Cytochromes P450 Flashcards
Quel est l’organe majeur impliqué dans la biotransformation?
Le foie (hépatocytes)
VF Lorsque le médicament est absorbé par les intestins, il atteint directement la circulation systémique.
FAUX: Il atteint la veine mésentérique qui se déverse au foie.
Qu’est-ce que la biotransformation?
Le processus par lequel une enzyme
transforme (métabolise) chimiquement un médicament en un
métabolite.
Où retrouve-t-on la majorité des enzymes responsables de la biotransformation des médicaments?
Dans le réticulum endoplasmique LISSE des hépatocytes.
Expliquer la variation des concentrations de la molécule mère et de ses métabolites dans le temps.
[molécule mère] diminue dans le temps. [métabolites actifs ou inactifs] augmente dans le temps.
En quoi consistent les réactions de phase 1?
Le médicament est transformé chimiquement
de façon irréversible par la création de
nouveaux groupements fonctionnels plus
polaires (hydrosolubles) ou encore par la
modification d’un groupement existant.
Quelle est l’utilité de rendre le médicament plus polaire?
Afin qu’il puisse être éliminé plus facilement dans l’urine, notamment.
VF Les réactions de phase 1 sont essentiellement cataboliques, donc des rxn de dégradation.
VRAI.
Nommer les types de rxn de phase 1
Rxn d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse
Que forment les rxn de phase 1?
Les métabolites primaires
Où sont majoritairement localisées les rxn d’oxydation?
Dans les microsomes hépatiques
Quelles sont les plus importantes enzymes retrouvées dans les microsomes hépatiques pour la biotransfo des mx?
CYP450
Qu’est-ce que les microsomes?
Ils sont obtenus à partir d’organes contenant des enzymes de métabolisation
Expliquer comment on peut isoler les microsomes
1.Prélèvement de l’organe (nettoie et congèle)
2. Homogénéisation dans un tampon d’une quantité de l’organe gelé
3. 1ère centrifugation 10000g à 4oC :
– Récolte le surnageant (jeter le culot)
4. 2e centrifugation à 100000g à 4oC:
– Récolte le culot (jeter le surnageant)
– Re-suspendre le culot
5. 3e centrifugation à 100000g à 4oC:
-Récolte le culot (jeter le
surnageant)
– Re-suspendre le culot
D’où provient le nom CYP450?
Des propriétés spectrales de l’hémoprotéine.Sous sa forme réduite, cette hémoprotéine lie le
monoxyde de carbone pour donner un composé qui
absorbe la lumière à une longueur d’onde de 450 nm.
Chez combien d’espèces eucaryotes les 500 gènes portés par les CYP450 sont décrits?
Chez 85 espèces (incluant vertébrés, invertébrés, champignons et plantes)
VF Le CYP450 est une enzyme pure.
FAUX: il comporte plutôt différentes familles d’isomères ou d’isoenzymes
Bien que les isoenzymes aient le même mécanisme d’action catalytique des réactions d’oxydation, elles diffèrent par…
la spécificité de leur substrat qui est déterminée par le
site de fixation de l’isoenzyme.
Une isoenzyme du CYP450 pourrait-elle biotransformer différents mx par N-déméthylation, hydroxylation aromatique ou désamination?
Oui, dépendamment de leur structure chimique.
VF Deux médicaments transformés par des isoenzymes différentes pourraient être métabolisés par la même rxn oxydative
VRAI
Comment appelle-t-on le principe par lequel un mx peut être hydroxylé à différentes positions par différentes isoenzymes?
C’est la régiosélectivité
Combien de familles de CYP450 sont impliquées dans le métabolisme de xénobiotique chez les mammifères?
4 familles
VF Chaque famille et sous-famille de CYP possède des propriétés biochimiques spécifiques (substrats, inducteurs et inhibiteurs)
VRAI
La nomenclature des CYP se base sur quoi?
Le principe de la nomenclature réside dans le pourcentage d’homologie de la séquence des acides
aminés des différentes isoenzymes qui sont exprimées par une superfamille de gènes.
Si deux protéines ont un % d’homologie de = ou > à 40%, on dit qu’elles sont…
d’une même famille, désigné par le chiffre 1, 2, 3 ou 4.
Si deux protéines ont un % d’homologie inférieur à 40%, on peut dire qu’elles sont…
de familles différentes.
Les lettres majuscules en nomenclature des CYP désignent quoi?
Une sous-famille.
Les protéines ayant un % d’homologie de = ou > à 55% sont…
d’une même SOUS-famille.
Que permettent de caractériser les différentes isoenzymes du CYP450?
Les propriétés générales de chacune des familles en termes des mx biotransformés et d’agents inducteurs et inhibiteurs sélectifs.
Nommer des exemples de familles de CYP (= ou > à 40%)
CYP1, CYP2, CYP3, CYP4
Nommer des exemples de sous-familles (= ou > 55%)
CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B…
Nommer des exemples de protéines individuelles.
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, ect.
Quel CYP est le plus important en nombre?
CYP3A4
Quel CYP disparaît au cours de la 1ère année de vie pour laisser place au 3A4?
Le CYP3A7
Quels sont les 6 enzymes responsables du métabolisme (phase 1) des mx?
1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4
Quels sont les principaux facteurs contribuant à la variabilité des CYP?
- Nutrition
- Tabac
- Alcool
- Pollution
- Polymorphisme génétique
- Âge
- Patho
- PSN
Le millepertuis (PSN) est un puissant inducteur de quel CYP?
3A4
Quelle serait une importante application de la pharmacogénétique et du génotypage-phénotypage en ce qui concerne les CYP serait…
La prédiction des réactions indésirables et l’optimisation de l’efficacité des thérapies médicamenteuses.
Que peuvent causer une mutation dans les gènes des P450%
Une activité enzymatique diminuée, augmentée ou totalement absente.
VF Chez les allèles variants des CYP, leur importance est bien établie.
FAUX.
L’origine ethnique peut-elle avoir une influence sur la fréquence des allèles?
OUI
Que signifie PM?
PM: Poor mtabolizer (lent)
Que signifie EM?
EM: Extensive metabolizer (rapide=normal)
Que signifie UEM?
UEM: Ultra extensive metabolizer (ultra rapide)
Que signifie capacité?
Puissance à métaboliser
Que signifie affinité%
Spécifitcié pour un médicament
Que se passe-t-il si un mx à faible concentration est métabolisé par deux voies différentes (deux enzymes) dont une enzyme avec forte affinité/faible capacité?
L’enzyme primaire de métabolisme sera celle forte affinité/faible capacité.
Que se passe-t-il si un mx à forte concentration est métabolisé par deux voies différentes (deux enzymes) dont une enzyme avec forte affinité/faible capacité?
L’enzyme avec faible affinité/forte capacité prend la relève.
