Examen 1 partie 2 Flashcards
Quelle est la prévalence des méthabolisateurs lents du 2D6 dans la population caucasienne?
environ 7,5%
Quelle est la prévalence des méthabolisateurs ultra-rapide du 2D6 dans la population caucasienne?
environ 1-7%
Que utilise-t-on le pour phénotype les métabolisateurs lent du 2D6?
Le DM
Où est métaboliser l’alcool?
Le 2E1
Vrai ou Faux? Le CYP2E1 est le seul membre de sa sous-famille.
Vrai
Vrai ou faux? Le CYP2E1 est dans le foie et dans le coeur.
Faux seulement dans le foie
Pourquoi le CYP2E1 peut seulement métaboliser un faible nombre de Rx?
Parce qu’il métabolise seulement les molécules de faibles poids moléculaire.
Vrai ou faux? Il existe un polymorphisme du CYP2E1
Faux, on ne sait pas trop. Trop de facteurs peuvent influencée ce CYP
Quels sont les inhibiteurs des CYP2E1?
- Consommation alcool (non chronique)
- Disulfiram
- Isoniazide (première dose)
Quels sont les inducteurs du CYP2E1?
- Alcool (consommation chronique)
- Isoniazide (prise régulière)
- Obésité
- Diabète non contrôlé
- Tabagisme
Quelle est la famille la plus importante en nombre au foie?
Les 3A
Vrai ou faux? Il existe une grande variabilité de quantité des CYP3A dans le foie
Vrai
Où retrouve-t-on les 3A?
Leur activité a été détectée dans la muqueuse intestinale, l’utérus, le
placenta, les reins, les poumons et autres tissus.
Quelle enzyme dans la famille des 3A sont-ils les plus impliqués dans la biotransformation des Rx?
Le 3A4
Quel CYP est exprimé seulement chez une faible partie de la population?
Le 3A5
Où retrouve-t-on le CYP3A7?
Dans le foie foetal
À quel enzyme le 3A7 ressemble extrêmement (88%)?
Au 3A4
Quel CYP est seulement chez les hommes?
Le CYP3A43
Vrai ou faux? LE CYP3A43 est impliqué dans le métabolisme des Rx?
Faux, seulement dans l’activité de la testostérone
Quel type d’enzyme est le 3A4
Faible affinité/forte capacité
Qu’arrive-t-il lorsque le 3A4 est inhibé?
Les [] augmentent +++, Ei arrive car les autres enzymes ne peuvent prendre le relais.
Nommez les inhibiteur puissant du 3A4.
- Kétoconazole (nM), Itraconazole (Ki < 2 μM)
- Ritonavir (nM), Indinavir (Ki < 2 μM)
- Clarithromycine, Érythromycine (Ki < 2 μM)
- Diltiazem (Ki < 2 μM)
- Norfluoxétine (Ki < 2 μM)
- Néfazodone (Ki < 2 μM)
Nommez les inducteurs du 3A4.
Carbamazépine
Phénobarbital
Rifampicine
Millepertuis
Vrai ou Faux? Les CYP4s ne participe pas au métabolisme des Rx.
Vrai, il métabolise les acides gras et les prostaglandines.
Quels Rx induisent les CYP4s?
Les fibrates
Quels types de réactions sont les réactions de phase 2.
Ce sont des détoxications
Vrai ou Faux? Pour avoir une réaction de phase 2, il doit y avoir préalablement une réaction de phase 1.,
Faux, il peut en avoir ou non.
Est-ce que les réactions de phase 2 sont réversibles?
Oui
Comment appelle-t-on les métabolites des réactions de phase 2.
Des métabolites secondaires
Quelles sont les enzymes les plus abondantes de la phase 2?
Les UGT
Quel est le rôle des UGT?
Participer au premier passage.
À quel endroit retrouve-t-on les UGT?
Au niveau des reins, du cerveau et du placenta
À quel endroit les UGT sont d’une importance primordiale?
Dans le placenta, elle filtre les substances qui va aller dans le bébé.
Quelles sont les 2 familles qui forment les UGT?
1A et 2B
Qu’est-ce que ADME affecte ?
La qté de Rx allant aux récepteurs, la durée du séjour du Rx dans l’organisme et l’effet pharmaco/toxique.
L’absorption est le processus qui tout quelle partie du Rx?
Le Rx inchangé.
Est-ce que l’absorption est un processus de transfert réversible?
Non
Comment peut se produire la perte du Rx?
– Élimination inchangée dans les selles.
– Lumière intestinale: métabolisation par différentes bactéries.
– Lumière intestinale: métabolisation par différentes enzymes.
– Foie: métabolisation, entre autres par les CYP450s.
– Foie: élimination dans la bile.
Que représente F=1-E?
La biodisponibilité
Nommez quelques vois qui passent le 1er passage.
IV, oculaire, inhalation.
Par quoi la distribution des Rx est-elle influencée?
– Le débit sanguin
– La capacité à franchir les barrières physiologiques
– La composition des tissus (en eau, lipides, protéines)
et le degré de fixation à ces constituants
– Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques
– Les propriétés physicochimiques du médicament
– L’efficacité du processus d’élimination qui extrait
continuellement le médicament de l’organisme et qui fait « compétition » au processus de distribution
Définissez le débit sanguin en PK.
Volume de sang qui atteinte une partie de l’organisme en par unité de temps.
Quel est le débit sanguin total lorsque le coeur est au repos?
5000 ml/min
Vrai ou Faux? Le débit sanguin est le même peut importe la région de l’organisme.
Faux, elle diffère d’un endroit à l’autre
De quoi dépend la distribution de Rx à une région spécifique?
– du débit sanguin (irrigation) de cette région.
– de la vitesse à laquelle le médicament est transféré
du site d’administration (IV, IM, PO) à cette région.
Qu’Est-ce que le débit sanguin va-t-il déterminer?
– la vitesse à laquelle le médicament peut se rendre à
une région du corps.
– la vitesse relative à laquelle les concentrations dans
l’organe ou le tissu seront en équilibre avec les
concentrations sanguines.
Comment se font le passage des Rx à travers les capillaire?
– selon un gradient de pression (osmotique et hydrostatique).
– différence de concentration du médicament de part et d’autre
de la membrane du capillaire.
– dépend des propriétés physicochimiques du médicament et
de la membrane.
Pourquoi est-il important de mesurer la concentration plasmatique et sérique?
Car, parfois le Rx se lient aux globules rouge
Nommez les tissus les mieux perfusés.
Coeur, poumons, reins
Vrai ou faux? Les muscles sont mal perfusés.
Faux, ils sont intermédiaires.
Où les Rx vont-ils le plus rapidement?
Dans les organes les mieux perfusés.
Comment la distribution peut-elle être limitée?
Par la perfusion ou la perméabilité des membranes.
En fonction de quoi le passage des Rx à travers la membrane se fait-il?
Selon le coefficient huile/eau.
Qu’est-ce qui peut briser la BHE?
Une infection.
Que se passe-t-il lorsque la BHE est infectée?
Perméabilité est augmenté donc certaines substances qui ne devraient pas passer passent.
Donnez la formule de la vitesse de présentation
DS xCa
Donnez la formule de la vitesse de sortie.
Ds x Cv
Donnez la formule de la vitesse de captation.
DS x (Ca – Cv)
Qu’arrive-t-il pour que la concentration tissulaire soit augmentée?
La vitesse de présentation est plus grande que la vitesse de sortie.
Qu’arrive-t-il pour que la concentration tissulaire soit diminuée?
La vitesse de présentation est plus petite que la vitesse de sortie.
Dans quel cas l’atteinte de l’équilibre et la perte du Rx est plus longue?
Quand la perfusion est mauvaise.
Quels états peuvent affecter la perfusion et la distribution ?
– Les insuffisances hépatiques, cardiaques et rénales peuvent diminuer la perfusion sanguine à certains tissus et/ou organes.
– Pendant l’exercice, la perfusion sanguine est
augmentée, ce qui peut changer la fraction du
médicament atteignant le muscle.
– Lors d’une blessure ou d’une perte de sang sévère,
les grandes veines se contractent et redirigent plus de sang vers les endroits qui en ont besoin.
Que donne une diminution de la perfusion?
Plus faible distribution donc une plus faible concentration dans le tissus vs dans le sang
Que peut-il arriver avec le Rx avec un organe faiblement perfusé?
Il s’accumule dans le corps.
Quels tissus atteigne l’équilibre en premier?
Là où le débit sanguin est le plus élevé.
Vrai ou faux? La distribution est un processus dynamique.
Vrai
Vrai ou faux? Le Rx s’Accumule toujours à l’état d’équilibre.
Faux, il peut s’accumuler ou non.
Quelles sont les 2 choses qui jouent sur l’accumulation tissulaire?
Le débit sanguin mais aussi l’affinité du Rx pour le tissu
Pourquoi le Rx liposolubles va-t-il prendre beaucoup de temps avant de revenir à l’équilibre dans les graisses
Car il a +++ d’affinités.
Quelle est la protéine la plus importante dans le transport des Rx dans le sang et les tissus?
L’albumine
Outre l’albumine quelles sont les autres protéines du sang dans le transport des Rx?
L’æ-1-glycoprotéine acide, Les lipoprotéines (VLDL, HDL et LDL), les érythrocytes (environ 45% du
volume de sang).
Par quoi la liaison Rx-protéine est-elle influencée? (reliés au Rx)
Propriété physico-chimique qui va influencer la force de liaison et la [ ] totale dans l’organisme (s’il y a saturation des sites de liaisons)
Par quoi la liaison Rx-protéine est-elle influencée? (reliés à la protéine)
• Quantité de protéines disponibles :
– Diminution de la synthèse (maladie hépatique)
– Augmentation du catabolisme (traumatisme,
chirurgie)
– Diffusion dans les liquides interstitiels
– Élimination excessive (maladie rénale)
• Qualité altérée par modification structurelle (Peut altérer la force de liaison)
• Interactions médicamenteuses
• États pathologiques du patient
Vrai ou faux? La liaison des Rx aux protéines influence peut leur distribution.
Faux, elle l’influence ++++
Quel est le complexe actif?
Rx libre
En plus d’affecter la distribution, qu’est-ce que la liaison affecte-t-elle?
L’Action pharmacologique
Quel partie du Rx peut-il se distribuer?
Le Rx libre.
Quelle fonction peut avoir la liaison?
Transport et entreposage.
Dans quel cas peut-il y avoir de la toxicité?
Si les Rx se lient de facon irréversibles.
Dans quel cas la liaison aux protéines sont d’une importance majeure?
Pour index thérapeutique étroit.
Quel Rx va-t-il se lié le plus facilement avec la protéine?
Celui avec le plus d’affinité pour celle-ci.
Comment le déplacement des Rx de la protéine affecte la concentration du RX?
N’étant plus lier, la [] libre augmente.
Que va causer une augmentation de la [] libre au niveau des récepteur?
Réponse pharmaco + élevée (risque de toxicité)
Que va causer une augmentation de la [] libre au niveau du volume de distribution?
Augmentation transitoire du Vd
Que va causer une augmentation de la [] libre au niveau de LA DIFFUSION?
Elle sera augmentée au niveau des tissus d’éliminations comme les reins et le foie, donc une augmentation de l’élimination
Qu’est-ce que le déplacement de sites de liaison doit avoir pour qu’il y ait des conséquences cliniques?
– Le médicament qui déplace doit avoir une affinité plus grande pour la protéine que celui qui est
déplacé.
– Le médicament qui déplace doit être présent à
une concentration égale ou supérieure à la concentration molaire de la protéine liante.
– Le pourcentage de liaison du médicament déplacé doit être habituellement élevé.
Vrai ou Faux? On peut facilement prévoir les conséquences cliniques du déplacements des sites de laisions
Faux, il est +++ difficile
Qu’est-ce que le degré de liaison influence?
La distribution des Rx, l’élimination rénale (excrétion) et hépatique (biotransformation)
Qu’est-ce qui peut influencer la liaison des protéines?
Les variations intra-individus (comme la maladie) et les variations interindividuelles
Qu’arrive-t-il lorsque les protéines sont saturés?
PK non linéaire
Quelle fraction du Rx va augmenté lors d’une augmentation de dose?
La concentration libre
Qu’amène une augmentation de la concentration libre?
Une toxicité et un effet pharmacologique plus grand
Quand a lieu la distribution?
Quand le Rx passe du sang aux compartiments tissulaires.
Vrai ou Faux? On mesure la distribution.
Faux, c’est une donnée qui est extrapolée.
Est-ce que le Vd est une réalité physiologique?
Non.
Quel est le volume d’eau dans le corps?
Entre 65% et 70%
Quel est le volume total chez l’adulte?
70L
Que veut dire un Vd plus grand que 70L
Rx +++ distribuée
Quel type de Rx reste dans l’eau?
Les Rx polaires.
Peut-on mesurer exactement la quantité totale de Rx dans le corps?
Non.
De quoi dépend le Vd?
LA quantité de Rx/La concentration
Nommez une des application importante du Vd.
Détermination d’une dose avec la [] désirée.
Quel état doit être atteinte afin d’“avoir un Vd représentatif de la réalité?
L’état d’équilibre.
Vrai ou Faux? Le Vd représente un volume réel.
Faux, c’est un volume apparent
Vrai ou Faux? La majorité des Rx se distribue dans un seul compartiment.
Faux, il est extrêmement rare que cela arrive.
Qu’est-ce qui complique le calcul du Vd?
La liaison des Rx aux niveaux plasmatiques et tissulaires.
En fonction de quoi le Vd est-il fait?
Selon le débit sanguin et la nature des membranes biologiques.
Qu’est-ce qui limite la distribution pour les Rx liposolubles?
La perfusion sanguine.
Qu’est-ce qui limite la distribution pour les Rx moins liposolubles?
C’Est la diffusion à travers les membranes.
Que veut dire un Vd +++ élevé,?
Une fraction plasmatique faible.
Qu’est-ce que le Vd va-t-il indiquer également ?
L’ampleur de la distribution du Rx dans l’organisme
Compléter la phrase: Plus un Vd est grand, plus il y a une affinité pour _______, plus il va s’y __________
Un tissu
Distribue rapidement
Dans quel cas un Rx s’accumule dans un tissus même s’il y a une grande affinité pour les protéines plasmatiques?
Si l’affinité pour les tissus est plus grande.
En quel cas le Vd est constant?
Quand les [] sont à l’équilibre entre le plasma et les tissus
Un patient de 65 kg reçoit 500 μg de
digoxine.
La concentration plasmatique mesurée est
de 0,65 ng/mL. (concentration thérapeutique)
Calculons le volume de distribution et en L/kg.
Vd: 769L
L/kg: 11.8 L/kg
Le volume de distribution d’un médicament est
de 0,82 L/kg.
La dame qui doit recevoir ce médicament a
un poids de 61 kg.
On veut atteindre une concentration
plasmatique de 5,4 mg/L.
Quelle serait la dose IV à administrer pour
atteindre cette concentration?
270 mg
Que veut dire une dose d’un Rx à 50 mg qid pour une prise PO alors qu’une dose IV est de 2 mg
Faible biodispo
Pourquoi dit-on que la liaison aux protéines
plasmatiques peut être un phénomène de protection
de l’organisme ?
¥ Réserve de Rx
¥ Empêche la distribution aux récepteurs
¥ Diminue l’intensité du de l’effet pharmacologique
On dit qu’un changement dans le % de liaison aux
protéines plasmatiques peut avoir un impact majeur
sur les effets des médicaments, surtout pour les médicaments dont le % de liaison est très élevé.
Pourquoi ?
¥Parce que c’est la fraction libre qui agit. S’il y a diminution du % de liaison, cela entraînera automatiquement une fraction libre plus élevée et donc prête à la distribution, où se trouvent les récepteurs = effet plus grand.
¥L’augmentation de la fraction libre peut aussi entraîner une élimination plus rapide = effet moindre…
Quelles seraient les questions à se poser pour
évaluer la pertinence clinique d’une liaison aux
protéines plasmatiques?
o Est-ce que le médicament possède un index
thérapeutique étroit?
o Est-ce que le Rx est en grande concentration?
o Est-ce que la fraction liée aux protéines
plasmatiques est plus grande que 0.7?
o Quelle est la principale protéine plasmatique
responsable de la liaison?
Expliquer pourquoi le
volume de distribution et la clairance
sont deux paramètres indépendants?
CLt = ke x Vd ke = CLt/Vd
La clairance est-elle dépendante de la
concentration plasmatique si le processus d’élimination est d’ordre 1?
Si la Cp augmente la vitesse augmente aussi. La CL est donc indépendante de la Cp pour un processus d’ordre 1.
Quel sera l’effet sur la CLh et les concentrations plasmatiques (Cp) de cette
diminution du DS, pour un médicaments avec un E élevé ?
Si le DS diminue, la Clh diminuera également.
Donc, l’élimination sera diminuée ce qui fera en
sorte d’augmenter les Cp et par le fait même
augmentation « possible » de la toxicité.
Il est à retenir que les effets cliniques de ces
modifications se voient rapidement.
Le T1/2 du médicament est augmenté.
Quel sera l’effet sur la CLh et les Cp de, cette diminution du DS, pour un médicament avec un E faible ?
Une diminution du débit sanguin aura très peu d’effet sur la CL, les Cp et la toxicité de ce dernier
Les Cp sont déjà en excès par rapport à ce que le foie
peut éliminer. Les enzymes sont débordées. La
diminution du DS les aidera un peu, mais elles ne sont
tout de même pas efficaces
Vrai ou Faux? l’organisme peut éliminer autant les métabolites que les molécules mère.
Vrai
Est-ce que l’élimination est un processus réversible ou irréversible?
Irréversible
Quelles sont les 2 voies majeures d’éliminations?
Biotransformation et excrétion
Qu’est-ce que la biotransfomation?
le processus par lequel un
médicament est transformé chimiquement en un
métabolite.
Quel est l’organe le plus impliqué dans la biotransforamtion?
Le foie
Que représente l’excrétion?
L’Élimination du Rx inchangé par les reins
Comment sont éliminé la plupart des Rx liposolubles ?
Par biotransformation
Qu’est-ce qu’implique la biotrnasformation
une modification de la structure chimique de celui-ci, effectuée par un système enzymatique
de l’organisme.
D’un point de vue quantitatif, quelle est la voie majeure d’élimination des RX?
La biotransfo
Pourquoi les métabolites sont éliminé plus facilement?
Les métabolites sont plus polaires, donc plus hydrosoluble donc on plus tendance à être éliminer facilement
Quelles sont les 3 options pour un Rx qui a passé le premier passage hépatique
– se distribuer
– être excrétés dans l’urine (ou la bile, etc.)
– rester dans le sang
Nommez les différentes voies d’élimination/excrétion?
– Voie hépatique (foie) – Voie biliaire (foie) – Voie pulmonaire (poumons) – Voie rectale (fèces) – Voie urinaire (reins/vessie) – Voie cutanée (sueur/transpiration) – Voie salivaire (salive)
Qu’est-ce que la clairance ?
capacité de l’organisme ou d’un organe à
éliminer un médicament.
Comment est représenté la clairance
C’est une vitesse en L/hre
Vrai ou Faux? On peut comparer les clairances entre les différents Rx
Faux, chaque Rx a sa propre clairance
Donnez l’équation de la clairance totale
CLtotale = CLrénale + CLhépatique + CLbiliaire+ etc
Vrai ou faux? LA clairance en ordre 1 reste constante
Vrai
Quelles sont les 3 manières de calculé la clairance totale?
– CLt = Vitesse (dQ/dt) (mg/hre) / concentration plasmatique Cp (mg/L)
– CLt = Constante de vitesse d’élimination (Ke) (hre-1) X Vd (L)
– CLt= Dose (mg) / Aire sous la courbe (ASC) (mg/L x hre)
Quand observe-t-on des Ordre 1?
quand la capacité d’élimination de l’organisme est +++ grande (pas de saturation)
Compléter la phrase : La vitesse d’élimination est _______ à la quantité et donc à la dose administrée
Proportionnelle
Qu’arrive-t-il lorsque le Ke est ++++ élevé?
Le Rx est éliminé +++ rapidement
