Facts Fingolimod Flashcards
Definieren Sie Sphingosin 1-Phosphate! Funktionelle Gruppe? Vorkommen?
- aus der Gruppe der Sphingolipide
- der Phosphorsäureester des S1P fungiert als second messenger
- Sphingolipide kommen in unterschiedlichen Lipidmembranen vor (Zellmembranen, Zellorganell-Membranen)
- Produktion intrazellulär, Transport nach extrazellulär, high level im Plasma, low level im Interstitium (= Konz-Gradient)
Definieren Sie Sphingosin 1-Phosphate! Funktionelle Gruppe? Vorkommen?
- aus der Gruppe der Sphingolipide
- der Phosphorsäureester des S1P fungiert als second messenger
- Sphingolipide kommen in unterschiedlichen Lipidmembranen vor (Zellmembranen, Zellorganell-Membranen)
Wie entstehen S1Ps?
Sphingomyelin -(Sphingomyelinase)-> Ceramid -(Ceramidase)-> Sphingosin -(Sphingosinkinase)-> S1P
- beim Abbau spielen Sphingosin-Aldolasen, Sphingomyelin-Phosphodiesterasen, S1P Phosphatasen, S1P Lasen
Wie werden S1P-Effekte in der Zelle vermittelt?
typischerweise über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren:
- Gi-Proteine:
- MAP-Kinase-Weg –> Zellwachstum, Zelldifferenzierung
- PI3K-AKT-Weg –> Hemmung der Apoptose (KREBS), Zellproliferation
- G12/13-Proteine:
- Rho-Kinase-Weg –> Zellwanderung, Zelladhäsion, Zytoskeletale Veränderungen
- Gq-Proteine
- PhosphoLipase C-Weg –> Vasokonstriktion
MERKE je nach Rezeptor unterschiedliche G-Proteine
- S1P1-R –> nur Gi-Proteine
- S1P2-R –> Gi, G12/13 und Gq
Wie entstehen S1Ps?
Sphingomyelin -(Sphingomyelinase)-> Ceramid -(Ceramidase)-> Sphingosin -(Sphingosinkinase)-> S1P
- beim Abbau spielen Sphingosin-Aldolasen, Sphingomyelin-Phosphodiesterasen und Phosphatidat-Phosphatasen eine Rolle
Wie werden S1P-Effekte in der Zelle vermittelt?
typischerweise über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren:
- Gi-Proteine:
- MAP-Kinase-Weg –> Zellwachstum, Zelldifferenzierung
- PI3K-AKT-Weg –> Hemmung der Apoptose (KREBS), Zellproliferation
- G12/13-Proteine:
- Rho-Kinase-Weg –> Zellwanderung, Zelladhäsion, Zytoskeletale Veränderungen
- Gq-Proteine
- PhosphoLipase C-Weg –> Vasokonstriktion
Nennen Sie die physiologische Rolle von S1Ps!
- fördert Zellproliferation
- hemmt Apoptose (da weniger Ceramide und Sphingosine im Gleichgewicht vorhanden sind)
- Zellmigration durch 1) S1P1-R fördert Chemotaxis durch Aktivierung zytoskeletaler Bewegungsfunktionen und 2) S1P2-R die innergewebliche Verankerung “stress fiber”
- reduzierte Gefäßpermeabilität
- Angiogenese: S1P1 −/− Doppelknockout-Embyros sterben noch vor der Geburt auf Grund fehlerhafter Vaskularisierung ab
- Kardiogenese
- Neurogenese
Wie werden S1P-Effekte in der Zelle vermittelt?
- typischerweise über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
- Ligandenbindung + Autophosphorylierung
- ligandenunabhängige Phosphorylierung
Beschreibe die Wirkung von Fingolimod!
- S1P-R-Agonismus (S1P1,3,4,5-R)
- Internalisierung des S1P1-R auf Lymphozyten führt zu einem Verbleib auf subendothelialer Seite im Lymphknoten
- Lymphozyten reagieren folglich nicht mehr auf S1P-Level
- -> Sequestration in den lymphatischen Organen = reduzierte Rezirkulation
MERKE Fingolimod hat keinen Einfluss auf
- Funktionalität der T- und B-Zellen
- humorale Immunität
- zytotoxische T-Zellen
Welche Wirkung hat Fingolimod kardiovaskulär?
über den S1P3-R wird vermittelt:
- Vasokonstriktion
- Hypertension
- Bradykardie
Wer aktiviert Fingolimod?
Fingolimod ist ein Sphingosin 1-Phosphat-Analogon und wird durch die Sphingosinkinase 2 zu FTY720-P phosphoryliert.
Wie wird physiologischerweise ein Lymphozyt aktiviert?
- naive T-Zellen werden durch Fremdantigene im Lymphknoten aktiviert
- es kommt zu einer Downregulation des S1P-S1P1-R-Komplexes –> der Lymphozyten verbleibt im Lymphknoten und proliferiert
- Upregulation des S1P-S1P1-R-Komplexes –> Signal zur Migration in peripheres Gewebe
Welche Evidenz für eine nicht-immunologische Wirkung von Fingolimod gibt es?
- S1P-R-Gen-Expression im CNS
- messbare Wirkung in Zellkulturen (Neurone, Astrozyten, Mikroglia, Oligodendrozyten)
- Medikamentenanreicherung in Hirngewebe
- Nachweis von S1P-R-Expression in MS-Läsionen
Welche Wirkung hat Fingolimod auf Astrozyten?
- S1P1-R-Agonismus führt zu einer Internalisierung und Degradation des Rezeptorkomplexes
- reduzierte Astrogliose
- reduzierte Anzahl an Entzündungszellen
- reduzierte Produktion an proinflammatorischen Zytokinen (IL-1beta, IL-6, …)
Zu welcher Rezeptorfamilie gehören S1P-R?
zur Familie der Endothelial Differentiation Gene Family
- G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
- je nach G-Protein mit unterschiedlicher Wirkung
Welche Dosierung von Gilenya ist im medizinischen Alltag üblich?
0,5 mg = eine Kapsel pro Tag
Was fanden Jaillard, Kimura und Van Dorn heraus?
1) Jaillard et al 2005: Oligodendrozyten haben S1P-R
2) Kimura et al 2007: Neurone haben S1P-R
3) Van Dorn et al 2010: Astrozyten haben S1P-R
Was fanden Jaillard, Kimura und Van Dorn heraus?
1) Jaillard et al 2005: Oligodendrozyten haben S1P5-R
2) Kimura et al 2007: Neurone haben S1P-R
3) Van Dorn et al 2010: Astrozyten haben S1P1-R
