Cours 9 - Interactions ligands-récepteurs Flashcards
Est-il vrai que deux ligands différents peuvent induire deux différents changement de conformation du même récepteur ?
Oui
Qu’est-ce qu’un agoniste ?
Induit une réponse biologique lorsqu’il se lie à son récepteur
Qu’est-ce qu’un antagoniste ?
Se lie au récepteur, mais incapable d’induire une activation
Qu’est-ce qu’un agoniste partiel ?
Capable d’induire un effet, mais moins efficace qu’un agoniste
Qu’est-ce qu’un agoniste inverse ?
Réduit la réponse de base
Quelles sont les 3 méthodes pour étudier la relation entre les ligands et les récepteurs ?
On peut étudier l’affinité et l’activité de ces manières : 1) Stimulus initial (agoniste + récepteur) : affinité 2) Système amplificateur (ex : protéine G) 3) Système effecteur (ex : adénylate cyclase) : activité, le plus souvent étudié
Sur quoi est-il possible d’étudier la liaison spécifique des ligands ?
Récepteurs purifiés, fragments membranaires et cellules isolées
Sur quoi est-il possible de faire l’étude fonctionnelle des récepteurs et caractérisation des ligands ?
Fragments membraire, cellules isolées, organes isolés et organisme entier. (Les deux derniers sont plus difficile)
Pourquoi est-il plus difficile d’étudier les récepteurs d’un organe ou d’un organisme entier ?
Car la plupart du temps ce sont sur des animaux, et la réponse pharmacologique d’un animal peut être différente de l’humain
Que veut dire: une molécule chaude ?
Qui a été marquée à la radioactivité
Comment sépare-t-on les ligands marqués qui sont liés des ligands marqués non liés ?
Centri, dialyse, chromato, filtration
Qu’est-il possible de connaître lors d’étude de liaison d’un ligand sur son récepteur ?
- Connaître l’affinité du ligand pour un récepteur - Connaître le nombre de sites de liaison - Stoïchiométrie de la liaison - Identification des sous-types de récepteurs - Détermination de la quantité relative de chaque sous-type
Quels sont les critères qui définissent une liaison spécifique ?
- Réversibilité - Affinité - Saturabilité - Stéréospécificité
Quelles types de liaisons sont impliquées lors de la liaison entre le ligand et son récepteur ?
Des liaisons faibles : des liaisons de Van der Waals, des liaisons hydrogènes (pont hydrogène) et des liaisons ioniques.
Qu’est-ce que l’équilibre ligand-récepteur ?
Lorsqu’il y a autant de ligand qui se lie aux récepteurs de de ligands qui se dissocient de son récepteur
Que se passerait-il si la liaison entre un ligand et son récepteur était très forte ?
La liaison ne serait pas réversible. Il faudrait donc détruire le récepteur pour arrêter l’activation de celui-ci
Quelle est l’origine des forces électrostatiques ?
Attraction entre des charges opposées
Quelle est l’origine des liaisons hydrogènes ?
L’hydrogène est partagé entre des atomes électronégatifs
Quelle est l’origine des forces de Van der Waals ?
Fluctuations dans le nuage des électrons de molécules opposées polarisées entre des atomes voisins
Quelle est l’origine des liaisons hydrophobes ?
Rapprochement de groupements non polaires pour exclure les molécules d’eau
Que se passe-t-il si on augmente le volume d’une solution en équlibre récepteur-ligand, sans changer leur quantité ?
Il y aura moins de ligands liés aux récepteurs, car ceux-ci prendront plus de temps pour les trouver
Qu’est-ce que l’affinité ?
Probabilité qu’un ligand occupe un récepteur à un moment donné.
Vrai ou faux, lorsque l’affinité d’un ligand pour un récepteur est forte, plus la concentration du ligand dans le corps est forte ?
Faux, elle est faible
Que se passe-t-il si on ajoute un ligand non-radioactif à une solution à l’équilibre de récepteurs et de ligands radioactifs, si les récepteurs sont :
- non saturés ?
- saturés ?
- Non saturé : pas grand chose. Les nouveaux ligands vont simplement se lier aux récepteurs libres
- Saturé : il y aura une compétition entre les deux ligands pour se fixer au récepteur, donc il y aura moins de ligands radioactifs lié.
Si on ajoute deux ligands non-radioactifs à une solution de ligands radioactifs qui saturent les récepteurs, quel ligand non radioactif déplacera plus rapidement et efficacement le ligand radioactif ?
Celui qui possède la meilleures affinité pour le récepteur, puisque nous en aurions besoin de moins pour déplacer 50% des ligands radioactifs
Quel ligand correspond à chacune des courbes, sachant leur affinité :
Isoprotérénol: 50 nM
Epinéphrine: 900 nM
Norépinéphrine: 250 nM
Noir : isoprotérénol
Rouge : norépinéphrine
Bleu : épinéphrine
Qu’est-ce qu’une liaison non-spécifique ?
Si le ligand se fixe à un endroit différent d’un récepteur, ce sera une liaison non spécifique. Le nombre de sites non spécifiques est non-saturable.
Comment est-il possible de définir le nombre de liaison spécifique d’un récepteur?
On a deux tubes :
- Contient des ligands radioactifs qui se lient à tous les récepteurs et sur les sites non spécifique
- Contient des ligands radioactifs et non-radioactif (en très grande quantité). faisant en sorte que le nombre limité de site de liaison sur les récepteur sont saturés par les ligands froids. Les ligands chauds se lient aux endroits non-spécifiques. Cela nous donne donc le nombre de liaison non-spécifique
On fait 1-2 pour avoir le nombre de liaisons spécifiques
Qu’est-ce que le critère de stéréospécificité ?
Certains isomères optiques sont plus actifs que leur énantiomères
Si un agoniste a un Kd de 100 nM et une concentration de 10 nM Quel est son taux d’occupation (Y)?
[L*] / (Kd + [L*]) = Y
10/(100+10) *100% = 10%
Comment prouver que le Kd représente 50% des ligands liés aux récepteurs ?
Sachant que :
[L]*Bmax/(Kd+[L]) = [L*R]
Si [L] = Kd (50%)
Kd*Bmax/(Kd+Kd) = Bmax/2
Si [L*] = Kd = 10 nM et que [L*R] = 25 fmol/mg Que vaut Bmax?
[L]*Bmax/(Kd+[L]) = [L*R]
50
Qu’est-ce qu’un antagoniste chimique irréversible ?
Association avec le site du récepteur par l’intermédiaire de liaisons covalentes.
Qu’est-ce qu’un antagoniste compétitif ?
Correspondant à la fixation de l’antagoniste au site de liaison de l’agoniste
Qu’est-ce qu’un antagoniste non-compétitif ?
Correspond à la fixation de l’antagoniste sur un site de liaison distinct du site de liaison de l’agoniste
Qu’est-ce qu’un antagoniste fonctionnel ?
Correspond à une interaction résultant à en des processus biochimiques cellulaires distincts. (Exemple: sur une même cellule, l’agoniste d’un récepteur peut entraîner une contraction et l’agoniste d’un autre récepteur une relaxation: les deux agonistes ont des effets antagonistes).
Sur une courbe dose-réponse, quel est l’effet d’un antagoniste surmontable ?
déplacement vers la droite de la courbe effet/concentration de l’agoniste, sans diminution de l’effet maximum.
Sur une courbe dose-réponse, quel est l’effet d’un antagoniste insurmontable ?
une dépression induite par l’antagoniste de l’effet maximum de l’agoniste.
Classer en ordre d’affinité, puis d’efficacité
- Affinité : B > D > A > E > C
- Efficacité : E > A > C > B > D
Vrai ou faux : un récepteur peut s’activer même s’il n’a pas d’agoniste ?
Vrai : Même s’il n’y a pas de ligand, le récepteur bouge. Certain mouvement peuvent induire une conformation qui induit une réponse.
Lorsqu’un récepteur sans ligand est activé, que se passe-t-il ?
Il y aura liaison d’un agoniste inverse, qui favorisera l’inactivation du récepteur
Qu’est-ce qu’un agoniste neutre ?
Ils reconnaissent les formes actives/inactives du récepteurs, mais ne changent pas l’équilibre
Nommer des applications thérapeutiques des agonistes inverses
Dans les cas où les récepteurs sont constitutivement actifs (cancer ou syndrome de Cushing )
Qu’est-ce qu’un agoniste protéan ?
C’est un agoniste qui rammene la situation à la normal. Donc si le récepteur est actif, il baisse son efficacité. S’il est inactif, il l’active faiblement
Qu’est-ce qu’un agoniste biaisés ?
C’est un agoniste qui acrive seulement certaines voies qu’un agoniste normal activerait
Quel est l’utilité d’un agoniste biaisé ?
Il permet la sélection d’une voie en particulier
Vrai ou faux : l’environnement peut changer la réponse d’un agonste ?
Vrai, une réaction (ex: récepteur calcitonine) dépend des conditions expérimentales ou pathologiques
Vrai ou faux : tous les récepteurs doivent être activé pour induire une réponse maximale ?
Faux, pas besoin de tous les récepteurs
Qu’est-ce que les récepteurs de réserves ?
Des récepteurs qui prennent la rélève si nécessaire, permet de donner une réponse pendant un court moment. Permettrait de maintenir une persistance de l’effet des récepteurs lorsque le nombre total de récepteurs est diminué (effet tampon).
En fonction de quoi la quantité de récepteur de réserve varie-t-elle ?
en fonction de la sensibilité du tissu et et de l’efficacité de l’agoniste
