmazı (5 dk) nedeniyle en sık edrofonyum kullanılır. (Asetilkolinesteraz inhibitörü)
• Edrofonyum tedavide değil, tanıda kullanılır.
• Eğer kas güçsüzlüğü düzeliyorsa test pozitif kabul edilir.
• Edrofonyum aynı zamanda hastalık tedavisinde kullanılan uzun etkili asetilkolin esteraz inhibitörlerinin MG’li hastalarda tedavi etkinliğini saptamada kullanılır.
• Hastaya fazla miktarda kolinesteraz inhibitörü verilmişse nöromusküler kavşakta fazla Ach birikmesi nedeniyle hastalarda kas felci gelişir. (Kolinerjik kriz) -> Bu hastalarda edrofonyum verildiğinde sıkıntı geçmeyecektir ancak az miktarda vermişsek edrofonyum verdiğimizde hastanın kas kuvveti artar.

Genel yaklaşım:

• Ana hedef hastanın remisyonda kalmasını sağlamak, aktif hayatlarına devam etmelerini sağlamaktır.
• Dozları az da fazla da olursa kas zayıflığı görülebilir.
• Hastanın gereksinimi zaman içinde değişebilir, immunsupresan eklendiğinde ihtiyaç azalabilir buna uygun olarak doz ayarlaması gerekir.
• Oküler MG’de genellikle daha az etkilidirler.
• Her zaman tek başına yeterli olmayabilirler bu yüzden çoğu hastada eninde sonunda kortikosteroidlerle veya diğer immunsupresif ilaçlarla tedavi gerekmektedir.
  1. Semptomatik tedavi -> Asetilkolinesteraz inhibitörleri (nöromusküler iletimi artırma)
  2. İmmunosupresif tedavi -> Otoimmun yanıtın baskılanması
  3. Cerrahi -> Timektomi
  4. Geçici -> Plazmaferez (Antikorları uzaklaştırmak amacıyla) veya IVIG

Asetilkolinesteraz inhibitörleri:

• Nöromusküler iletimi arttırırlar.
• Sadece semptomatik tedavi sağlarlar, immun süreci etkilemezler.
• Etkinlikleri kavşaktaki fonksiyonel Ach reseptörlerinin varlığına bağlıdır. Bu nedenle bazı hastalarda etkisiz kalmaları; motor son kavşağında hasar olması ya da antikorların kolinerjik bağlanma bölgelerini bloke etmeleri anlamına gelmektedir.
• Aşırı dozda verilirse kas zayıflığı artabilir ve diğer yan etkileri ortaya çıkarak kolinerji krize yol açarlar.
• Kullanılan AEİ’leri:
  Piridostigmin,
  Neostigmin,
  Ambenonyum,
  Distigmin
• Etki süreleri:
  Neostigmin < Piridostigmin < Ambenonyum < Distigmin

Piridostigmin:

• En sık tercih edilendir.
• Kan-beyin bariyerini geçmez.
• Neostigmine göre daha uzun etki süresine sahip inhibitördür.
• Neostigmine göre daha az muskarinik yan etkiler gösterir.
• Biyoyararlanımı düşük olmasına rağmen tedavide etkin dozu sağlamaya yeterlidir.
• Ağızdan alındığı zaman etkisi 15-30 dk içinde başlıyor ve 3-4 saat sürüyor.
• Yarı ömrü -> 84-200 dk
• Gün içinde alması gereken saat hastanın ihtiyacına göre ayarlanır. (Örneğin çiğneme ve yutma zorluğu olan hastada yemekten önce verilir.)
• Günlük toplam olağan dozu 360 mg’dır. Daha yukarı çıkılabilse de kolinerjik reseptörlerde down-regülasyon olmaması için 450 mg’ın üzerine çıkılmaması tavsiye edilir.
• Piridostigmin bromür olarak IV formu vardır.

Neostigmin:

• Yarı ömrü -> 54 dk
• Biyoyararlanım -> %1-2
• Etkisi 4 saate kadar sürer.
• Günlük toplam olağan dozu 75-300 mg’dır.
• Neostigmin metilsülfat olarak SC, IM, IV formu vardır. (Türkiyede oral preparatı yoktur.)

Piridostigmin ve neostigminin ortak özellikleri:

• Emilim sonrasında plazmada hızla yıkılırlar.
• Ortalama 1,7 saatte tepe konsantrasyonuna ulaşırlar, yiyecekle beraber alınmaları bu süreyi artırır.
• Her ikisi de serum proteinlerine bağlanmaz ve ilaç etkileşimleri nadir görülür.
• Piridostigmin ve ona göre daha az miktarda neostigmin başlıca renal tübüler salgılanma ile atılır, bu nedenle böbrek yetmezliğinde doz azaltılması gerekir.

Ambenonyum:

• Günde 3-4 kez 5-25 mg oral olarak verilir.
• Bir dozun etkisi 3-8 saat kadar sürebilir.

Distigmin:

• Bu grupta en uzun etkili olan ilaçtır.
• Bir dozunun etkisi 24 saat kadar sürebilir.
• Günde 5-20 mg oral olarak verilir.
• Parenteral formu da vardır.

Yan etkiler:

• Diyare, karında kramplar, bulantı
• Salivasyon, terleme, lakrimasyon
• Bradikardi
• Bulanık görme
• Muskarinik nitelikte olan bu yan etkiler verilen doza karşı toleransı sınırlayabilir.
• Bu gibi vakalarda propantelin bromid iskelet kasındaki etkileri bloke etmeden otonomik yan etkileri engellemek için kullanılabilir.
• Diyare tedavisinde loperamid yarar sağlayabilir.

İmmunsupresif tedavi:

• Glukokortikoidler, azatioprin ve diğer immunosupresif ilaçlar MG’li hastaların tedavisinde yarar sağlamaktadır.
• Kısa dönemde plazmaferez ve IVIG orta düzelme sağlayarak hastayı aktif hayata döndürebilir.
• Orta dönemde glukokortikoidler ve siklosporin genellikle 1 ila 3 ay içerisinde klinik düzelme oluşturur.
• Azatioprin ve mikofenolat mofetil’in etkileri aylar sonra, 1 yıla kadar sürebilen bir sürede ortaya çıkar. Ancak bu ilaçların MG’in uzun dönem tedavisinde avantajları vardır.

Glukokortikoidler:

• Antikor seviyelerini dereceli olarak azaltmakta ve klinik düzelme sağlamaktadır.
• Kas membranınu stabil bale getirebilirler, Ach reseptörlerinin ekspresyonunu ve kullanılabilirliğini indükleyebilirler.
• Ayaktan tedavide prednizon ve prednizolon kullanılır, hidrokortizon parenteral kullanım için tercih edilir. (- Prednizon KC’de prednizolona metabolize olur.)
• Yüksek doz IV metilprednizolon veya deksametazon da etkili olabilir.
• Sabah tek doz şeklinde verilirler.
• Prednizon alındıktan 1-3 saat sonra, yemekle alındıysa 7-10 saat sonra kanda tepe konsantrasyonuna ulaşır.
• İlacın çoğu serumda albumin ya da transkortine bağlı olarak taşınır.
• MİK enzim indüksiyonu yapan ilaçlar GK metabolizmasını artırırlar, gerekli dozu artırmış olurlar.
• Siklosporin veya OKS’ler (MİK enzim inhibisyonu), GK’lerin etkilerini artırabilirler.
• Hastalarda ilk iki haftada kötüleşme görülebilir ancak sonradan geriler. Bu yüzden doz yavaş yavaş artırılır.
• Genellikle hastalar maksimum doza ulaştıktan sonraki birkaç hafta içinde iyileşmeye başlarlar.
• Kısaca GK tedavisinin yararı 1-3 haftada başlar, 3-6 ay belirgin iyileşme olmaz ve 4-9 ayda maksimum düzeye gelir. Bu yüzden en az 6 ay kullanılması önerilir.
• GK’lere yanıt vermeyen hastalarda azatioprin eklenmesi yarar sağlayabilir.
• Geç başlangıçlı MG hastaları daha iyi, juvenil MG hastaları daha az yarar görür.
• Oküler MG’de AEİ’lerden daha etkilidirler.

Yan etkileri:

• MG hastalarının %20-80’inde, özellikle uzun süre yüksek doz GK alanlarda ve yaşlılarda sık görülür.
• En sık görülenler:
  Cushingoid görünüm ve kilo artışı (%14-56)
  Enfeksiyonlar (%50)
  Osteoporoz (%3-30)
  HT (%3-12)
  Katarakt (%8-26)

Azatioprin:

• Pürin sentezini inhibe eder.
• Ksantin oksifaz tarafından 6-merkaptanpurine metabolize edilir.
• Bu metabolit toksik etkilerinin büyük bölümünden sorumludur.
• GIS toksisitesini azaltmak için doz yavaşça artırılır.
• Emilimi iyi olan ilaç 1-2 saatte plazma tepe konsantrasyonuna ulaşır.
• İlaç ve metabolitleri idrarla atılır.
• Ach reseptör antikoru düzeylerini azaltır ve Ach’e karşı yardımcı T hücrelerinin yanıtını baskılar.
• Beraber kullanıldıklarında steroidlerin dozunun azaltılmasına yardımcı olur.
• Timoma ile birlikte olan MG’de seçkin bir yeri vardır.
• Geç başlangıçlı MG’de daha etkilidir.
• Etkilerinin ortaya çıkması 2-10 ayı bulur. Maksimum yarar 6-24 ayda görülür.
• Etkisinin uzun dönemde ortaya çıkması, akut ağırlaşan hastada kullanımını engeller.
• GIS, hematolojik ya da KC toksisitesi yapabilir.

Siklosporin:

• Bir fungal metabolit olan 11 a.a’li bir siklik peptiddir.
• Güçlü bir immünsupresif ilaçtır.
• T hücrelerinin antijen reseptör ile indüklenen farklılaşmasına erken evrede etki eder ve aktivasyonlarını bloklar.
• Bu etki kendisini MG’de olasılıkla B lenfositlerini AchR antikoru yapımı için gereken yardımdan mahrum etme şeklinde göstermektedir.
• Ağız yoluyla alındıktan sonra 1,3-4 saat sonra serumda tepe konsantrasyonuna ulaşır.
• İlacın çoğu eritrositler ve lökositler tarafından alınır.
• Başlıca KC’de, büyük oranda sitokrom p-450 enzim sistemi ile metabolize edilir ve safra yoluyla bağırsağa atılır.
• Nefrotoksisite ve HT gibi dozla ilişkili advers etkileri MG’de kullanımını kısıtlıyor.
• GK’lere veya AZ’e toleranssız ya da yanıtsın MG hastalarında kullanılır.

Mikofenolat Mofetil:

• Bir ön-ilaçtır, vücutta mikofenolik aside dönüşerek etkinlik kazanır.
• MPA’de de novo guanin nükleotid sentez yolunda önemli bir enzim olan inozin monofosfat dehidrojenazın yarışmasız, seçici ve geri dönüşümlü inhibitörüdür.
• T ve B lenfositleri hücre proliferasyonu için bu yola çok bağımlıdır.
• Bu nedenle MPA lenfosit proliferasyonunu ve antikor yapımını, hücresel adhezyon ve migrasuon gibi lenfosit fonksiyonlarını seçici olarak inhibe eder.
• İyi tolere edilebilir.
• Diyare ve lökopeni gibi başlıca yan etkileri vardır.
• İlaç lenfositleri öldüremediği için, önceden varılan otoreaktid lenfositler kendiliğinden ölene kadar MG’de iyileşme aylar-yıl sürede ortaya çıkabilir.

Siklofosfamid:

• Alkilleyici tipte bir immünsupresif ilaçtır.
• DNA sentezini bozar.
• B lenfositleri üzerinde T’lerde olduğundan daha etkilidir.
• Yarı ömrü -> 7 saat
• Oral alındıktan sonra 1 saat sonra plazma tepe konsantrasyonuna ulaşır.
• Çok güçlü ama çok toksiktir.

Yan etkileri:

• Hepatotoksisite, alopesi vb…
• Hemorajik sistit -> Sistit doz öncesi ve sonrasında hidrasyonla ve mesna verilerek önlenir. Böbrekten atılan bu bileşik mesanede idrar içindeki akrolein ile birleşerek onu inaktif hale getirir.
• Mukozal ülserasyonlar, kardiyotoksisite ve interstisyel pulmoner fibrozis de görülebilir.
• Düzenli olarak tam kan sayımı ve KC enzimlerinin düzeyleri ve idrar analizi yapılmalı
• TERATOJENİKTİR, uzun dönem kullanımı FERTİLİTEYİ azaltabilir.

Timektomi:

• Puberte dönemi ile 55 yaş arasındaki jeneralize MG’li tüm hastalarda yapılması önerilir.

Plazmaferez:

• Mantığı patojenik humoral faktörlerin uzaklaştırılmasıdır.
• Başlıca resprituvar ve bulbar tutulumu olan hastaların ağırlaştığı durumlarda ve cerrahi girişim öncesi postop komplikasyonları azaltmak için yapılır.
• Etkilerini sürdürmek için immunsupresyon gereklidir.

IVIG:

• Antikor düzeyinde orta derece bir azalma vardır ancak her zaman olmayabilir.
• Özel ekipman ve büyük venöz girişim gerektirmemesi avantajlarındandır.
• Acil hastalarda durumu hızla düzeltmek için kullanılır.

MG’yi kötüleştiren ilaçlar:

• Antiaritmik ilaçlar (Kinidin, prokainamid, lidokain, propranolol)
• Aminoglikozidler (Streptomisin, gentamisin, neomisin)
• Tetrasiklinler
• Linkozamidler
• Polimiksinler
• Klorpromazin
• Kinin
• Lityum
• Fenitoin

Question 28

Nöromusküler bloke edici ilaçların özellikleri nelerdir?

Answer 28

Kullanım yerleri:

• Endotracheal boru koymayı kolaylaştırır.
• Laringospazmı çözmek için
• Genel anesteziklere eşlik edebilir.
• Tetanus, epilepsi, travma sonucu oluşan spazmı çözmek için
• Myastenia gravis teşhisinde

Kompetetif blok yapanlar
(depolarizasyonsuz):

• Ach ile yarışırlar.
• Son plak potansiyelini azaltırlar.
• İstirahat potansiyeli değişmez.
• IV uygulanır.
• Benzilizokinolin türevleri (Atraküryum, mivaküryum gibi) ve D-tübokürarin (Sırasıyla göz, orta kulak, yüz, çene, dil, farinks, parmak, posterior kaslar, diafram tutulur; geriye dönüş tam tersi sıradadır, yüksek dozda otonomik ganglion blokajı, hipokalemi ile kas zayıflığı yapabilir. Genel anesteziklerle beraber kullanılır.) kullanılır.

Atraküryum:

• Non-enzimatik inaktivasyon
• Hoffman eliminasyonu -> Metabolit olarak laudonazin çıkar.

Panküronyum:

• Kalpte antimuskarinik etki (M2 reseptör blokajı)
• Plazma kolinesterazı inhibe eder. -> Suksinilkolin’in etkisini arttırır.
• Obstetrik anestezide kullanılabilir.

Roküronyum:

• Etkisi en hızlı başlayandır.

İlaç etkileşimleri:

• Tiazidlerle beraber hipokalemi yaparlar.
• Fenitoinle beraber duyarlılıkları azalır.
• Genel anestezikler (Enfluran gibi)
• Aminoglikozid (Kalsiyum glukonatla geri çevrilebilir.)
• Kinidin, metronidazol, Ca kanal antagonistleri, lokal anestezikler…

Depolarizasyon yoluyla blok yapanlar:

• Kolinerjik reseptörleri etkilerler, lokal depolarizasyon yaratırlar.
• Arka arkaya depolarizasyon yarattıkları için desensitizasyon gerçekleşir, duyarsızlaşır.
• Kavşak desensitize olduğu için Ach etki yapamaz -> Kas felci
• Kısa süreli kontraktürler olabilir (başlangıçtaki depolarizasyondan dolayı)

Süksinil kolin:

• Etkisi en çabuk başlayandır.
• 5-10 dk sürer.
• Çizgili kaslarda önce fasikülasyonlar
• En sık Trachea entübasyonunda kullanılır.
• Inhalasyon anestezikleriyle potansiyelize edilemez.
• Yan etkileri:
  Kısa süreli bradikardi,
  Pseudokolinesteraz eksikliği varsa suksinilkolin parçalanamaz ve apne gibi olaylara yol açabilir,
  Malign hipertermi yapabilir (Rhabdomyaliz, Myoglobinüri gibi olaylarla) -> antidotu dantrolen,
  Omuz ve sırt kaslarında rijidite ve ağrı,
  Uzun süreli taşikardi ve hipotansiyon yapabilir.

Botulinum toksini:

• Kolinerjik sinir uçlarından Ach salınımını inhibe eder.
• Fokal distonilerde kullanılır. (Esansiyel bleferospazm, ocular myopati, şaşılık)

Question 29

Santral etkili kas gevşeticilerin özellikleri nelerdir?

Answer 29

• Vestibular alanda facilitator alanı etkiler.
• Beyinde inhibitör alanı etkiler.
• İnhibitör etki azlığı -> facilitator alan baskınlığı -> gama motor nöron -> kas iğciği -> alfa motor nörom -> kas lifi -> spazm
• Bu ilaçlar kavşağı etkilemez.
• Benzodiazepin türevleri -> GABA uyarısının etkinliğini artırarak her türlü refleksi inhibe eder.
• Mefenezin ve benzeri -> Polisinaptik refleks yollarındaki ara nöronları inhibe eder, monosinaptik refleksler etkilenmez.

Bu ilaçların etkileri:

• Decerebrasyon rijiditesi çözülür.
  Decerebrasyon -> Beyin ve beyin sapı arasındaki bağlantılar kesilir.
  Beynin inhibitör alan üzerindeki etkisi ortadan kalkar.
  Gamma kangalı -> Facilitator alanda dominans başlar -> Gama MN -> kas iğciği -> A MN -> kas lifi -> Spazm
• Uykuya meyil, sedasyon yaparlar.

Nerelerde kullanılır:

• Kas-iskelet kaynaklı spazmlarda
• Çizgili kas spastisitesinde
• Akut spazm halleri, ortopedide kırık-çıkık -> IV

Propandiol türevleri:

Metakarbamol:

• Periferik nedenli spazmlarda kullanılır.
• Nörolojik spastisitelerde tercih edilmez.

Mebrobamat

Benzoksazol türevleri:

Klorzoksazon:

• Kas-iskelet kaynaklı spazmlarda kullanılır.
• Hepatotoksik potansiyeli vardır.

Benzıdiazepin türevleri:

Diazepam:

• Antikonvülzan ve anksiyolitik
• Çizgili kas spastisiteleri için en sık kullanılır.
• Supraspinal retiküler nöronları etkiler.
• Sedasyon yapar.
• Sedatif-hipnotik ilaçlarla etkileşime girer.

Diğer ilaçlar:

Tizanidin hidroklorür:

• A adrenerjik nöronları bloke eder.
• Spinal ve supraspinal lezyonlara bağlı kas spazmlarında kullanılır.
• Sedasyon yapabilir.
• Antihipertansif ilaçların etkilerini arttırabilir.

Siklobenzapril HCl:

• Noradrenerjik sinapslarda NA reuptake’ini inhibe eder.
• Trisiklik antidepresanlara benzer.

Mefenoksalon -> Anksiyolitik ve sedatif

Tiokolşikosid -> Glisin reseptörlerine agonist etki

Kinin:

• Sıtma ilacı olarak da kullanılır.
• Gerçekten bir kas gevşetici değildir.
• Gece kramplarda kullanılabilir.
• Myotonia congenita üzerinde kullanılabilir.

Question 30

Selektif etkili kas gevşeticiler nelerdir?

Answer 30

Baklofen:

• GABA türevi
• Periferden verildiğinde santrale geçer. (GABA geçemez)
• Presinaptik GABA-B reseptörlerini etkiler -> presinaptik inhibisyon yapar.
• Omurilikte daha etkili
• Mono-polisinaptik refleksleri bloke eder.
• Daha çok santral kaynaklı spazmlarda kullanılır.
• Beyinde dopaminerjik yolaklarda dopamin salınmasını inhibe eder.
• En çok -> Multipl skleroz tedavisinde
• Mesane external sfinkter spazmına bağlı idrar retansiyonunda kullanılır.
• Diğer ilaçlara yanıt vermeyen hıçkırıklarda kullanılabilir.
• Depresyon ve konvülziyon yapabilir.
• İlaç birden kesilirse -> otonomik disrefleksi, halusinasyon

Dantrolen:

• Malign hipertermi antidotu
• Çizgili kasları hücre düzeyinde etkiler.
• Transvers tübül membranına yayılan depolarizasyonunda sarkoplazmik retikulumu etkileyip Ca salınımını inhibe eder.
• Antikolinesterazlarla etkileri antagonize edilemez.
• Mesane external sfinkter spazmına bağlı idrar retansiyonunda kullanılır.
• Kas-iskelet kaynaklı spazmlarda tercih edilmez.
• ALS hastalarında kullanılmamalı
• Fetal hepatit, çizgili kaslarda güçsüzlük, diyare, bulantı, solunum yetmezliği, KKH’da sıkıntı gibi yan etkileri vardır.

Rilidol:

• NMDA reseptör antagonisti
• Gerçek spazm çözücü değildir.

Question 31

Halisünasyon olan bir parkinson hastasında ilk hangi ilaç kesilir ve neler kullanabiliriz ?

Answer 31

• İlk antikolinerjikleri keseriz
• Antipsikotik ilaçları kullanabiliriz. -> Ketiapin ve klozapin

Question 32

Göz farmakolojisi neleri içerir?

Answer 32

Göz damlası damlatılma şekli:

• Emilimi arttırmak için göz yaşı kanalına masaj yapılabilir.
• İki damla arası idealde 15 dk geçmelidir, zaman kısıtlaması varsa 5 dk da olur.

Göz yaşı:

• Ön tabakada -> meibomian bezler -> yağ
• Orta tabakada -> lacrimal bezler -> sulu
• Arka tabakada -> goblet hücrelerinden salgılanan musin

Aqueus humor:

• Ciliar cisimlerden salgılanır.
• Arka kamara -> pupil -> ön kamara
• Schlemm kanalı -> episcleral venöz plexus

Glokom:

• Açık veya kapalı açılı olabilir.
• Açık açılı glokomda -> antikolinerjik ilaçlar
• Kapalı açılı glokomda -> lazer insizyon, iridektomi

Göze uygulanan ilaçlar:

• Hepsi solüsyon olmalıdır. (Nadiren süspansiyon)
• İlacın cul-de-sac’ta (dibi kapalı çıkmaz boşluk) kalma süresini arttıran formülasyonlar emilimi arttırır.
• Jel, merhem, insert…

Farmakokinetik:

Lokal ilaç uygulama sonrası emilimi etkileyen faktörler:

• Cul-de-sac kalma süresi
• Nasolacrimal drenaj ile uzaklaştırılması
• KC’de ilk geçiş etkisi olmaz o yüzden sistemik yan etkiler daha tehlikeli olabilir.
• Gözyaşı proteinlerine bağlanması
• Cornea ve konjonktivadan metabolizması

Dağılım:

• Bazıları melanin pigmentine bağlanır.
• Nazal mukoza emilimi -> sistemik dağılım

Metabolizması:

• Elastazlar (Dipşvefrin)

Göze kullanılan ilaçlar:

Antibakteriyel:

• Basitrasin
• Kloramfenikol
• Siprıfloksasin
• Eritromisin
• Tobramisin
• Penisilin göze uygulanmaz. (Bazen penisilin G)

Antiviral:

• Asiklovir -> Herpes simpleks keratiti
• Gansiklovir -> CMV retiniti

Antifungal:

• Amfoterisin B
• Flukonazol
• Natamisin (göz için üretilmiş)
• Itrakonazol
• Ketokonazol

Otonom:

• Asetilkolin
• Karbakol
• Pilokarpin
• Fizostigmin
• Atropin -> siklopleji (silier göz kası paralizisi) oluşturmak için kullanılır ancak midriatik etkisi 10 gün sürüyor (çok uzun) -> Bu yüzden aynı endikasyonlu skopolamin, homatropin, tropikamid (en çok kullanılan) de kullanılır.
• Sempatik -> midriasis (radial kasların kasılması)
• Parasempatik -> myosis (sfinkter kasların kasılması)

Glokom tedavisi:

Prostoglandin F2a analogları:

• Latanoprost
• Travaprost
• Bimatoprost
• Unoproston

B blokerler:

• Betaksolol (B1 selektif)
• Karteolol
• Timolol

Sempatomimetik:

• Dipivefrin
• Adrenalin
• Aproklonidin (a2 agonist)

Karbonik anhidraz inhibitörleri:

• Asetazolamid türevleri kullanılır.
• Dorsolamid
• Brinzolamid

İmmunmodülatörler:

Glukokortikoidler:

• Deksometazon
• Prednizolon
• Medrison
• Rimeksolon

NSAII (topikal):

• Flurbiprofen
• Diklofenak
• Ketorolak

Antihistaminikler -> Feniramin, antazolin

Mast hc stabilizatörleri -> Profilaktil amaçla kullanılırlar.

İmmunsupresifler -> 5-fluorourasil, mitomisin

Siklosporin -> Kuru göz tedavisi