épigénétique Flashcards
qu’est ce qui change la configuration de la chromatine
liaison de facteurs de transcription au promoteur
qu’est ce qui détermine la vitesse de transcription
force d’interaction entre FT et machinerie de transcription
chromatine comprend quoi
ADN + échaffaudage de prot (FT et histones)
marque épigénétique
altération au niveau de la chromatine, controlant la transcription sans changer la seq
marques transmises d’une cell à toutes les desc
marque effacée dans l’embryon précoce (déméthylation globale de l’ADN d ela morule, gènes avec empreinte parentale)
qd recommence le marquage épigénétique
cells du blastocytes (128cell)
marques épigénétiques daans la morule (32cell)
effacée
blastomères= totipotents
caractéristiques de la différenciation
normalement irréversible
cancer
reactiv des gènes normalement inactif + inhib de gènes normalement transcrits
marques épigénétiques
ADN: Méthylation incluant empreinte parentale
histone: acétylation, methylation, ubiquination, phospho
par quoi EUCHROMATINation
trithorax
par quoi HETEROCHROMATINISATION
polycomb
métylation de l’ADN
MÉTYLATION DES CG
FT Iinhnibiteurs recrutent DNMT pour méthyler les cytosine des dinucléotides CpG
que peut faire la métylation des CpG
emp^cher la liaison des FT avec ADN
qu’est ce qui joue un rôle crucial dans le maintien à long-terme de l’inhibition
methylation de l’ADN, conjointement à d’autres modif épigénétiques
(initialement, FTi)
méthylation de l’ADN et mitose
dénaturation de l’ADN double brin
DNA-POLY-> synth ADN
méthylation transmise aux deux cell filles = Dna-méthyltransferase= métylation des C sur nouveaux brins
les C méthylés sont liés par les methyl-cytosine binding prot (MeCP)
cytosine métylés recrutent MeCP
MeCp recrute Histone DeAcetylase (HDAC)
syndrome de Rett
lié au X, dominant
seules les F atteintes
presque toujours létal pour les hommes
dev normal jusqua 6-18mois
hypotonie scoliose
microcephalie prog
retard mental sévère
retard de langage très severe
mouv repetitifs des mains et bouches
incoordination severe
EEG normal
qu’est ce qui ramène un phénotypes normal avec syndrome de Rett chez les souris
reactiv de MeCP2 à l’age adulte
actétylation de H4
4 lysines peuvent acétylés:
<= 1 acétylée = hypo-acétylée
>= hyper-acétylée
que controle l’acérylation des histones
formation de nucléosome
compaction de l’ADN en chromatine
cmt acetylation des histones favorise la transcrip
acetylation des histones change la structure 2re et 3re de la chromatine
module interaction de l’ADN avec FT
chez la femme, le X inactivé est:
hypo-acétylé
hyper-méthylé
cmt est transmise l’acétylation
d’une cell à toutrs ses descendants (méca peu compris)
modif des histones (code histone)
acétylation
phosphorylation
ubiquitination
methylation
adp-runpsylation
SUMO-isation
glycosylation
de quoi dépend l’effet sur la transcirp des modif des histones
l’histone (H1-H4) de l’AA spécifique qui est modifié, type et nb de molécules regul ajoutéees (50 molé reg, 10n de possibilités)
trithprax (TTX) et polycomb (Pc)
grandes familles de prot
TTX active t Pc inhibe transcrip
maj des Pc lient les histones (chromatine) sous controle de code des histones
inhib par Pc
code d’histones peut recruter des Pcs
peut modif code des hisotnes
grp PcG pdt mitose
transmission efficace aux cells filles = marque épigénétique
TTX
famille de prot s’associant à l’ADN (prob par reconnaissance d’histones modif)
TTX modifient la structire 3re de la chromatine sur longues ditances (faire glisser les nucleosomes sur ADN)
INACTIVATION DE LA TRANSCRIP
- inhibition de transcription= cytosine méthylé recrutent MeCP2
- DNMTs recrutent l’histine dé-acétylase
- histones sont dé-acétylées par HDAC
% des ARN NON CODANT
60% de notre génome est transcrit en ARN et cet ARN est majoritairement non-codant
contrôle pré-transcriptionnel
ARNds reconnait une region d’ADN complémentaire et active Met1, enzyme qui méthyle les cytosine
controle post-transcriptionnel
formation dsARN/siARN
coupure du dsARN PAR DICER
Transfer du siARN de dicer à RISC (après avoir coupé le dsARN, Dicer dénature en siARN brin-simple et le transmet à RISC)
dégradation de lARNm par le complexe RISC-siARN
lncRNA
plus de 200nt
cascade de lncRNA
pré-transcription: modif code histone
post-transcrip: modif la demie-vie de mRNA
role crucial de lncRNA
dev embryonnaire
complexité des organes proportionnelle à la qnt et diversité des lncRNA de l’organisme
role prob dans complexité des tissu lors de l’embryogénèse
ESCC
augm LIN28, MYC
dim LET-7
= souche
LET-7
dim LIN28, MYC
dim ESCC
=differenciation
retour à état souche
ajout des miRNAS MiR-302 et miR-367 à une cell humaine différencié
que peut faire un miRNA
transformer à lui-seul transformer une cell différenciée en cell souche
myostatine anomalies
inhib croissance muscul
mutation Texel du gène myostatine crée un. site de reconnaire pour les miRNA Mir1 et Mir206, inhibant myostatine, occasionnant une hypertrophie muscul
empreinte parentale
ne suit pas les lois de Mendel: ces gènes ont une expression diff s’ils sont sur un chromo d’origine paternelle ou maternelle (100-200 gènes humains ont une empreinte)
individu normal
expression IGF-2/H19 en équilibre
H19 expression maternelle
ARN H19 inhibe partiellement l’expressiion IGF2 d,origine paternelle
IGF2 expression paternelle
concention d’empreinte parental
gène a une empreinte paternel lorsque l’allèle paternel est inhibé
empreinte parentale épigénétique=
effacées des cells germinales (meiose)
nouvelle marque selon le parent plutot que selon l’origine grand parentale
marque de l’origine parentale d’un gème, allèle, chromo est quoi dans la maj des cas
methylation differentielle
en quoi sont regroupés les sujet à une empreinte
regroupé en micro-régions chromosomiques
que perdent les gamètes lors de la meiose
methylation des gènes avec empreintes
à la fin de la meiose, methylation des genes sujets à l’empreinte sera diff selon quoi
si paternelle ou maternelle
empreinte parentale sur morula
dé-métylation globale mais déméthylation des allèles avec empreinte est diff dependamment si l’allèle est maternelle ou paternelle
cmt s’établit l’empreinte parentale chez l’embryon
de façon différentielle dépendamment des organes
certains gènes inactivés très tot d’autres à la fin de l’embryogénèse
le mm gène peut être inactivé très tot dans certains organes et plus tard/pas dutout dans d’autres
empreinte parentale total
allèle complétement inactivé
empreinte parentale partielle
allèle d’un des parents est plus exprimé que l’allèle de l’autre parent
empreinte parentale peut etre … d’un tissu à l’autre
variable (certains gènes n’expriment leur empreinte que dans le placenta)
domaines d’empreintes
maj des gènes avec empreinte comportent des ilots CG (=CpG)
ces séq répétées ne montrent pas d’homologie d’un gène à un autre
méthylation empreinte parentale
diff se l’allèle est d’origine maternelle ou paternelle
méthylation des CG au sein des promoteurs inhibe le gène
preuves de l’empreinte
transplantation de pro-nuclei dans des ovules de souris: zygotes androgéniques: placenta normal, embryon désorganisé
môle hydatiforme complète: 46K (2 haplo pat), absence de foetus
môle complète
villosit.s très volumineuses et oedématiées, trophoblaste hyperplasique
môles hydatiformes complète
46K d’origine pat
placenta oedématié, villosités hyperplasiques
risque d’evolution en choriocarcinome
moles completes
46K d’origine pat
moles partielles
69K
46pat et 23 mat
triploides non molaires
69K
46mat et 23pat
triploidie
foetus et placenta avec 69K (3 x haplo)
poly-malfo: coeur, cerveay, palais, placenta
triploidie paternelle
mole partielle, 46 pat et 23 mat
placenta volumineux, hyperplasique et oedématié: mole partielle
embryon absent ou leger RCiU
triploidie maternelle
46 mat et 23 pat
placenta très hypoplasiques
foetus avec RCIU sévère
triploidie non molaire
hypoplasir placentaire extrème
retard de croissance avec macrocéphalie relaitve
triploidie molaire
placenta très volumineux, +/- tumoral
bébé +/-
disomie uniparentale maternelle
anomalie meiose ovocyte (24K) zygote : 47, +15mat
par hasard cell perd K15, si perte 15pat alors les 2 K 15 sont mat
vrll du bouton embry disomiques (46Kmais pas de 15pat)
cells du trophoblates trisomiques (+15mat)
IGF2
prot
facteurs de croissance
fonctions: induction, proliferation (proto-oncogène), migration cell
localisé en 11p15.5
sur expression d’IGF2 chez le foetus
syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS)
BWS
triade classique: omphalocoele, macroglossie, gigantisme asymétrique
viscéromegalie: surrénales, reins, foie, coeur, pancreas, gonades
hyperinsulinémie
5% dev tumeurs
mutation H19mat
IGF2 sureprimé
perte de l’inhib de H19
dupli du IGF2 pat
H19 normal mais IGF2 surexprimé
H19 mat insuffisante pour inhiber adéquatement les 2 copies de IGF2
disomie unipaternelle H19 pas exprimé
expression bi-allélique d’IGF2
46K dont 2 copies du 11 sont pat
pas de H19 mat pour inhiber les 2 copies de IGF2pat
transmission inter-générationnelle
stress: impact comportemental, cognitif, patho,
controle epigénétique du gène cortisol
nutrition: croissance, obésité, diabète, LDL-HDL, cholesterol, athérosclérose, hypertension
gènes avec empreines controlant croissance
allèles pat actifs: proto-oncogènes
allèles mat actifs: anti-oncogènes (gènes suppresseirs de tumeurs)
syndrome de Prader Willi PWS
maladie rare 1/25000
retard mental et trouble hypophysaires sévères, hypogonadisme et obésité
cause du PWS
2/3 secondaires à microdélétions 15q11.3pat mise en evidence avec le FISH
1/3 resulte d’une UDP-15mat (avec 2 copies de mat inactif et aucun pat actif).
moins de 5% resultat d’anomalies au centre d’empreintes
PWS = syndrome de gènes contigus:
les gènes NECDIN et SNRPN ont expression pat et sont proches, PWS = abs de NECDIN et SNRPN
syndrome d’Angelman (AS)
maladie rare 1/15000
ataxie, hyperactivité, convulsions, relatd mental sévère. disposition plaisantes et paroxysme de rire
AS résultat de quoi
microdélétion 15q11.3mat dans la grande mah des cas, les UDP-15pat etant rares.
AS et PWS même domaine d’empreinte mais gènes diff
syndrome de beckwith wiedman BWS
maladie rare 1/15000
hemi-hypertrophie congénitale, macrosomie symetrique, omphalocèle, macroglossie et lobes d’oreilles striés
enfants 10% de dev tumeur embry.
par quoi est expliqué BWS
surprod de IGF2 et autres proto-oncogènes de 11p15.5
syndrome de silver russel SRS
rare, retard de croissance prenatal et post natal sévère (hypoplasie asymetriwue des membres dans la moitié des cas) et pls dysmorphismes.
de quoi est le resultat de SRS
anomalies en 11p15.5 (absence de methylation de l’allèle pat de H19 ou dupli du H19mat) = surexpression d’H19 qui dim IGF2= inverse de BSW
expression de H19
le gène H19 de 11p15.5 exprimé que sur allèle mat, H19 transcrit en ARNm mais pas traduir en prot. Cet ARNm est digéré en miRNA et ce mmiRNA inhibe partiellement l’action IGF2 et d’au moins 4 autres oncogènes.
syndrome de turner
patients à 45K, Xmat
plus de risque de malfo cardiaques et diff de languages que les 45, Xpat
1 ou pls gènes du X sont sujet à empreinte parentale, avec expression paternelle requise pour dev normal
maladies à empreinte parentale anormal augmentée par quoi
grossesse après stimul ovarienne pour ovulation ou poly-ovulation et FIV
BWS et SRS 10x plus fre dans FIV = anomalie de l’établissement de l,empreinte pdt gametogénèse plutot que la tachnique de FIV
