EC2 ( Colle 2) Flashcards
Role des mol de faible PM
Prévention: Arsenal prophylactique
Traitement des maladies bénignes ou graves
Hits
Petites molécules prometteuses
Leads
Tête de série ( optimisation des conditions physiologiques, biologiques et pharmaceutiques)
Candidat clinique
Leads optimisés
Candidat medicament
Test in vivo
Étapes de formulation et de synthèse
Médicament
Après essais cliniques et approbation réglementaire ( AMM)
Morphine
Papaver somniferum
=> Douleur
Ephedrine
Ephedra sinica
=> Toux et asthme
Acide salycilique
Salix alba
=> Douleur, fièvre
Quinine
Cinchona
=> Fievre, malaria
Alcaloïde ( def, constitution et premier exemple)
- Molécule d’origine naturelle
- Atomes de carbone, d’hydrogène et d’azote ( et oxygène)
- Serturner 1806: Morphine ( 1er alcaloïde isolé sous forme pure)
Identification des mol avant 1900
Selon apparences et critères physicochimiques simples
Avant la spectroscopie
Par analyse élémentaire, étude de dégradation et mise en évidence de fonctions chimiques données ( 20 ans pour structure morphine)
Depuis 1900
Dvt de la chromatographie moderne et des étapes de purification
Exemple de synthèse totale
Salvarsan ( Erlich)
=> Traitement de la syphilis
Hypothèse serrure clé ( personne)
Def
Interaction observable grâce à…
Proposée par Fischer en 1907
La clé ( SA) s’adapte à la serrure ( enzyme) pour produire l’effet thérapeutique
=> Interaction observable par spectroscopie RMN et cristallographie par rayons X
Sérendipité 3 exemples
- Minoxidil ( vasodilatateur a la base => alopécie)
- Sildenafil ( traitement de l’angor a la base => troubles de l’érection)
- pénicilline ( Fleming 1928)
Souris atteintes de streptocoques ( bactéries gram + et -)
Activité biologique des plantes ( 3 exemples + sous catégories et explications)
Conservation structurale entre le lead et les analogues
=> Ephedrine: lead issu de Ephedra Sinica aux propriétés stimulantes
- Amphétamine: psychostimulant à effet indésirable grave (AVC)
- Mésamphétamine: propriétés de dépendance
- Méthylphenidate: traitement des TDAH
=> Morphine: lead issu de Papaver Somniferum ayant conduit au méthadone
=> Taxol: lead issu de Taxus Brevifolia (anti-cancéreux) ayant conduit au docétaxel Issu d’écorces d’if du Pacifique (rendement très faible = problème écologique)
Plus tard: extraction d’aiguilles d’If Européen (=Taxus Baccata) = obtention de baccatine: hémisynthèse de docétaxel (plus actif que le taxol)
MO et animaux
Micro-organismes: de la pénicilline G (sérendipité) à la pénicilline hémisynthétique (meilleures caractéristiques = résistante aux ẞ-lactamases)
Animaux: escargot marin (Conus magnus) produit la Ziconotide (traitement antalgique)
Ligand endogène ( 2ex antagoniste et agoniste)
Objectif: connaître la structure e du ligand endogène pour développer de nouveaux composés .
- Effet identique au ligand endogène: agoniste
- Effet inverse au ligand endogène: antagoniste car bloque le récepteur site)
Cimetidine: antagoniste de l’histamine sur récepteurs H2 (anti-ulcéreux)
Sumatriptan: agoniste de la sérotonine sur récepteurs 5HT (anti-migraineux)
Dépistage phénotypique crise d’épilepsie ( nom)
Topiramate
Screening ou criblage def
Test ou analyse d’une bibliothèque de composés de manière quasi-simultanée → HITS
HTS
Screening haut débit
Tests in vitro miniaturisés sur microplaques (échantillon aléatoire ou ± ciblé)
Test d’intensité de fluorescence: clivage enzymatique du substrat = fluorescence (proportionnalité entre fluorescence et activité). Masse entre 300-600 g/mol
Clivage rapide d’un grand nombre de composés très actifs mais taux de faux + élevé
Criblage de fragments
Criblage de molécules fragment (masse < 300 g/mol et complexité très faibles, liaison à une protéine spécifique) pouvant être combinées (efficacité) Évite les faux positifs mais hits peu puissants et importante charge de synthèse
Screening virtuel in silico
Analyse par ordinateur: prédiction de l’activité
Criblage en peu de temps à moindre coût mais tests ultérieurs obligatoires pour confirmer
- Basé sur la structure (structure 3D ligand et cible connue): par docking (composés minimisés (faible énergie) et ajustés au site de liaison puis notés
- Basé sur le ligand (cible non-connue mais ligands connus): description structure ligand (taille, polarité, LH, lipophilie) = développement homologues → Pharmacophore
