Enfermedades degenerativas Flashcards
Fisiopatologia de la Enfermedad de Parkinson
La Enfermedad de Parkinson se caracteriza por una pérdida de neuronas dopaminérgicas en el sistema nigroestriatal de los ganglios de la base.
Hay una degradación idiopática de la Sustancia Nigra Pars Compacta ( principal zona productora de dopamina en el SNC); y de las neuronas dopaminérgicas en el bulbo olfatorio y tronco del encéfalo, responsables de los síntomas prodrómicos. La falta de dopamina produce una falta de estímulo sobre la vía directa (respponsable por facilitar el inicio, secuenciación y terminación de los movimientos) y liberación de la vía indirecta (que dificulta aún más la secuenciación motora).
La EP se destaca por su sintomatología motora, por la alteración de la vía dopaminérgica nigroestriatal y por la afectación de otros circuitos, como el prefrontal (mediante la afectación de la vía dopaminérgica mesocortical), con deterioro en los procesos cognitivos y funciones ejecutivas (planificación de una acción y memoria de trabajo), y del circuito límbico (mediante la vía dopaminérgica mesolímbica), con alteraciones en la motivación y en la conducta emocional.
Epidemiologia de la EP
- La EP es una enfermedad crónica, progresiva e incapacitante, caracterizada por síntomas tanto motores como no motores
- Es la segunda afección neurodegenerativa más frecuente, después del Alzheimer
- Baja incidencia antes de los 50 años, pero aumenta con la edad, los 60 años es la edad media de inicio
- Es más frecuente en hombres
- Tiene un alto impacto en la independencia de los pacientes
- Las complicaciones más frecuentes son las aspirativas (secundarias a los trastornos deglutorios) y las caídas (debido a las disautonomías, ortostatismo)
- No existe tratamiento que impida la progresión de la enfermedad
Sintomatologia de la EP
La EP se manifiesta cuando la pérdida neuronal es mayor al 50%. Hay una alteración en el inicio, secuenciación y terminación de procesos tanto motores, como cognitivos y emocionales de orden superior.
Los cuatro síntomas motores cardinales de la enfermedad son:
. Temblor en reposo (Signo del contador de monedas): es el primer síntoma y afecta al 90% de los pacientes. Comienza de manera unilateral y distal. Responden menos a los tratamientos farmacológicos
. Rigidez en rueda dentada: resistencia a la iniciación del movimiento.
. Acinesia (dificultad para el movimiento) o bradicinesia (enlentecimiento de los movimientos)
. Inestabilidad postural: cuando la enfermedad ya está avanzada (signo de gravedad). Es un síntoma resistente a la levodopa, y es la principal causa de caída
. También puede haber: disminución de la oscilación de los brazos al caminar, hipomimia y micrografía.
Los síntomas no motores, a veces, tiene un impacto o mayor que lo generado por los síntomas motores.
. Constipación
. Anosmia
. Neuropsiquiátricos: depresión, apatía, alteración en el control de impulsos
. Alteraciones cognitivas: alteración de las funciones ejecutivas, pérdida de la memoria, demencia
. Disautonomias
. Trastornos del sueño: somnolencia, alteraciones en el sueño REM
Dx clinico: síntomas cardinales + respuesta favorable a la levodopa
Tratamiento de la EP
- Tratamiento no farmacológico
- Tratamiento farmacológico:
El inicio de la terapéutica debe hacerse cuando la calidad de vida del paciente este afectada, debido a los posibles EA y gastos innecesarios.
La droga por excelencia la LEVODOPA. Sin embargo, existen otros fármacos que actúan en distintos niveles del metabolismo de la dopamina, como la CARBIDOPA o BENSERAZIDA, fármacos inhibidores periféricos de la AADC (enzima encargada de la conversión periférica de levodopa a dopamina), o el TOLCAPONE y ENTACALPONE, responsables por la inhibición periférica de la COMT (responsables, en menor medida, por su metabolismo periférico).
En el SNC la levodopa se metaboliza a dopamina, la cual, a su vez, es metabolizada por la MAO-B y COMT central generando ácido homovanílico, que se excreta por orina.
Otros fármacos son los inhibidores de la MAO-B (SELEGILINA y RASAGILINA), los antagonistas NMDA (AMANTADINA), los agonistas dopaminérgicos (APOMORFINA, PRAMIPEXOL, ROPINIROL y ROTIGOTINA), los antagonistas colinérgicos (BENZTROPINA y TRIHEXIFENIDILO).
Efectos adversos comunes a la terapia dopaminérgica
- Complicaciones motoras: Fluctuaciones motoras: acinesia matutina (por la disminución de la concentración de la levodopa) y discinesias (asociados a la levodopa)
- Trastornos impulsivos y/o compulsivos (asociado a los agonistas dopaminérgicos): se da por un síndrome de disregulación dopaminérgica, que afecta típicamente a varones con EP de aparición temprana, que toman cantidades crecientes de fármacos dopaminérgicos a pesar de las disidencias inducidas por los mismos, y se debe a un desarrollo de tolerancia a los efectos sobre el estado de ánimo de la terapia dopaminérgica, produciéndose un estado de abstinencia con la reducción o retirada de la dosis, y que, a su vez, puede estar acompañado de hipersexualidad y juego patológico
- Náuseas y vomitos: ya que la ZQRG está desprovista de BHE, por eso tanto la dopamina como los agonistas dopaminérgicos que circulan por la sangre pueden llegar a esta zona. Por eso es pasible un tratamiento con antagonistas dopaminérgicos que no atraviesan la BHE, como, por ejemplo, la domperidona
- Alucinaciones: se da principalmente con agonistas dopaminérgicos y cuando la enfermedad ya está avanzada.
Levodopa
- No solo es el gold estándar para la terapia de reemplazo dopaminérgica, sino que también es un pilar fundamental de apoyo diagnóstico. Es particularmente efectivo para el tratamiento de la rigidez y la bradicinesia, con efectos más variables sobre el temblor.
- Fco Cinética:
. A: VO (3-4x al día) en conjunto con un iAADC, lo que permite la llegada de una mayor concentración de levodopa al SNC y disminnuye sus EA periféricos. Otras formulaciones: comprimidos de liberación prolongada, de liberación inmediata, tableta de desintegración oral, polvo de inhalación y gel intestinal
. D: se absorbe intestino delgado por un transportador activo y saturable de aminoácidos específicos, compitiendo con alimentos proteicos. Atraviesa la BHE por medio de un transportadosr de membrana para aa aromáticos (difusión facilitada). En el SNC la levodopa se acumula en las neuronas presinápticas sanas de la sustancia nigra pars compacta. Eso genera una diferencia entre la vi de su V1/2 (de 2-3hrs) y su tiempo de acción (de 6hrs, dependiendo del estadio y el avance de la enfermedad). Es decir que el tiempo de acción del fármaco es mayor que la vida media de la droga, este concepto se conoce como duración de acción diferencial.
. M: por la COMT periférica y la AADC (en el hígado)
. E: no requiere ajustes en IR). La dopamina es metabolizada en la brecha sinaptica por MAOB y COMT. - Fco dinámia: es un precursor de la dopamina, que actua sobre los Rc D1 y D2, supliendo el déficit de dopamina
. EA:
Periféricos: NyV, Constipación e Hipotensión ortostática
Centrales: complicaciones motoras hipercinéticas (discinesia) y los fenómenos hipocinéticos (acinesia, fenómenos on/off y de wearing-off)
Suspensión abrupta: puede causar un síndrome neuroléptico maligno like, con hipertermia, disfunción autonómica, alteración del nivel de conciencia y elevación de CPK
Los pctes con diagnóstico de EP a edades tempranas son más pasibles de sufrir discinesias inducidas por levodopa, mientras que aquellos en que la enfermedad se instaura de manera más tardía son más susceptibles a las alteraciones cognitivas y disautonomías
Flutuaciones motoras (o discinesias inducidas por levodopa)
Son alteraciones en que hay periodos con una buena respuesta a la medicación (periodos on) y aquellos en los que se observa una reemergencia de los síntomas parkinsonianos (periodos off o de fin de efecto). Si bien aparecen con la administración de la levodopa, esta droga no es la responsable de dicha complicación, sino que es una manifestación propia del avance de la enfermedad.
Estas fluctuaciones se pueden clasificar en:
. Discinesia de pico de dosis: suele ocurrir luego de una administración de levodopa, y suele manifestarse con movimientos de tipo coreiforme.
. Discinesia difásica: comienza poco después de la ingestión de la levodopa, y se presenta, inicialmente, con una mejoría de los síntomas parkinsonianos acompañado de discinesias, la cual cede, pero retorna posteriormente, luego de la disminución de los niveles de dopamina.
. Discinesia de desaparición: hay una respuesta deficiente a la levodopa presentando alternancia entre los periodos off (de ausencia de respuesta) y los periodos on (con mejoría del parkinsonismo). Estas fluctuaciones ocurren cuando la enfermedad está en estudios avanzados, y se da posiblemente debido a la estimulación fluctuante de la levodopa en los receptores postsinápticos, debido a la dificultad de las neuronas en almacenar la dopamina sintetizada, siendo muy susceptibles a los cambios de las concentraciones plasmáticas de levodopa.
. Manejo de las flutuaciones motoras:
Discinesias: administración de dosis menores, con un menor intervalos interdosis de levodopa. La adición de un agonista dopaminérgico con disminución de la dosis de levodopa es otra estrategia, y la amantadina ha demostrado ser útil en el tratamiento de las discinesias inducidas por levodopa y los periodos off. El gel intestinal de levodopa también demostró disminuir los periodos off y aumentar los periodos on, sin discinesias problemáticas, sin embargo, no obtuvo diferencias estadísticamente significativas en la escala UPDRS
Periodos off: podrían ser tratados al aumentar la biodisponibilidad de la levodopa, y se hace mediante la adición de inhibidores del COMT y de la MAO-B. Mayores dosis de carbidopa (iAADC) también podrían contribuir. Dentro de las opciones de rescate tenemos la levodopa inhalada y la apomorfina (agonista dopaminérgico, de administración SC y rápido inicio de acción)
En los pacientes con EP avanzada que, pese a diferentes estrategias, tienen un tratamiento subóptimo, el tratamiento quirúrgico podría ser una opción.
Agonistas Dopaminérgicos
. Se dividen en:
Ergotinicos: Bromocriptina y Cabergolina. Sus usos están restringidos al prolactinoma y al síndrome neuroléptico maligno.
No ergotinicos: Pramipexol, Ropinirol, Rotigotina y Apomorfina
. Agonistas dopaminérgicos no ergotinicos:
- Fco dináma: Estimulan directamente a los receptores de dopamina (D2 y D3), y se puede usar tanto en monoterapia, cuanto en terapia adicional.
- Fco cinética:
A: VO; el ropirinol tiene formulacion de liberación inmediata y prolongada, la rotigotina se presenta como parches dérmicos, y la apomorfina se administra exclusivamente por vía SC
D: presentan una V1/2 más prolongada que la levodopa, pero carecen del fenómeno de duración de acción diferencial (ejercen un agonismo dopaminérgico directo); la apomorfina tiene una V1/2 muy corta
M/E: el ropirinol se metaboliza por CYP 1A2, el pramipexol y la rotigotina se eliminan por orina sin cambios
- EA: NyV, y mayor incidencia de efectos adversos psiquiátricos, como las alucinaciones, trastorno del control de impulso y ataques de sueño repentino. La apomorfina produce prolongación del intervalo QT y nódulos fibróticos pruriginosos en el sitio de inyección
ICOMT
. Son ellos el tolcapone y el entacapone
. Fco dinámia: cuando la descarboxilación periférica se inhibe mediante el uso de carbidopa o benserazida (iAADC), el metabolismo periférico de la levodopa, a través de la COMT, que, en general es menor, toma un rol central. Esta inversión del metabolismo produce un metabolito sin efecto, que compite con la levodopa por el transportador de aminoácidos neutros para ingresar al SNC. Por lo tanto, la inhibición de la COMT por fármacos como el tolcapone y el entacapone sería de suma utilidad.
. Tolcapone: es un iCOMT central y periférica, sin embargo no está en el mercado debido a la toxicidad hepática que presenta
. Entacapone: es un iCOMT periférica, y se administra conjuntamente con la levodopa para mejorar los efectos de fin de dosis y el wearing-off
. EA: además de los efectos dopaminérgicos, diarrea (limitante en hasta 3% de los pctes), y cambios en la coloración de la orina
IMAO B
. Son la selegilina, la rasagilina y la safinamida
.Fco dinámia: inhiben a la MAO B, preveniendo la degradación de la levodopa a nivel del SNC y su recaptación
. Selegilina: aprobada como terapia add-on en pacientes con fluctuaciones motoras, se administra VO, 2x al día. Produce metabolitos anfetamínicos, lo que puede generar EA CV e insomnio (atención en pctes añosos y cardiopatas)
. Rasagilina: puede ser usado tanto como monoterapia, cuanto como terapia add-on. Se metaboliza por CYP1A2 y carece de metabolitos anfetamínicos
. Es relevante remarcar que la inhibición selectiva sobre la MAOB es dosis dependiente, y que, a mayores dosis, estos fármacos pierden la selectividad, inhibiendo también la MAOA, encargada del metabolismo de la adrenalina, noradrenalina y serotonina. Esto puede generar interacciones alimenticias, como el lo que genera un aumento del tono serotoninérgico, dando como resultado un síndrome serotoninérgico
Amantadina
-MA: actúa como antagonistas de los receptores NMDA, presenta un leve efecto anticolinérgico, además de facilitar la liberación e inhibir la recaptación de dopamina desde las terminales nerviosas
-Es el único fármaco aprobado para el manejo de las discinesias, pero su eficacia es discutida y limitada en el tiempo.
-EA: alucinaciones (frecuentes y ocurren en el 1ro mes de tratamiento), edemas, y síntomas anticolinérgicos (aumenta el riesgo de caídas)
Fcos anticolinérgicos
-Son ellos el Benztropina y Trihexifenidilo
-MA: son antagonistas M1
-Usadas en el tto del temblor en pctes jovenes
-EA: cuadros confusionales y efectos anticolinérgicos
Pramipexole vs Levodopa as Initial Treatment for Parkinson Disease
-En pacientes con enfermedad de Parkinson, el uso de agonistas dopaminérgicos, en comparación con el uso de levodopa, ¿produce menor incidencia de complicaciones motoras?
-PICOT:
. P: Pacientes con enfermedad de Parkinson
criterios de inclusión: Pacientes mayores de 30 años, con menos de 7 años de diagnóstico (diagnóstico reciente) y requerimiento de inicio de medicación dopaminérgica temprana (evaluados mediante el Score de Hoehn Yahr I-III, que tiene en cuenta los síntomas parkinsonianos)
criterios de exclusión: pacientes que hubieran recibido levodopa o agonistas dopaminérgicos los 2 meses previos, también en quien previamente había sufrido complicaciones dopaminérgicas durante el tratamiento previo, en aquellos que tenían un parkinsonismo atípico o enfermedades asociadas graves, y en quienes hayan tenido tratamiento con bloqueantes dopaminérgicos en los meses previos.
. I: Uso de agonistas dopaminérgicos
. C: Levodopa
. O: Incidencia de complicaciones motoras
Outcome primario: tiempo hasta la aparición de complicaciones dopaminérgicas específicas (wearing off, discinesias, fenómenos off)
Outcome secundario: impacto de la terapéutica medido con varias escalas de EP (como UPDRS; evalúa cognición, humor, desarrollo de actividades de la vida diaria, examen y complicaciones motores), y la incidencia de otros efectos adversos
-Resultados: Un 50% de los pacientes en la rama levodopa sufrió complicaciones motoras, mientras que en la rama de agonistas dopaminérgicos solo un 27% la sufrieron a 2 años de seguimiento, siendo la mayor diferencia en el grupo de las discinesias. Hubo mayor índice de somnolencia y ataques repentinos de sueño, así también una mayor cantidad de alucinaciones y edemas periféricos en quienes recibían agonistas dopaminérgicos. Sin embargo, en ambas escalas (tanto en la UPDRS como en la escala de calidad de vida) los pacientes obtuvieron mejoras objetivas en el score, a pesar de las discinesias en la rama de levodopa.
-Conclusión: La rama de agonistas dopaminérgicos tuvo menores complicaciones motoras que la rama que recibió el levodopa (IC 95% 0,30 – 0,66; p > 0,001). Que a su vez, tuvieron un mayor número de efectos adversos no dopaminérgicos. Sin embargo, los pacientes que recibieron levodopa tuvieron menor deterioro en los scores clínicos (p < 0,002) y de calidad de vida (p = 0,006) que los que recibieron dopaminérgicos.
Demencias
La demencia es un síndrome multicausal crónico y progresivo, y engloba diferentes tipos de demencias. Se caracteriza por la presencia de deterioro en las funciones cognitivas pudiéndose expresar como amnesia, afasia, apraxia y/o agnosia, pudiendo, a su vez, estar acompañado una alteración conductual. Es una patología prevalente (afecta 20-30% de los adultos mayores) que genera una carga emocional alta e importantes alteraciones en la calidad de vida. Es una de las principales causas de institucionalización, generando altísimos gastos en salud.
El tipo de demencia más frecuente en la población geronte es el Alzheimer, que corresponde a un 55-75% de todas las demencias, seguida por la demencia vascular (13-16% de los casos). El Alzheimer se distingue por tener una presentación insidiosa y progresiva, sin alteración de la consciencia ni alteraciones focales en el examen neurológico. En cuanto a la demencia vascular, suele presentarse con algún foco neurológico y su progresión no suele ser tan insidiosa como la del Alzheimer, y se acompaña de alteraciones específicas en neuroimágenes. Otros tipos de demencia son la Demencia con Cuerpos de Lewy (13-35%) y la Demencia Frontotemporal (poco común).
Siempre que nos encontramos frente a un paciente con demencia es muy importante destacar causas de demencia reversible, dentro de las cuales se destaca el Hipotiroidismo, patologías infecciosas como la Sífilis o el VIH, déficit vitamínicos (como el déficit de B12 o B9) y patologías como la hidrocefalia normotensiva.
Tto antidemencial
- Tto no farmacológico
-Tto farmacológico: La eficacia de los fármacos es limitada, no revierte ni detiene la progresión de la enfermedad, y pueden generar efectos adversos
. Inhibidores de la acetilcolinesterasa
. Antagonistas de los canales NMDA
