Erros Inatos Flashcards
Galactosemia
O metabolismo da galactose envolve três enzimas como:
- Galactoquina;
• Galactose 1-fosfato uridil transferase (GALT);
- Galactose 4-epimerase uridina difosfato (GALE);
Galactosemia
Doença hereditária consequente à deficiência ou ausência de uma das três principais enzimas
envolvidas no metabolismo da galactose.
Tipos de Galactosemia
Deficiência de Galactoquina
Desenvolvimento de cataratas a partir da
produção de galactitol, que lesa osmoticamente as fibras do cristalino;
Raramente causa hipertensão intracraniana
idiopática (pseudotumor cerebral).
A incidência é de 1/40.000 nascimentos.
Deficiência de galactose 4-epimerase uridina difosfato
- Incidência da forma benigna
é
1/23.000
nascimentos no Japão;
A forma benigna está restrita aos eritrócitos e leucócitos e não causa anormalidades clinicas;
A forma grave
causa uma
síndrome muito
semelhante à da galactosemia clássica, embora, às vezes, com perda da audição.
Tipos de Galactosemia 2
Galactosemia clássica
A galactosemia clássica é uma doença metabólica hereditária autossômica recessiva caracterizada pela deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridil transferase
A maioria dos indivíduos apresenta no período neonatal, após ingestão de leite;
Deterioração neurológica progressiva, cataratas e alterações no aparelho digestivo e renal.
Incidência na População
Galactosemia clássica:
Incidência muito variável mundialmente;
• 1:19,000 a 1:44,000 (Europa e EUA);
• Europa: maior incidência na população de viajantes irlandeses;
Galactosemia clássica:
• África do Sul: 1:14,000 recém-nascidos;
• Ásia: 1:100,000 recém-nascidos;
• Canadá: 1:35,000 recém-nascidos;
(Camelo Jr et al., 2011)
口
Brasil
Estudo realizado pelo Departamento de Pediatria (FMRP-USP) em 2006 buscou estudar a incidência de galactosemia no estado de São Paulo e o custo-benefício da introdução da triagem neonatal para Resultados:
• Análise através do teste do pezinho;
• Foram confirmados três casos entre os 59 953 nascidos vivos selecionados;
•Incidência de 1:19 984 nascidos vivos
Considerada elevada, quando comparada aos europeus e norte-americanos.
Galactosemia de Duarte:
• Variante extremamente leve associada a aproximadamente metade do nível normal de atividade da enzima GALT;
• Frequência mundial do alelo D2 - associado à Galactosemia de Duarte:
- > 11% Europeus
- < 3% Asiáticos
- ≥ 0% Africanos
Enquanto a galactosemia clássica ocorre com uma prevalência de 1/ 40.000 a 1/ 60.000 bebês, a DG é identificada em aproximadamente 1/ 4.000 bebês caucasianos, tornando a DC aproximadamente 10 vezes mais comum que a galactosemia clássica em recém-nascidos americanos (Pyhtila BM et al, 2014).
Herança autossômica recessiva
•А
galactosemia clássica, assim como as manifestações da doença por deficiência das enzimas galactoquinase ou galactose epimerase, se dá a partir de herança autossômica
recessiva;
• Os diferentes tipos de galactosemia são causados por mutações nos genes GALT, GALK1, e GALE, que codificam as três enzimas;
DAD IS A CARRIER
MOM IS A CARRIER
WORKING GENE
X NON-WORKING GENE
• Apenas para o gene GALT, são conhecidas mais de 230 mutações.
Fisiopatologia
Metabolismo da galactose e enzimas envolvidas
- Lactose é hidrolisada pela lactase e se transforma em glicose e galactose nas vilosidades intestinais.
- Galactose se converte em glicose no fígado → aporte energético.
- Possíveis deficiências:
* Galactoquinase (GALK1) - Tipo 2
Galactose-1-P-uridil transferase (GALT) - Tipo 1
* Uridina-difosfogalactose epimerase (GALE) - Tipo 3
Galactosemia clássica ou Tipo 1:
Deficiência de galactose-1-fosfato uridil transferase (GALT)
Se a atividade da GALT está +:
1. Substratos acumulam: galactose e galactose-1-fosfato;
2. Produtos se tornam deficientes: UDP-galactose;
3. Ativação de vias alternativas para metabolização de galactose: gerando galactitol e galactonato.
Lactose
Galactose
Galactose -1-P1
UDP-galactose +
・↓
UDP-glicose
Glicose V
Galactitol 1
* Galactonato †
Glicolipidos +
- Glicoproteínas
Fisiopatologia
Galactosemia clássica ou Tipo 1:
Consequências:
1. Os altos níveis de galactose e galactose-1-fosfato
causam lesões hepáticas e renais.
2. O acúmulo de galactitol e galactonato provoca edema tecidual e toxicidade para as células. No fígado pode ocorrer hepatomegalia ou cirrose, na retina catarata, e retardo mental no SN.
3. UDP-galactose:
precursor de macromoléculas
glicosiladas que compõem os lípidos cerebrais.
Manifestação Clínica
A galactosemia clássica surge após o RN iniciar sua alimentação com leite. Manifesta-se geralmente nas primeiras semanas de vida, mas os sintomas podem ser precoces, surgindo logo no terceiro ou quarto dia de vida;
• Nos estágios iniciais da doença a criança apresenta uma sintomatologia que a princípio não é considerada preocupante (ex: inapetência, vômitos, icterícia..);
• A suspeita clínica pode ser demonstrada pela elevação de galactose e galactose - 1 - fosfato no sangue e urina, e de galactitol na urina.
Sintomas
Possíveis sintomas incluem:
Icterícia;
Vômito;
Hepatomegalia;
Letargia;
Crescimento insuficiente;
Catarata;
Insuficiência hepática;
Risco aumentado de infecções;
Falência ovariana;
Entre outros.
Existem casos que apresentam sintomas graves antes do diagnóstico:
→ Encefalopatia;
→ Coagulopatia;
→ Septicemia;
→ Icterícia grave com necessidade de transfusão.
Diagnóstico
• Existem diferentes testes de diagnóstico, dos quais nos mais comuns se avalia a galactose total (galactose e
Gal-1-P) e se determina a atividade de GALT em amostras de manchas de sangue secas derivadas de amostras de calcanhar ou punção venosa das veias do dorso das mãos.
→ Pré-natal (antes do nascimento):
• Amniocentese (amostra do fluido amniótico);
Amostragem de Vilosidades Coriônicas (amostra do tecido placentário).
→ Neonatal (logo após o nascimento):
Teste do pezinho (amostra sanguínea do calcanhar do RN);
• “Testes de apoio”: testes de açúcares redutores na urina e triagem genética molecular.
* Atualmente não há triagem neonatal para a galactosemia no Programa Nacional de Triagem Neonatal.
Passa pelo reconhecimento dos sintomas após o início do aleitamento, associado aos resultados bioquímicos e/ou genéticos;
Prognóstico
• Quadro inicial: Após apresentação dos primeiros sintomas
• Lesões hepáticas e renais →
insuficiência dos órgãos (galactose-1P e galactose, aminoacidúria)
• Edema tecidual e toxicidade celular -
cirrose, esplenomegalia, hepatomegalia, cataratas e
complicações no sistema nervoso (galactitol e galactonato, alterações de bombas iônicas no cérebro)
• Desmielinização dos neurônios → deficiências na fala (UDP-galactose)
• Risco de sepse também ocorre
• Sem tratamento e mantendo a amamentação pode ser fatal
• Quando antes a descoberta e tratamento da doença, este quadro inicial pode ser evitado ou reduzido, mas as consequências a longo prazo se mantém • Depois do início do tratamento o prognóstico depende das complicações tardias de cada indivíduo mesmo com restrição dietética de galactose
Exposição pré-natal à galactose, a produção endógena de galactose a partir da glicose e imprudências na dieta
• Longo prazo (adolescência):
. Atraso mental, déficit de atenção e hiperatividade, dentre outros transtornos comportamentais
. Deficiências de fala e linguagem
. Distúrbios motores como ataxia
. Cataratas transitórias (enzima aldolase redutase - precipitação de proteínas)
Insuficiência ovariana primária feminina (complicação mais prevalente = hipoglicosilação
hormonal que gera queda de FSH)]
Crescimento insuficiente, osteopenia e estatura abaixo da média são comuns
Tratamento
• O tratamento requer ação de uma equipe multiprofissional;
• Exame físico, nutrição e aconselhamento genético e monitoramento bioquímico;
Tratamento médico
Visa reverter os problemas em decorrência da evolução da doença, como infecções, insuficiência hepática e renal, catarata, entre outros. Depende de características específicas.
Tratamento nutricional|
Exclusão de galactose e lactose em toda a dieta, mesmo antes dos resultados dos exames.
O grau e duração vai depender da quantidade de produção da enzima GALT.
Tratamento Medicamentoso
→ Necessário ter a suplementação de cálcio - sempre necessária;
→ Necessária ter a suplementação de vitamina D.
Tratamento Nutricional
Dieta
• Lactentes = exclusão do leite materno e de fórmulas a base de leite;
Devem ser imediatamente colocados em uma fórmula à base de soja para reduzir a ingestão de galactose.
• Neocate: Fórmulas à base de aminoácidos para lactentes e/ou crianças de primeira infância destinada a necessidades dietoterápicas específicas com restrição de lactose à base de aminoácidos livres - não contém lactose e devidos lácteos;
* Faltam pesquisas sobre o uso: não recomendadas rotineiramente
A dieta adequada previne a morte do recém nascido, porém não previne a instalação de complicações tardias
A galactose pode ser produzida pelo organismo - “auto-abastecimento” - dificulta a prevenção da instalação de complicações tardias
• No lactente - introdução dos alimentos sólidos é feita entre 4 e 6 meses:
→ Exclusão de produtos feito com leite e produtos lácteos;
→ Exclusão de derivados utilizados em muitos alimentos processados;
• Alguns medicamentos prescritos e vendidos sem a receita podem apresentar lactose A galactose pode estar presente, ainda, em produtos vegetais:
Pouco consenso sobre a necessidade de reduzir ou eliminar qualquer outro produto vegetal;
Galactosemia clássica: eliminação de todos os alimentos que contenham >20 mg de galactose em 100 gramas.
- Exemplos de alimentos permitidos: frutas e vegetais sem a presença de leite, ovos, peixes, chá, açúcar, margarina sem leite, entre outros.
Exemplos de alimentos não permitidos: leite materno, caseína hidrolisada em fórmula, cereais secos com adição de caseína, soro de leite, entre outros.
Tratamento Nutricional
Fenilcetonuria
DEFEITO METABÓLICO
• Grupo 2: defeito metabólico intermediário → aminoacidopatia
• Doença autossômica recessiva
• Recém nascido com fenilcetonúria ou nascido de uma mulher com fenilcetonúria
Prevalência mundial → 1:10.000
Deficiência/ausência funcional da enzima hepática - fenilalanina hidroxilase, que metaboliza a fenilalanina em tirosina
• Deficiência das enzimas envolvidas na sintese ou reciclagem do cofator tetrahidrobiopterina (BH4) - afeta a síntese de neurotransmissores de forma mais geral
Hiperfenilalanina permanente
→
lesões importantes,
especialmente no SNC (variáveis, mas sempre irreversiveis)
• Possíveis explicações:
- Competição pelo transporte de aa
- Inibição da síntese proteica
- Distúrbios da estrutura de mielina
- Inibição da síntese de neurotransmissores
DIAGNÓSTICO NEONATAL
• Programas de Triagem Neonatal são ideais
• Dosagem quantitativa da Fenilalanina (FAL) sanguínea em amostras
colhidas em papel-filtro → Teste do Pezinho
• Coleta deve ser feita após 48 horas do nascimento, com ingesta de leite
materno (proteinas)
Crianças de risco, sob dieta parenteral (rica em aminoácidos essenciais), realizam o exame também
• Teste de triagem alterado → paciente deve ser submetido a testes complementares → dosagem de fenilalanina e tirosina no soro
• Recém-nascidos prematuros ou de baixo peso, podem apresentar resultados falso-positivos ou falso-negativos
DIAGNÓSTICO
• De acordo com a dosagem de fenilalanina no sangue:
- Hiperfenilalaninemia transitória: < 240 mcmol/L (< 4mg/dL)
- Hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica: ≥ 240 mcmol/L, mas < 600
memol/L (>4 mg/dL< 10 mg/dL).
Fenilcetonúria: ≥ 600 mcmol/L(ou > 10 mg/dL)
