Farmacokinetiek Flashcards

1
Q

Farmaceutische fase

A

De tijd die nodig is voor het geneesmiddel om opgenomen te kunnen worden in de bloedbaan

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Farmacokinetische fase

A

De tijd die nodig is voor het geneesmiddel om opgenomen en uitgescheiden te worden. De ADME processen behoren tot deze fase

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Farmacodynamische fase

A

De tijd die nodig is voor het geneesmiddel om te interactieren moet de receptor en een effect te genereren

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Waar staat ADME voor?

A

Absorptie, distributie, metabolisme (biotransformatie) en excretie

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Wat betekent Absorptie

A

De opname van een geneesmiddel door het lichaam

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Bij welke toedieningsroute zal de biologische beschikbaarheid 100% zijn

A

Bij de intraveneuze toediening. Hierbij wordt het geneesmiddel direct in de bloedbaan gespoten en gaat het niet langs de lever.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Wat houdt een lokale applicatie in

A

Dat is dat het geneesmiddel wordt toegediend op de plaats van werking, zoals bijvoorbeeld een neusspray, oogdruppels en medicatie voor astma

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Welke twee processen vinden plaats voordat een farmacon opgenomen wordt.

A

De twee processen die plaatsvinden zijn het uiteenvallen van het farmacon, ofwel desintegratie, en het oplossen van het farmacon, ook wel dissolutie genoemd

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Waarvan is de snelheid van de dissolutie afhankelijk

A

De snelheid is afhankelijk van de farmaceutische eigenschappen van het farmacon, zoals bijvoorbeeld de deeltjesgrootte, de uitvaltijd en de hardheid

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

Wat zijn retard tablets

A

Dit zijn geneesmiddelen die een langzame desintegratie, hierdoor wordt de opname vertraagd

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Wat houdt dose-dumping in

A

Wanneer een tablet fijn gemalen of geprakt wordt komt de gehele dosis in een keer vrij. Er kunnen dan ernstige bijwerkingen optreden.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

Via welke verschillende opname routes kunnen farmaca opgenomen worden

A

Via diffusie door de celmembraan: dit vindt plaats bij lipofiele stoffen
Via diffusie door aqua poriën: dit gebeurt bij kleine, hydrofiele stoffen
Transporteiwit: selectief gekozen stoffen

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Maagsap resistente coating

A

Dit is een laagje om tabletten heen die pas afgebroken word bij een hogere pH. Het geneesmiddel komt pas vrij in het duodenum en niet al in de maag

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Enteraal toedieningsvorm

A

Het geneesmiddel wordt toegediend via de darmen dus: orale, rectale, sonde toedieningsvorm.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Parenterale toedieningsvorm

A

Het geneesmiddel komt niet terecht in het maag-darmstelsel: zoals subcutaan,intraveneus, intramusculair, intra-articculair, sublinguacl inhalatiemedicartie. pleisters

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Wat houdt de biologische beschikbaarheid in

A

Dat is de hoeveelheid van een geneesmiddel dat ongemetaboliseerd in de algemene/systemische circulatie terecht komt. Deze hoeveelheid kan beïnvloed worden door het ‘first-pass’-effect. Dit houdt in dat de lever bij het langskomen van medicatie, een deel van de medicatie afbreekt. Wordt een farmacon opgenomen in de darmen dan moet het eerst de enterocyten en de hepatocyten in de lever passeren

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
17
Q

Wat houdt distributie in

A

Wanneer het geneesmiddel vanaf de toedieningsplaats geabsorbeerd is in de algemene circulatie en het via het bloed langs de verschillende weefsel wordt getransporteerd

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
18
Q

Welke chemische factoren zijn van invloed op de membraanpassage van een geneesmiddel

A

De samenstelling van de stof, zo kunnen niet polaire en sommige lipofiele stoffen via diffusie passeren doordat ze oplosbaar zijn in de fosfolipidelaag. Sterk wateroplosbare moleculen kunnen dit dus niet. Wel kunnen ze door bijvoorbeeld de aquaporines (als ze klein genoeg zijn) of via transporteiwitten.
Wanneer een molecuul zelf niet lipofiel genoeg is kan er een zogenaamde pro-drug gemaakt worden die wel voldoende lipofiel is.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
19
Q

Hoe werkt de absorptie van Mycofenolzuur

A

Mycofenolzuur is een immuunsuppressivum. De stof zelf wordt slecht geabsorbeerd en daarom wordt er een pro-drug van gemaakt. Dit omdat het molecuul te polair is.
De vrije carboxylgroep aan de linkerkant van het molecuul is gekoppeld met een grote vetgroep, de zogenaamde mofelitester. Wanneer de pro-drug in de bloedbaan geabsorbeerd is. wordt de mofetilester groep door enzymen in het plasma en de lever snel afgesplitst waardoor de farmacologische actieve vorm weer vrijkomt.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
20
Q

Waarom worden geneesmiddelen voornamelijk in de dunne darm opgenomen

A

De verblijftijd in de dunne darm is lang

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
21
Q

Welke biologische aspecten spelen een rol wanneer het gaat om de mate waarin een geneesmiddel geabsorbeerd wordt

A

Bij een chronische darmontsteking of een verkorting van de darm (resectie van de darm) dan is de absorptie verminderd.
Lipofiele stoffel kunnen gemakkelijk transversaal worden toegediend, terwijl dit met polaire bindingen niet lukt.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
22
Q

Wat is een ‘first-pass’-effect

A

De biotransformatie in de dunne darm en lever. Het geneesmiddel moet namelijk eerst langs de enterocyt en via het portalen bloed langs de lever worden vervoerd. Dan pas komt het farmacon in de vena cava terecht en wordt het vervoerd naar het hart om vervolgens door de rest van het lichaam gepompt te worden

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
23
Q

Wat is het belangrijkste eiwit dat verantwoordelijk is voor de binding van geneesmiddelen

A

Albumine. Door binding aan albumine blijven slecht wateroplosbare endogene en exogene stoffen namelijk toch in oplossing in het bloed en kunnen ze via het bloed door het hele lichaam worden getransporteerd

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
24
Q

Welke geneesmiddelen binden in belangrijke mate aan plasma eiwitten

A

lipofiele geneesmiddelen

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
25
Q

Met welk symbool wordt de vrije fractie aangeduid? En waarom is deze grootte relevant?

A

fu (een afkorting van fraction unbound).
De grootte is relevant omdat alleen ongebonden geneesmiddelen in staat zijn om via diffusie over membranen te passeren. Gebonden aan albumine is het complex te groot en te hydrofiel. Daarnaast is alleen de ongebonden fractie van een geneesmiddel beschikbaar om te binden aan receptoren die een effect uitoefenen. De interactie van geneesmiddelen met plasma eiwitten is reversibel van aard en de concentratie gebonden geneesmiddel is in evengewicht met de concentratie geneesmiddel

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
26
Q

Waar zullen lipofiele en hydrofiele farmaca zich sterker ophopen

A

Lipofiele vooral in weefsels met een hoog vetpercentage en hydrofiele zal zich vooral verdelen over het lichaamswater. Farmaca zal zich over het algemeen het snelst verdelen naar weefsels die goed doorbloed zijn

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
27
Q

Hoelang zal distributie zich voortzetten

A

Totdat er een evenwicht heeft plaatsgevonden tussen de verschillende weefsel.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
28
Q

Waarvan is de evenwichtsconstante afhankelijk

A

De toegankelijkheid tussen de weefsels, de pH in de weefsels, de bindingseiwitten in de weefsels

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
29
Q

Wat is het volume van distributie (Vd)

A

De concentratie van het geneesmiddel in het bloedplasma. Hiermee kan een schatting gemaakt worden van de concentratie op de werkingsplaats

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
30
Q

Waarom is er een verschil tussen de opname van een farmacon in de lever en in de hersenen

A

Dit komt door het verschil in structuur van de endotheelcellen rond de capillairen. De lever neemt stoffen gemakkelijk op, terwijl het brein moeilijk stoffen opneemt.
In de lever liggen achter de endotheelcellen hepatocyten. Hepatocyten zorgen voor de biotransformatie. Zelfs grote moleculen kunnen de endotheelcellen doorlaten, ze zijn gefenestreerd.
In het brein is er sprake van een bloed-hersenbarrière, die zorgt ervoor dat stoffen niet zomaar doorgelaten worden. De endotheelcellen rondom de capillairen zijn niet gefenestreerd, in plaats daarvan zijn er light junctions aanwezig, omgeven door steuncellen. Hydrofiele en grote moleculen kunnen de hersenen niet in, wel zijn er transporteiwitten.

31
Q

Wat is de formule voor de berekening van de oplaaddosis van een geneesmiddel

A

C0 = (F * Dosis)/V

32
Q

De formule voor de berekening van de onderhoudsdosis van een geneesmiddel:

A

Css = (F * D)/(dt * CL)

33
Q

De berekening van de halfwaardetijd van een geneesmiddel:

A

t1/2 = 0,7V/CL

34
Q

Wat zijn de sinusoïden in de lever

A

De haarvaten van de lever waarin bloed afkomstig uit de leverslagader en de poortader langzaam door stroomt

35
Q

Wat is gefenestreerd endotheel

A

Dat er ruimte zit tussen/in de endotheelcellen die de wand vormen van de sinusoïden. De fenestrae zijn zo groot dat ze ook toestaan dat grotere moleculen uit de bloedbaan treden en goed in contact kunnen komen met de hepatocyten die achter het endotheel liggen

36
Q

Waarom is de hepatische sinusoïde noodzakelijk

A

Vanwege de belangrijke metabole en ontgiftende functie van de lever. In de hepatocyt bevinden zich diverse enzymen die via biotransformatie aan de afbraak van lichaamsvreemde stoffen bijdragen en het lichaam tegen de invloed hiervan beschermen. De enzymen dienen dan wel goed blootgesteld te worden aan de lichaamsvreemde stoffen. In het sinusoïdale membraan van de hepatocyt zitten bovendien een groot aantal transporteiwitten met een brede substraatspecificiteit die minder vet oplosbare stoffen toch efficiënt vanuit het bloed over het celmembraan kunnen transporteren de hepatocyt in. Ook hydrofiele stoffen bereiken dus de hepatocyt goed zodat deze moleculen kunnen worden gebruikt in metabole processen of kunnen worden afgebroken door biotransformerende enzymen.

37
Q

Wat zijn erflux transporters

A

Eiwitten, zoals P-glycoproteine (P-gp) en Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), die een brede substraat specialiteit hebben. Ze transporteren diverse lipofiele verbindingen die in eerste instantie toch het endotheel min gediffundeerd zijn, weer het bloed in. Dit verlaagd de blootstelling van het brein aan lichaamsvreemde stoffen verder.

38
Q

Hoe gaat het vaststellen van het verdelingsvolume

A

Een dosis geneesmiddel wordt intraveneus toegediend, vervolgens wordt er vlak na toediening een bloedmonster afgenomen. Daarvan wordt de plasmaconcentratie bepaald. Het verdelingsvolume wordt vastgesteld door de factor uit te rekenen die zit tussen de dosis die gegeven is en de concentratie die van het geneesmiddel werd gemeten

39
Q

Wat beschrijft de biotransformatie

A

De omzetting van xenobiotica in het lichaam tot beter wateroplosbare producten, die in de urine of gal kunnen worden uitgescheiden. Deze processen komen vooral voor in de lever, omdat hier de aanwezigheid van enzymatische katalysatoren hoog is

40
Q

In welke twee fases kan een biotransformatiereactie worden onderverdeeld

A

Fase 1: vorming van polaire producten d.m.v oxidatie, reductie en hydrolyse. De producten die ontstaan zijn in de regel meer polair dan de uitgangsstofdoor introductie of het beschikbaar make van een functionele groep. De producten zijn vaak goede substraten voor fase 2.
Fase 2: vorming van hydrofiele producten d.m.v conjugatie, sulfatering, glucuronidering etc. met lichaamseigen stof

41
Q

Door welke enzymen wordt fase 1 gekatalyseerd

A

Door de enzymen van het cytochroom P450-complex. Ze introduceren een functionele groep in het molecuul

42
Q

Wat is een functionele groep

A

Een atoom of een groep atomen die een groep aangrijpingspunt vormen voor verdere chemische reacties

43
Q

Hoe kan een stof sneller uitgescheiden worden in de urine of gal

A

Door een stof meer hydrofiel te maken. Dit zorgt voor een kleiner verdelingsvolume en een lage eiwitbinding. Lipofiele stoffen worden eerst omgezet in hydrofiele stoffen

44
Q

Wat is enzym inductie

A

Dit heeft te maken met genetische factoren. Het is een vorm van tegenregulatie van het lichaam die erop gericht is de homeostase te herstellen wanneer het lichaam langdrug wordt blootgesteld aan een bepaald xenobioticum. Doordat de expressie van een gen dat codeert voor een bepaald enzym kan worden verhoogd, kunnen bepaalde geneesmiddelen sneller worden gemetaboliseerd. Bekende stoffen die enzym inductie veroorzaken zijn bijvoorbeeld alcohol (CYP2E1), bestanddelen in sigarettenrook (CYP1A2) en het antituberculose middel rifampicine (CYP3A4). Er zijn er echter nog veel meer. N.B. Ook Sint Janskruid, een kruidenmiddel tegen depressie dat gewoon bij de drogist te verkrijgen is, kan leverenzymen (CYP3A4) induceren.

45
Q

Wat houdt excretie in

A

Het gaat over de uitscheiding van xenobiotica door het lichaam. Er wordt gebruik gemaakt van clearance (klaring). Dit is de snelheid waarmee een dosis door het lichaam uitgescheiden kan worden.

46
Q

Welke twee klaringssystemen zijn er in het lichaam

A

Biliaire klaring is de klaring die werkt d.m.v opname van xenobiotica door de lever en daarna afgifte van xenobiotica aan de gal en vervolgens aan de darmen. De opname hiervan verloopt doormiddel van transporteiwitten via actief transport. De producten zijn hydrofiel en zullen het lichaam verlaten via de feces.
Renale klaring is dat de meeste xenobiotica uitgescheiden wordt door middel van de nieren. Dit gaat dan om hydrofiele stoffen. De lipofiele stoffen worden eerst gemetaboliseerd, zodat zie beter oplosbaar in water zijn.

47
Q

Waarom is biliaire klaring minder effectief

A

Doordat het geneesmiddel gewoon weer door de darmen gereabsorbeerd kan worden. Het kan weer door de lever opgenomen worden en uitgescheiden worden. Dit proces wordt ook wel enteroheptische circulatie of kringloop genoemd

48
Q

Met welke formule kan de excretie via renale klaring worden berekend

A

Renale klaring = (𝐶𝑢 𝑥 𝑉𝑢) / 𝐶𝑝

  • De concentratie van het geneesmiddel (Cp)
  • Het gevormde volume van het urine (Vu)
  • De concentratie van het geneesmiddel in het urine (Cu)
49
Q

Welke verschillende processen spelen een rol bij de realen klaring

A

filtratie (in de glomerulus), actieve secretie van bloed naar voorurine (in de tumulus), actieve terug resorptie van de voorurine naar het bloed (in de tumulus) en passieve terug diffusie van de voorurine naar het bloed (in de tumulus)

50
Q

Wat is de eerste orde kinetiek (lineaire kinetiek)

A

Dit is een principe die inhoud dat de snelheid van het excretieproces evenredig is met de concentratie van het farmacon. De grafiek toont de concentratie van het geneesmiddel tegen de tijd

51
Q

Wat houdt de 0e orde kinetiek (verzadigingskinetiek) in

A

Dit staat lijnrecht tegenover de lineaire kinetiek. Hierbij is er een vaste hoeveelheid farmacon per tijdseenheid uit het lichaam verwijderd. Dit treedt op wanneer de concentratie van een geneesmiddel zo hoog is dat deze ver boven de concentratie ligt waarbij biotransformerende enzymen verzadigd worden

52
Q

Wat is Farmacologie

A

De wetenschap die zich bezighoudt met de interactie tussen levende systemen en chemische stoffen, die van buitenaf aan het systeem zijn toegediend.

53
Q

Wat is Farmacotherapie

A

De behandeling van ziekten met medicatie.

54
Q

Wat is Toxicologie

A

De leer van de giftige werking van chemische stoffen in het lichaam.

55
Q

Wat is Farmacokinetiek

A

Wat het lichaam met het medicijn doet.

56
Q

Wat is Farmacodynamiek

A

Wat het medicijn met het lichaam doet.

57
Q

Wat is Farmaca

A

Alle stoffen die in het lichaam worden gebracht of terechtkomen, waarbij ze een biologisch effect op het lichaam hebben.

58
Q

Wat is Xenobiotica

A

Lichaamsvreemde stoffen.

59
Q

Waardoor kan het zo zijn dat een persoon extra gevoelig is voor de effecten van codeïne

A

De patiënt is een ‘ultra raid CYP2D6 metabolizer’, of gebruikt medicatie die de alternatieve biotransformatie via CYP3A4 blokkeert, of de nierfunctie van de patiënt was verminderd waardoor het morfine-6-glucuronide niet goed wordt uitgescheiden via de nieren

60
Q

Welke constitutionele factoren kunnen van invloed zijn op de biotransformatie (endogeen)

A

Leeftijd, geslacht, erfelijke factoren, fysiologische toestand en gezondheid/ziekte

61
Q

Welke omgevingsfactoren kunnen de biotransformatie beïnvloeden (exogeen)

A

Voeding, dieet, roken, alcohol, drugs, chemicaliën, milieu, werkplek, seizoensinvloed

62
Q

Wat kunnen de gevolgen van exogene en endogene factoren op de biotransformatie zijn

A

Een verminderde enzymactiviteit (inhibitie) of een versterkte enzymactiviteit (inductie)

63
Q

Waar zorgt een snelle metabolizer voor

A

Ze hebben ene hoge klaring voor farmaca die via de snelwerkende iso-enzym worden afgebroken. Hierdoor is een hogere onderhoudsdosis nodig om de zelfde plasmaconcentratie en effect van een geneesmiddel te handhaven

64
Q

Wanneer een geneesmiddel door biotransformatie wordt geactiveerd, dan zal enzyminductie leiden tot potentiëring van de werking van dit middel.

A

Juist: Wat de gevolgen zijn van enzyminductie voor de farmacotherapie hangt er sterk vanaf of het geneesmiddel wordt geactiveerd of juist geïnactiveerd door de biotransformatie stap. In dit geval zal door de inductie van het enzym de omzetting van inactieve stof in actieve metaboliet sneller verlopen, leidend tot een sterker effect bij gelijkblijvende dosering (hogere potentie). Het geven van een remmer leidt tot een tegengesteld effect.

Wanneer de biotransformatiestap juist het geneesmiddel inactiveert zal inductie leiden tot een verminderde potentie. Enzym remming leidt dan juist niet tot potentiering van het effect.

65
Q

Hoe verlaten fase 2 biotransformatie producten uiteinde lijkt e hepatocyt om definief te worden uitgescheiden

A

Vanwege het hydrofiele karakter van de fase II metabolieten is passage over het celmembraan van de hepatocyt via diffusie een stuk moeilijker geworden. Actief transport via gespecialiseerde transporteiwitten is daarom een belangrijke route. Fase II reactieproducten die in de hepatocyt zijn gevormd kunnen vanuit de hepatocyt zowel in het bloed als in de gal worden uitgescheiden. Vanwege het belang van de transportstap die volgt op fase II metabolisme, wordt het transport ook wel aangeduid als fase III.

66
Q

Xenobiotica die via fase II metabolisme worden geconjugeerd met een glucuronide groep ondergaan na biliaire uitscheiding geen enterohepatische circulatie.

A

Niet juist. Dat is wellicht verrassend omdat de glucuronide conjugaten inderdaad zeer hydrofiel zijn en daardoor inderdaad maar moeizaam via diffusie zullen worden opgenomen uit het maagdarmkanaal. Echter, bacteriën aanwezig in het maagdarmkanaal kunnen de binding tussen xenobioticum en de glucuronide groep verbreken waardoor in het lumen van de darm de oorspronkelijke stof wordt terug gevormd. Door de herwonnen lipofiliciteit kan het xenobioticum toch weer (deels) worden heropgenomen.

67
Q

Sommige geneesmiddelen zijn zwak basisch. Zo’n geneesmiddel zal sneller door de nier geëlimineerd worden bij een:

A

Lagere urine pH. De renale excretie van farmaca wordt gedreven door 4 processen, glomerulaire filtratie, actieve tubulaire secretie, actieve tubulaire reabsorptie en passieve terug diffusie van moleculen die in eerste instantie in de voorurine zijn terecht gekomen via filtratie. De drijvende kracht achter de terug diffusie is een concentratie gradiënt die ontstaat doordat de voorurine steeds verder geconcentreerd wordt naarmate deze verder stroomt door het nefron. Net als bij absorptie en verdeling zullen met name ongeladen moleculen lipofiel genoeg zijn om membranen te passeren. Een basisch geneesmiddel zal bij een lage urine pH in geprotoneerde toestand voorkomen. Op die manier is het molecuul geladen en zal het na filtratie moeilijker terug diffunderen over de celmembranen van de proximale en distale tubulus. De eliminatie zal dus hoger zijn. Voor zwak zure geneesmiddelen is het precies omgekeerd. Zo wordt een intoxicatie met acetylsalicylzuur (Aspirine) behandeld door de urine licht basisch te maken (via een natrium bicarbonaat infuus) waardoor het geneesmiddel sneller wordt geëlimineerd.

68
Q

Wat is het gevolg van verzadigingskinetiek

A

De eliminatie zal de aanvoer van geneesmiddelen niet meer bij kunnen houden waardoor de plasma concentraties stuk toe kunnen nemen, wat doseren van een geneesmiddel erg lastig maakt.

69
Q

Wat is voor de farmacotherapie van belang

A

Om gegevens te hebben over de optimale concentratie van een geneesmiddel op de plaats van inwerking

70
Q

Wat is de therapeutische breedte

A

De ruimte tussen de toxische concentratie en de minimale effectieve concentratie

71
Q

Hoe wordt de vorm van de curve van de plasma concentratie tegen de tijd bepaald

A

Door de 4 farmacokinetische processen: absorptie, distributie, metabolisme en excretie

72
Q

Wanneer moet je bedachtzaam zijn op het overschreden worden van de toxische plasmaconcentratie

A

Wanneer er sprake is van een smalle therapeutische breedte of wanneer ene sprake is van een plotselinge verandering van de conditie van de patiënt.

73
Q

Wat zijn geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedted

A

Digoxine (bij atrium fibrilleren, hartfalen), acenocoumarol en fenprocoumon (antistolling), lithium (bij manische depressiviteit) en bepaalde antibiotica zoals gentamicine (een middel dat bij ernstige infecties wordt ingezet).