Farmakokinetik Flashcards
1
Q
Vad är skillnaden på farmakokinetik och farmakodynamik?
A
Farmakokinetik är vad kroppen för med läkemedlet.
Farmakodynamik är vad läkemedlet gör med kroppen.
2
Q
Vilka fem parallella förlopp hör till farmakokinetiken?
A
- Absorption
- Fördelning
- Effekt
- Metabolisering
- Utsöndring
3
Q
Ungefär hur många halveringstider tar det att nå steady state(CSS)? Hur många tar det för läkemedlet att försvinna ur kroppen?
A
4-5 st i båda fallen. Ju längre t1/2 desto längre tid tar det att nå steady state
4
Q
Hur lång tid tar det att nå 50% av CSS?
A
En t1/2
5
Q
Hur påverkar en ökad infusionshastighet CSS och tiden att nå dit?
A
Högre CSS men tiden att nå dit är den samma
6
Q
Hur beräknas infusionshastigheten och eliminationshastigheten?
A
v(inf)=dos/tid
v(el)= Css x Cl
vid Css är v(inf)=v(el)
7
Q
Vad påverkar ett läkemedels koncentration i plasma?
A
- Tillförsel (dos, frekvens)
- Absorption –biotillgänglighet
- Distribution (fördelning mellan olika vävnader, lipofil/hydrofil)
- Jämvikt (när tillförsel och elimination är i balans)
- Elimination (metabolism, exkretion, kel, t1/2)
8
Q
På vilka fem sätt kan elimination ske?
A
- Urin
- Feces
- Bröstmjölk
- Svett
- Utandning
9
Q
När ges en stötdos och hur stor ska den vara?
A
Ges när man vill uppnå Css snabbare än 5 t1/2.
Ska innehålla lika stor mängd som finns i kroppen vid steady state.
10
Q
Hur mycket ökar eliminationstiden om man dubblar dosen?
A
Eliminationstiden ökar med en halveringstid.
11
Q
Vad innebär första ordningens kinetik?
A
- ökning/minskning är proportionell mot koncentrationen (exponentiell kurva)
- t1/2 är konstant
12
Q
Vad innebär nollte ordningens kinetik?
A
- Ökning/minskning sker med konstant hastighet oberoende av koncentrationen
- t1/2 inte konstant, ökar när c ökar och minskar när c minskar.
13
Q
Vilka beredningsformer finns det?
A
- Tabletter
- Depottabletter
- kapslar
- injektionslösningar
- salvor
- “plåster”
- suppositorier (stolpiller)
- Inhalation (spray och pulver)
- prodrug (bundet till inert/reaktionströg substans)
14
Q
Vad beror absorptionen av ett läkemedel på?
A
-Administrationssätt
-Födointag
-Transport genom tarmepitelet(passiv – oladdade molekyler, aktiv –bra för aminosyror, L-dopa använder dessa transportörer)
Fysiologiska faktorer såsom:
-Blodflöde
-Mag-tarmkanalens rörelse
-Första passage effekten (biotillgängligheten är låg om läkemedlet är känsligt för CYP)
Observera att de är lättare att ta sig in i kroppen än över BBB.
Fysikaliska-kemiska egenskaper:
-hydrofil/lipofil
-molekylvikt
-pH
15
Q
Ge fyra exempel på oönskade läkemedelseffekter.
A
- Skillnad i effekt mellan individer
- Läkemedelsinteraktioner
- Toxicitet
- Mekanismer för celldöd
16
Q
Ange tre skillnader i effekt mellan individer och vad de kan bero på.
A
- Verkan-Biverkan. Idiosynkratiska(överkänslighet) hos ett fåtal, oklart varför. Ofta skadliga)
- Farmakokinetiska. Förändringar i c, t.ex. pga interaktion från ngt annat
- Farmakodynamiska – förändring i effekt, pga interaktion
17
Q
Vad är pKa?
A
Det pH för en syra eller bas där hälften av molekylerna är oladdade.
18
Q
Hur förändras andelen oladdad svag syra i sur miljö?
A
Den ökar, jämvikt förskjuts åt vänster.
HA ⇔ H+ A-
19
Q
Hur förändras andelen oladdad svag bas i basisk miljö?
A
Den ökar, jämvikt förskjuts åt vänster.
BH+ ⇔ H+ B
20
Q
Vilka faktorer påverkar läkemedelseffekten?
A
- Etnicitet
- Vikt och ålder (fettvävnad, vattenmängd i kroppen, metabola funktioner)
- Kön
- Sjukdom
- Genetiska faktorer
21
Q
Vad innebär pharmacogenetics?
A
Hur genetiska skillnader påverkar farmakokinetiken. Typexemplet är läkemedelsmetabolisernade enzymer.
22
Q
Vad innebär pharmacogenomics?
A
Vidare begrepp än pharmacogenetics. Innefattar alla geners möjliga inverkan på en individs effekter av ett läkemedel.
23
Q
Vad innebär biotillgänglighet (BA)?
A
Den fraktion av dosen som når systemkretsloppet – förhållandet mellan halten i blodet vid peroral och intravenös dos. Analyseras med AUC p.o./AUCi.v.
24
Q
Vilka faktorer påverkar biotillgängligheten?
A
Pre-systemisk elimination:
- Molekylens absorptionsförmåga
- Första passage effekt
25
Vad innebär första passage effekt?
Förlust av aktiv substans – läkemedlet metaboliseras i lever och tarm innan det når systemkretsloppet. Enzymatisk elimination.
26
Vilka faktorer påverkar ett läkemedels distribution(fördelning, den fria konc som kan utöva effekt)?
- Proteinbindning i plasma
- Fettlöslighet (om ja, så hamnar mkt i fettvävnad)
- Blodflödet (hjärnan, sedan högperfusionsvävnader, sedan lågperfusionsvävnader, sist fett)
27
Vilka är de två huvudtyperna av läkemedelsinteraktioner?
- Farmakokinetisk interaktion – ändrad koncentration i målvävnad
- Farmakodynamisk interaktion – oförändrad c men förändrad farmakologisk effekt
28
Vid vilka 7 olika mekanismer kan läkemedelsinteraktioner ske?
1. Absorption
2. Bindning till plasmaproteiner
3. Transport
4. Effekter på receptornivå
5. Metabolism (induktion/hämning av ffa CYP)
6. Utsöndring (ökad/hämmad)
7. Empiriskt funna men ej klassificerbara
29
Vad är skenbar distributionsvolym(Vd)?
Vd är ett mått på vävnadsbindningen. Det är den volym som skulle behövas för att innehålla den totala mängden i kroppen med samma koncentration som i plasma.
30
Hur beräknas Vd och vad innebär ett högt/lågt värde?
Vd=dos/plasmakonc.=mg/(mg/liter)=liter
Stor Vd – mkt bundet i vävnader
Liten Vd – bundet till plasmaproteiner eller löst i blodet ("stannar i plasma")
31
Hur kan absorptionen av ett läkemedel påverkas av interaktionen från ett annat?
Den kan öka om det andra lm höjer GI-motaliteten
| Den kan minskar och motaliteten sänks.
32
Hur kan transporten av ett läkemedel påverkas av interaktionen från ett annat?
- Hämning av transportörer
33
Vad är P-glykoprotein? Samt vad är dess huvudsakliga funktion och effekter?
Det är en efflux pump(pumpar ut ämnen ur cell) vars huvudsakliga funktion är att befria organismen från främmande substanser. Effekter:
- Hämmar absorption i GI
- Hämmar passage genom BBB
- Påskyndar utsöndring i njurarna
34
Vad sker vid hämning/induktion av P-glykoprotein?
Häming – ökad absorption och minskad utsöndring
| Induktion – minskad absorption och ökad utsöndring
35
När kan man tänkas vilja hämma P-glykoprotein?
Vid cytostatikabehandling, då cancerceller annars kan bli resistenta så att cytostatika molekyler pumpas ut ur cancercellen.
36
Vad är leverns roll i farmakokinetiken?
Metaboliserar ffa lipofila ämnen (mha CYP) för att göra dem mer vattenlösliga för att njurarna ska kunna utsöndra dem.
Fas I-reaktioner:
-Oxidation, reduktion, hydrolys
Fas II-reaktioner – konjugeringsreaktioner
- glukuronsyra, glutation, metylering, acetylering, sulfatering m.fl.
Eliminering via gallan (enterohepatisk cirkulation förlänger t1/2 om det sker reabsorption från tarmen, t.ex. digitoxin och morfin)
37
Vad är njurarnas funktion i farmakokinetiken?
```
De är bra på att utsöndra hydrofila ämnen.
- glomulär filtration
- Aktiv sekretion av syror och baser
Passiv reabsorprtion via koncentrationsgradienter och diffusion beror av:
-lipofilitet
- joniseringsgrad (pKa)
-Urinens pH och flöde
-molekylvikt
```
38
Vad är cytokrom P450 och hur påverkas dessa och deras effekter av interaktioner från andra läkemedek?
Intracellulära avgiftningsenzymer.
Induktion:
- Mer mängd enzymer bildas
- Minskad koncentration av läkemedel (det inducerande, andra, även endogena substanser)
- Ökad toxicitet om någon metabolit är toxisk
- Aktivering av prodrug
Hämning:
- Potentierad effekt av läkemedel
- Minskad effekt om det är en metabolit som är den aktiva formen
- Utbliven effekt av prodrug
39
Ange två mekanismer för celldöd då reaktiva, cytotoxiska metaboliter bildas.
- Icke kovalenta interaktioner – uttömning av glutation (GSH) vilket leder till oxidativ stress och modifiering av SH-grupper ⇒ enzymaktivering förhindras
- Kovanlenta reaktioner då metaboliter binder irreversibelt till DNA, protein, lipider och och kolhydrater.
40
Vad är halveringstid och hur beräknas det?
t1/2 är den tid det tar för att läkemedelskoncentrationen att minska till hälften.
t1/2= ln2 / kel (vid första ordningens kinetik)
41
Hur beräknas eliminationshastigheten? Enhet?
dC/dt = (mg/ml)/min – Hur stor c som elimineras per tidsenhet
42
Vad eliminationskonstanten och hur beräknas den?
```
kel= ln2/ t1/2
kel = (dC/dt)/C – alltså den fraktion av den totala c som elimineras per tidsenhet.
```
43
Hur beräknas eliminationskurva vid första ordningens kinetik? (Den C av C0 som finns kvar i kroppen efter tiden t)
[C]=C0 x e^(-kel·t) – exponentiellt minskande kurva (exponential decay)
44
Vad är Clearance och hur beräknas det?
CL är ett mått på kroppens förmåga att göra sig av med ett läkemedel.
CL=Vd · kel (ml/min)
"befriad plasmavolym per tidsenhet"
Antalet mg som elimineras är konstant, men inte antalet ml, per minut.
45
Vad är AUC och vad används det till?
```
- Area under the curve
Ytan under kurvan för konc x tiden (mg/l x min) – är ett mått på läkemedlets varande i kroppen.
Används för:
- Att bestämma Css
- Bestämma biotillgängligheten (f)
f= AUCp.o./AUCi.v.
```
46
Varför bör man inte ta paracetamol vid kronsikt alkoholmissbruk?
Alkoholmissbruk uppreglerar CYP-2E1. Samma enzym är delaktig i en av metaboliseringsvägarna (som då ökar) för paracetamol (acetaminophen) vilket ger en oxiderad och toxisk metabolit. Denna metabolit måste genomgå konjugeringsreaktion med det endongena antioxidationsmedlet glutation. Glutation förbrukas dock snabbt med paracetamolförgiftning.
47
Hur behandlas paracetamolförgiftning?
Med acetylcystein som hjälper kroppen att återställa det endogena glutationet.
48
Vilken är den vanligaste anledningen till akut leversvikt i Sverige? 2 exempel på skador.
Läkemedelsinducerad leverskada
- Kan vara dosberoende toxisk, t.ex paracetamol
- Idiosynkratisk lever skada dock vanligast.
Skador som stör lever funktionen:
- Irreversibel cirros
- Reversibel obstruktiv gulsot
49
Vad innebär njurtoxicitet och hos vilka patient grupper är det vanligt?
Tubuli utsätts för höga koncentrationer av metaboliter.
Vanliga vid vissa typer av läkemedel för patienter med:
- Sänkt blodflöde i njurarna
- Sänkt njurfunktion
50
Vad innebär terapeutiskt fönster?
Plasmakoncentrationer med effekt men utan biverkningar
51
På vilka två sätt kan Css beräknas?
```
Css= AUC/τ
τ är dosintervallet
Css=(D/τ)/CL
```
52
Vad innebär Css?
- Jämviktskoncentrationen vid upprepad dosering.
Då är tillförseln av läkemedlet lika stor som eliminationen.
För peroralt oscillerar det kring ett konstant värde – ett långsiktigt genomsnittsvärde
53
Hur skiljer sig oscillationerna kring Css för ett läkemedel som ges två ggr per dag eller dubbla dosen en gång per dag?
Css är det samma men oscillationerna blir mindre om läkemedlet ges två gånger per dag.
54
Det finns två typer av receptorer inom farmakologin –fysiologiska och farmakologiska. Vad är skillnaden? Ge ett exempel på en farmakologisk.
- Fysiologiska aktiveras av endogena transmittorer eller hormoner
- Farmakologiska aktiveras inte av endogena agonister. Kan istället vara enzymer, jonkanaler transportörer m.m. Ett ex är cipramil ⇒ SERT.
55
Vad visar koncentrations-effektkurvor?
Hur effekten ökar med ökad koncentration tills ett mättat tillstånd nås, maxeffekten (Emax).
56
Vad är EC50?
Den koncentration då 50% av maxeffekten uppnåtts. Här är koncentrations-effektkurvan som brantast.
57
Vad innebär conformational switch model?
Receptorn oscillerar mellan aktiv och inaktiv form – har alltså en viss spontanaktivitet. Agonisten binder bäst till den aktiva konfirmationen och stabiliserar denna förskjuter jämvikten mot den aktiva formen.
58
Hur påverkar antagonister jämvikten av aktiv/inaktiv receptor?
Ingen typ antagonist förskjuter jämvikten! Affiniteten är lika stor för aktiv som inaktiv form.
59
Vilka typer av kompetitiv antagonism finns det för farmakologiska receptorer?
- Kompetitiv – tar agonistens plats men utan aktiverande effekt. Kan vara:
- Reversibla – Association och dissociation pågår hela tiden. Vid tillsats av mer agonist återfås effekten
- Irreversibla – binder kovalent ⇒ dissocierar ej. (I praktiken ffa för enzymhämmare, ex. ASA) Ökad tillsats av agonist kan inte ge effekten åter.
60
Vilka typer av icke-kompetitiv antagonism finns det för farmakologiska receptorer?
- Icke-kompetitiv kan vara
- Allosterisk interaktion – annat bindningssite, minskar agonistens effekt
- Funktionell – interagerar ej med receptor utan blockerar senare steg i signaleringskaskaden (t.ex. imatinib)
61
Ge ett exempel på en läkemedelsgrupp som ger en positiv allosterisk interaktion.
Benzodiazepiner
62
Var finns bindningsitet för Rhodopsin-lika GPCRs? Vilka ligander binder till denna typ?
Inuti 7TM-knytet – alltså en bit in i plasmamembranet. Det är bindningssites för små endogena molekyler, såsom noradrenalin, som har denna typ av bindningssites.
63
Var finns bindningsställena för större molekyler, såsom neuropeptider och hypofyshormon?
Vid den extracellulära N-terminalen, extracellulära loopsegment samt den yttre delen av TM-helixarna.
64
Villen typ av bindningsställe ha glutamat till mGluR?
Bindningsstället är lokaliserat i N-terminaldomänen, i aminosyrasekvensen – s.k. Venus flytrap module
65
Vad är Ki-värde?
Ett mått på antagonistens affinitet till receptorn
66
Vad är dos-ratio och vad kan det användas till?
Dos-ratio anger hur mycket agonistkoncentrationen [L] måste öka vid tillsats av antagonist [I] för att ge samma effekt som innan.
DR = L1/L0 där L0 är [L] innan tillsats av I, L1 är efter.
alt. DR= 1+[I]/Ki
- Kan alltså användas för att bestämma Ki!
67
Vad innebär affinitet?
Förmågan hos en ligand att binda till receptor
68
Vad innebär efficacy?
Förmågan hos en agonist att stimulera receptor – ge effekt (förskjuta jämvikten mot aktiv form)
69
Vad innebär Potens?
Förmågan hos en agonist att ge effekt redan vid låg koncentration (≈affinitet + efficacy). Ju högre potens desto lägre koncentration krävs för en definierad effekt. Två ligander med samma EC50-värde har samma potens även om de har olika egeneffekt/förmåga att ge maxeffekt.
70
Vad innebär full agonist?
Agonist med maximal efficacy (100% aktivitet)
71
Vad innebär partiell agonist?
En partiell agonist ger inte full effekt fast alla receptorer är bundna. Jämvikten förskjuts bara något mot aktiv receptor. Har ungefär lika stor affinitet för både LR och LR*.
72
Vad innebär receptor reserv?
Endast ett fåtal receptorer behöver aktiveras för att ge full effekt. (t.ex. nikotinerga receptorer i motorändplattor). Om receptor reserven är stor kan t.o.m. en partiell agonist ge full effekt.
73
Vad innebär invers agonist?
En invers agonist är en ligand som har högst affinitet för den inaktiva konfirmationen av receptor och stabiliserar denna form/minskar receptorns spontana aktivitet. Förskjuter jämvikten mot inaktiv konfirmation.
74
Vad innebär desentitisering? (tachyphylax)
En snabbt försvaga effekt, inom minuter. Beror på förändrade receptorer – fosforylering av GPCR förhindrar interaktion med G-protein som då inte kan aktiveras
75
Vad innebär tolerans?
En gradvis försvagad effekt (dagar eller veckor)
- Receptorer nedregleras = antalet minskar
- Nedbrytning av läkemedel ökar
- Fysiologiska anpassningar i kroppen
(ex. morfin ⇒ opiatreceptor)
76
Med vilka typer av bindningar förekommer när läkemedel binder reversibelt till en receptor?
Svaga interaktioner såsom:
- Vätebindningar
- Hydrofoba interaktioner
- Elektrostatiska krafter
77
Vad heter lagen om kemisk jämnvikt?
Massverkans lag (Guldberg-Waages lag)
78
Vad är Kon för något?
Kon = hastighetskonstant för "on"-reaktionen (rate association constant). Kon·[L]·[R] = M^(-1) · S^(-1) ⇒ Antalet LR-komplex som bildas per sekund.
79
Vad är Koff?
```
Koff= hastighetskonstant för "off"-reaktionen (rate dissociation constant). Koff är fraktionen av LR som dissocierar per tidsenhet (första ordningens konstant).
Koff = ln2 / (t1/2)
```
80
Vad är Kaff och hur beräknas det?
Det är bindnings jämvikten för en ligands bindning till en receptor. Koncentrationerna för L, R och LR förhåller sig alltid enligt Kaff (en jämviktskonstant) – Lika mycket associerar som dissocierar. Kaff beräknas:
Kaff= [LR]/([L]·[R])
Kaff=Kon/Kaff
81
Hur är ligandens affinitet för receptorn om Koff är liten (=långsam off-hastighet)?
Hög affinitet
82
Vad är Kd och hur beräknas det?
Den [L] då 50% av receptorerna är bundna (Bmax/2).
| Kd=1/Kaff
83
Om Kd är lågt – vad säger det om ligandens affinitet?
Hög affinitet.
84
Det är svårt att mäta den fria receptorkoncentrationen. Hur kan den beräknas?
Bmax=[LR]max
[R]=Bmax - [LR]
(Radioaktiv Ligand. Mäta [L] och [LR] så kan Bmax beräknas)
85
Vad Langmuir ekvationen, hur ser den ut och vad beskriver den?
[LR]=(Bmax · [L])/(Kd+[L])
Den ser ut som kurvan för en Michaelis-Menten ekvation.
Beskriver en mättnadskurva
86
Vad är IC50-värde?
Inte ett direkt mått på kompetitorns interaktion med receptorn, utan dess förmåga att hindra L från att binda till receptorer. Den koncentration kompetitor då [LR] minskat med 50%.
87
Hur ser den generella formeln för [LR] ut vid närvaro av kompetitor?
VASK! MEGAVASK, NEJ BARA NEJ. DET RÄCKER NU.
88
Vad är ln2?
0.693
89
Vad är enheten för Css?
mg/L
90
Vilket är det vanligaste sättet för transport av ett läkemedel över ett cellmembran?
Diffusion.
91
Vilka är de fyra viktigaste CYP450-enzymerna för metabolism av läkemedel?
- CYP3A4
- CYP2C9
- CYP2D6
- CYP1A2
92
Ange två CYP450-enzymer som induceras av Johannesört.
- CYP3A4
| - CYP29C
93
Vilken CYP hämmas av grapefruktjuice? Vad blir följden?
- CYP34A
| - Läkemedel som metaboleras av detta kan öka i konc.
94
Hur elimineras alkohol?
Linjär elimination av nollte graden. Enzymer mättas oberoende av konc.
95
Hur förändrar Vd med dubblad dos?
Inte alls
96
Hur förändras CL vid dubblad dos?
Inte alls
97
Hur förändras Css vid dubblad dos?
Dubblas. (Både för storlek/dosfrekvens)
98
Varför ökar kel vid förträngning från plasmaproteiner?
Pga att andelen fritt läkemedel ökar.
99
För vilka läkemedel har bindning till plasmaproteiner betydelse?
För de med hög proteinbindningsgrad och låg Vd (t.ex. warfarin och digitoxin)
100
Vad är ADME och vad beskriver det?
Administration Distribution Metabolism Exkretion.
- Vad som sker med läkemedlet i kroppen
(Elimination är både metabolism och exkretion!)
101
Vad är kreatinin-clearance och hur kan det beräknas?
```
- Ett värde på GFR.
Kreatininkonc. är nästintill konstant i plasma, och elimineras till 100% av njurarna.
CL=(Cu/Cp)·Vu där Vu är urinflöde.
Enhet: ml/min
GFR minskar med åldern
```
102
Vad är njurclearance?
Andelen av Vd som blir rensat av njurarna per tidsenhet-
| Finns även leverclearance.
103
Vad är Tmax?
Den tidpunkt då plasmakoncentrationen är som högst.
104
Hur kan albumin binda så stora mängder läkemedel i blodet?
- Stor mängd albumin
| - Många ospecifika bindningsställen
105
Hur kan man experimentiellt finna Vd?
Vet dos, mäter c. Estimerar.
106
Är det levern eller njurarnas funktion som regelmässigt avtar hos äldre?
Njurarnas.
107
Är varje t1/2 ett lämpligt dosintervall?
Om τ=t1/2 blir c dubbelt så hög direkt efter dos som innan. Dosera gärna något oftare.
