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GM1堆積
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- M1堆積：
- Inhibit ER Ca2+ influx
- 釋放Ca2+ 至細胞質內
- 導致ER Ca2+ depletion, 細胞質內Ca2+濃度提高
- Ca2+ depletion 造成ER stress response
- ER釋放出許多分子：BiP, ATF6, JNK2, PERK, caspase-12
- 細胞質內Ca2+ 進入mitochondria
- Ca2+ 在mitochondria內刺激並活化MMP (Matrix metalloproteinase)
- mitochondria釋放出細胞凋亡因子：
- cytochrome c → apoptosome → apoptosis
- Smac/Diablo → 活化Casp-9 → 活化Casp-3 → apopotosis
- Caspase-3 (Casp-12 → Casp-9 → Casp-3) activate後就會導致細胞appotosis
Apoptosome (cytochrome c轉換而來) 也會協助細胞凋亡
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gene related to GM gangiosidosis
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GLB1 gene
chromosome 23
translate enzyme regardign cleavage of glycosyl group out of GM1 / GM2
gene related to
- Myotubular Myopathy (MTM)
- 缺陷基因和染色體：myotubularin gene (人類)；Chromosome Xq27.3-q28 (q: long arm)
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Canine Centronuclear Myopathy
genetics
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autosomal體染色體10p14-p13 (p: short arm)
- 缺陷基因：PTPLA (Protein Tyrosine Phosphatase-Like A) gene，產生與myotubularin功能相似的蛋白質
- 發生犬種：Labrador retriever
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PTPLA gene
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Canine Centronuclear Myopathy
- 產生與myotubularin功能相似的蛋白質
- autosomal體染色體10p14-p13 (p: short arm)
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：dystrophin gene
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- The LRMD dog (Labrador Retriever Muscular Dystrophy)
- 為相對於人的Duchenne myopathy
- 缺陷基因：dystrophin gene發生突變，intron沒有被splice
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GRMD
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- The GRMD dog (Golden Retriever Muscular Dystrophy)
- 缺陷基因：dystrophin gene中的intron 6發生突變，intron沒有被splice掉
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PKU
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- PKU：Phe hydroxylase異常或突變，功能下降，使Phe無法被分解，在大腦累積至toxic level，造成智能遲滯mental retardation。
- PKU屬於一出生就會發生的現象，從嬰兒到小孩時期都能影響智力發展；所以在台灣一出生就要做PKU檢測
- Dietary Interventions飲食干預：遵循特定飲食來預防或減輕某些代謝有關的症狀或作用。因無法代謝特定amino acid，造成amino acid累積，應避免攝取含特定amino acid的食物。
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PKU Genetics
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- PKU Genetics：PKU基因位於Phenylalanine hydroxylase gene的q arm of chromosome 12, locus 24.1
- autosomal recessive disorder
- 發生突變：粉色處發生deletion，中間的紅色Ｈ切割位置消失，剩前後兩個切割位置，突變的切割片段約4.2 kb（probe偵測）
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Gaucher diseas
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- Enzyme replacement Therapy：因enzyme缺乏造成物質累積，補充酵素以增加代謝，停止疾病惡化、減輕症狀。
E.g. 人的Gaucher disease (lysomal storage disorders)，缺乏酵素代謝而造成lipid累積。此治療方法無法治癒，需_終身治療_（花費高）
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乳癌突變基因與位置 , 帶有這個基因就有機會得到乳癌
：Chromosome 17 q21 87%可能會得乳癌
：Chromosome 13 q12.3 60%可能會得乳癌
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Adenomatous polyposis
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- 先有明顯的adenomatous prolyposis才演變成大腸癌；屬於可預防的疾病，現今可利用內視鏡(endoscope)檢查出有結腸中的腺瘤性息肉並夾除，若沒有處理，會在五到十年中發展成大腸癌，可藉由預防性處理息肉，避免罹患大腸癌。
- 一但發現息肉，每年都要定期用大腸鏡、直腸鏡檢查（一般僨儉是行不通的）
Familial adenomatous polyposis家族性大腸息肉症：體染色體顯性遺傳疾病，為APC基因突變，罹患大腸癌機率為100%。
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APC gene
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- Familial adenomatous polyposis家族性大腸息肉症：體染色體顯性遺傳疾病，為APC基因突變，罹患大腸癌機率為100%。
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Stem cell research
example
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多源於neural cell loss，
E.g. Parkinson’s disease成因為substantia nigra的neuron喪失，造成dopamine分泌不足，進一步導致movement disorders。可利用stem cell 移植到substantia nigra分化成神經細胞，恢復dopamine分泌。
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Gaucher cells
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- Gaucher disease的患者缺乏glucocerebrosidase，使glucosylceramide無法被代謝而累積在macrophage中。含這種未消化脂質的細胞會腫脹，稱為Gaucher cells。經常在肝、脾、骨髓中累積，依累積的部位產生不同症狀。
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GBA gene
- Protein: b-glucosidase: for digestion of glycolipids
- 位於chromosome 1的q21
- mutation: Gaucher disease：autosomal recessive disorder
- accumulation of glucosylceramide: 無法被代謝而累積在macrophage中。含這種未消化脂質的細胞會腫脹，稱為Gaucher cells。經常在肝、spleen、bone marrow中累積，依累積的部位產生不同症狀。
G
M
T
Y
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Gaucher disease type
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Type 1：最常見的類型，臨床症狀表現變化大（依不同累積部位，導致多種症狀），唯沒有神經症狀，使病患壽命延長。患病的兄弟姐妹之間的症狀也會不同。下面列出在不同部位累積，分別造成的
Type 2：罕見，除了也會影響受type1影響的器官之外，與type1最大的差異是會影響大腦。神經症狀neurological symptoms會在出生早期出現，其嚴重程度可能導致兒童活不過兩歲。
- Type 3：稱為juvenile Gaucher disease，特徵為緩慢漸進性神經疾病slowly progressive neurological disease，也有Type1的臨床症狀，嚴重程度介於Type 1與Type 2之間。
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Cerezyme
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- 補充或替代缺失的酶是治療Gauc__her disease__最直接的方法，然而口服或IV給予時，是否到達target cell 為一大問題，研究指出透過輸液補充並沒有特別有效，因為大部分的酶沒有到達體內的Gaucher cells。 為了解決此疑慮，研發出兩種藥：
- Modified glucocerebrosidase enzyme (Ceredase)：1992年FDA核准，增加巨噬細胞與需要此酶的細胞的uptake和targeting。
- Cerezyme：1996年FDA核准，效果比Ceredase好，目前取代Ceredase，須終身用藥，花費高。
- 此治療方法 (administration of macrophage-targeted glucocerebrosidase) 是有效的但無法治癒，目前被用於治療全球約4000名Gaucher disease患者。
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Ceredase
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1. Modified glucocerebrosidase enzyme (Ceredase)：1992年FDA核准，增加巨噬細胞與需要此酶的細胞的uptake和targeting。
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Stem cells的replace是目前許多無法治癒的疾病的關鍵治療方法
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，e.g. Leukemia（將multipotent stem cell植入骨髓，產生新的血球細胞取代damaged blood cells）、Parkinson’s disease（神經細胞的缺失）、心臟疾病、糖尿病（Type 1糖尿病為分泌胰島素的β cell功能受損，可利用stem cell 分化成β cell，恢復胰島素分泌）。
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Embryonic Stem (ES) cells可
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- 在哺乳動物的早期發展階段，Stem cells可來源自哺乳動物的胚胎。Embryonic Stem (ES) cells可自5-6天大的胚胎（稱為blastocyst，球狀針頭大小）中分離出來。
- Embryonic Stem (ES) cells來源自b_lastocyst內部的pluripotent cells_，稱為inner cell mass。
Embryonic Stem (ES) cells可分化成體內所有類型的細胞（給特定guiding factors可分化成骨頭、神經、胰臟細胞等）。
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Patient-Specific Stem Cell Therapy：
- stem cell therapy results in immuno-repulsion 為了克服免疫系統的rejection，現今發展出Patient-Specific Stem Cell Therapy：
- 自病人本身的組織取下少量活組織（biopsy），取出細胞核並重新編程(reprogramming)、培養至blastocyst stage，因此這些blastocysts中富含病人的DNA片段，分離出的Stem cell移植時即不會有免疫排斥發生
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common virus used for gene therapy
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Adeno-associated viruses (AAV) :最近很熱門，為單股DNA病毒，可將其遺傳物質插入chromosome 19的特定位置。（
Retrovirus
adenovirus: 常用，為double stranded DNA genomes，對人類造成呼吸道、腸道、眼睛感染，並常導致感冒。將新基因注射進入Adenoviruses vector，並將其導入人類細胞，若治療成功，新基因將製造功能蛋白
Herpes simple virus: 主要針對neural cells。
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非病毒的基因傳遞方法
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- 最簡單的方法是直接將therapeutic DNA引入標的細胞，此方法的應用受到限制，只能在特定組織使用，且需大量DNA。
- 以liposome作為carrier：liposome可包覆therapeutic DNA片段，且外圍也是lipid bilayer，可通過標的細胞的細胞膜，將基因送入標的細胞。
- 基因與Molecule連接：Therapeutic DNA 可藉由與molecule鍵結，且molecule會與特殊細胞受體結合，molecule一旦與受體結合，連接的therapeutic DNA的構造會被細胞膜吞噬，並進入標的細胞內部。此傳遞系統較其他方法沒效率（最有效：病毒，其中最安全的病毒為AAV）。
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site of Gangliosides 的代謝
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在 endosomal/lysosomal 經 glycosylhydrolases 催化代謝
lack of galactosidase leasd to GM 1 gangliosidosis
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Muscle weakness: cannot正常爬起來，要先由肚子貼地，再慢慢撐起來
due to dystrophin gene mutation
Ducheene muscel dystrophy (humans)
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intial step for GM1 glxxx
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Ca2+ release from ER
which then activates series of facoor
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Centronuclear myopathies (CNM)
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hypotonia
hypoxia-rwquiring breathing assistance
scaphocephaly
Canine Centronuclear Myopathy (狗的CNM
- 發生犬種：Labrador retriever
- 缺陷基因：PTPLA (Protein Tyrosine Phosphatase-Like A) gene，leading to deficiency of protein tyrosine phosphophatase-like A
- 作用染色體：autosomal 體染色體 10p14-p13 (p: short arm)
- 症狀： (1) 頸部、臀部肌肉 atrophy (2) 走路時後腳會無法抬高
- 目前無藥可醫，因此會避免其繁衍後代
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Myotonia congenital
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选项 : 历史 : 反馈 : Donate关闭 Myotonia congenital
(一)骨骼肌在 voluntary contraction 後無法恢復而持續收縮，使得放鬆延後無法舒張
(二)缺陷基因：CLCN1 gene，其突變和 Clchannel (CLC-1) 有關 → 抑制功能減少，興奮功能增加
(三)發生犬種：Miniature Schnauzers 迷你雪納瑞
(四)症狀：action myotonia, muscle hypertrophy；加溫運動前暖身可以減緩症狀
(五)autosomal recessive disease 自體隱性疾病
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tongue protruding
which disorder?
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myotonia congenital
autossomal recessive disorder caused by mtation of CLCN1 gene (voltage-dependentchloride channel CLC-1)
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