Cours 7-8 - Récepteurs Flashcards
Quels sont les deux grands type de communications intercellulaires ?
- Via des molécules liées à la matrice extracellulaire ou à la membrane plasmique d’une autre cellule (molécules d’adhésion) - Via des molécules sécrétées (neurotransmetteur)
Quels sont les type de communications par molécules sécrétées ?
- Autocrine : sur ses propres récepteurs - Paracrine : agit sur des cellules qui sont proches - Endocrine : médiateur synthétisé, exporté via exocytose dans un milieu extracellulaire (sang, lympe) et agit à distance (hormones)
Nommer les principaux messagers physiologiques
Hormones, NT, cytokines, facteurs de croissance, facteurs de mort cellulaire
Vrai ou faux : les hormones sont libérées en grande quantité ?
Faux, en petite quantité
Une fois dans le sang, comment les hormones peuvent-elles être activées ou inactivées ?
Par des enzymes qui peuvent les cliver
Pourquoi la concentration circulante d’hormone est très faible ?
La concentration est contrôlée car les hormones sont très puissantes
Les hormones agissent-elle plus rapidement que les NT ?
Non Hormones : secondes-heures NT : millisecondes
Quels sont les deux types d’hormones ?
- Polypeptidique (hydrosoluble) : ACTH, LH, FSH, Angiotensine II - Stéroïdienne (liposoluble) : Glucocorticoïdes, estrogène, hormones tyroïdiennes
En général, a quel récepteurs se lient chacun des deux types d’hormones ?
Polypeptidique : récepteurs à 7 passages transmembranaire Stéroïdienne : récepteur intracellulaire
Dans quel système agissent principalement les cytokines ?
Dans le système immunitaire, en interagissant avec les cellules de ce système.
Vrai ou faux : les cytokines stimulent certaines cellules du système immunitaire à se multiplier ?
Vrai, tout comme les facteurs de croissance
Vrai ou faux : les récepteurs peuvent être intracellulaire ou membranaire
Vrai
Nommer les 4 grandes classes de récepteurs
- Récepteurs intracellulaires - Récepteurs-canaux - Récepteurs à 7 passages transmembranaires - Récepteurs à activité enzymatique intrinsèque
Nommer le rôle des récepteurs intracellulaires
Ils régulent l’expression des gènes
Les récepteurs intracellulaires ont-ils plutôt un effet à court terme ou a long terme ?
Long terme
Comment un ligand extracellulaire peut-il se lier à un récepteur intracellulaire ?
En diffusant simplement la membrane de la cellule
Pourquoi peut-on dire que les récepteurs intracellulaire sont des facteurs de transcription ?
Car ils se lient (oui oui, les récepteurs peuvent se lier) aux éléments de transcription et activent les gènes cibles
Comment est régulée la réponse cellulaire des récepteurs intracellulaire ?
Par le contrôle de la concentration du ligand intracelullaire
Quels sont les facteurs modulant la concentration intracellulaire et donc la réponse cellulaire des récepteurs intracellulaire ?
- Formation et sécrétion des hormones - Modifications des hormones dans le tissu cible (dégradation = arrêt du signal).
Quelles sont les deux localisations possibles pour un récepteur intracellulaire ?
Dans le cytosol ou le noyau
En combien de parties sont composés les récepteurs intracellulaires ?
Dimère (donc 2 ligands)
Quelles sont les deux façons pour qu’un ligand extracellulaire active le processus d’initiation de la transcription (récepteur intracellulaire)
1- Le ligand migre directement de l’extérieur au noyau, se lie au récepteur nucléaire et active la transcription 2- Le ligand entre dans le cytosol et lie le récepteur cytosolique. Ce-lui migre ensuite vers le noyau par translocation et active la transcription
Nommer et décrire la structure d’un récepteur intracellulaire (les domaines)
- Domaine de transactivation : active la transcription - Domaine de liaison avec l’ADN : un motif en doigts de zinc qui s’insère dans la double hélice - Domaine contenant le signal de localisation nucléaire (cible le récepteur au noyau) - Domaine de liaison, de dimérisation et de transactivation - Domaine carboxy-terminal variable
De quoi sont formés les récepteurs canaux ? et comment sont-ils arrangés ?
Ils sont formés de d’une protéine à 20 segments transmembranaires arrangé en groupe pour former un canal aqueux central
Quels sont les rôles des récepteurs canaux ?
Transmission rapide : système nerveux (libération d’hormones) et système musculaire (contraction rapide)
Quels sont les principaux ligands des récepteurs canaux ?
Les NT (Acétylcholine, GABA, glutamate et glycine)
Combien d’acide aminés comporte un segment transmembranaire ? pourquoi ?
20 acides aminés, car c’est l’épaisseur normale des membranes
Où se trouve la portion qui fixe le ligand sur un récepteur canal ?
Sur lui même
Qu’est-ce qu’entraîne la liaison du ligand sur le récepteur canal ?
Les ligands changent la conformation et ouvre le pore qui peut être tordu.
Quels types de récepteurs sont les récepteurs muscarinique et nicotinique ?
Muscarine : récepteur à 7 passages transmembranaires Nicotinique : récepteur canal
Quelle est la structure des 20 passages transmembranaires d’un récepteur canal ?
4 passages = 1 sous-unité Il y a donc 5 sous-unités arrangées circulairement qui forment un pore au centre
Combien de passage transmembranaire sont en contact avec la lumière du pore d’un récepteur canal ?
5, soit un par sous-unité
Quel est le nom de chacune des sous-unité d’un récepteur canal ?
2 x alpha 2 x beta 1 x gamma
Quels sous-unités d’un récepteur transmembranaires lient les ligands ?
Les sous-unités alpha
Lorsqu’un récepteur canal activé par l’acétylcholine s’ouvre, que laisse-t-il passer ? et quelle est la conséquence ?
Des ions Na+ et K+ qui cause la dépolarisation de la cellule postsynaptique (système nerveux)
Quel type d’acide aminés sont principalement mis en contact avec le pore lorsque le récepteur canal est : - fermé ? - ouvert ?
- Fermé : des AA non chargé, non polaire et hydrophobe, comme la glycine. - Ouvert : des AA chargé qui se repousse et créer le pore
Que laisse passer les récepteurs canaux à GABA ? et quelle est la conséquence ?
Des ions Cl- qui cause l’hyperpolarisation des cellules (inhibition musculaire)
Outre le GABA, quelles molécules peuvent se lier aux récepteurs canaux GABA ? et quelle est leur fonction ?
Benzodiazépine et barbiturique augmentent la liaison du GABA. (Aussi site de liaison aux stéroïdes)
À quoi sont couplé les récepteurs à 7 passages transmembranaire ?
Aux protéines G
Les récepteurs à 7 passges transmembranaires sont-ils importantes cibles pharmacologiques ?
Oui, plus de la moitié des médiacements intéragissent avec cette famille
Quels sont les nombreux ligands des récepteurs à 7 passges transmembranaires ?
Photons, ions, molécules odorantes, peptides, lipides, protéine etc
Quelles parties dans les récepteurs à 7 passges transmembranaires sont en contact avec les protéines G ?
La troisième boucle intracellulaire et la queue C-terminale
À quoi est due la variété de réponse chez les récepteurs à 7 passges transmembranaires
La variété des sous types et isoformes des récepteurs, des protéines G, des effecteurs, des messagers intracellulare, des enzymes qui dégradent les méssagers, les kinases et les phosphatases, les substrat protéiques
Que lie les protéines G ?
Le GDP
Quelles sont les sous-unités qui composent les protéines G ?
Alpha : site de liaison et d’hydrolyse du GTP, modification lipidique, ancrage à la membrane (> 20 sous types différents)
Beta : 6 sous-types
Gamma : 12 sous-types, modification lipidique
Combien y a-t-il de combinaisons possible entre les sous-unités beta et gamma ? Est-ce que toutes les combinaisons sont possibles ?
72, non
Décrire le cycle des protéines G
- Au répos la sous-unité alpha de la protéine G est lié à une molécule de GDP
- Un ligand vient se lier sur le récepteur à l’exterieur de la cellule causant un changement de conformation du récepteur
- Liaison du GTP à la place du GDP
- Dossociation des sous-unités beta et gamma
- Activation de l’effecteur par la sous-unité alpha et le GTP et donne une réponse
- Hydrolyse du GTP et ré-association des sous-unités beta et gamma sur alpha et retour à l’état de repos
Combien y a-t-il de classe de protéine G ?
4 au total
Lors d’une réponse cellulaire impliquant les protéines G, quelles sont les niveaux d’amplification ?
- Un récepteur active plusieurs protéines G
- Une adénylate cyclase forme plusieurs AMPc
(AMPc -> PKA, pas d’amplification)
- Une protéine kinase A active plusieurs enzymes
- Une enzyme crée plusieurs produits
Nommer les 4 voies de signalisation intracellullaire des récepteurs couplé aux protéines G (RCPG)
- Voie phosphorylation/déphosphorylation
- Voie Adénylate cyclase, AMP cyclique, PKA
- Voie Guanylate cyclase, GMP cyclique, PKG
- Voie Phospholipases
Que fait une enzyme phosphatase ?
Elle enleve un groupment phosphate (et libère un phosphate inorganique)
Que fait une enzyme kinase ?
Elle ajoute un groupement phosphate (coute de l’ATP)
Quels sont les deux moyens pour une phosphatase ou une kinase de moduler une activité enzymatique ?
Modulation directe (site actif) ou indirecte (allostérique)
Où est situé l’adénylate cyclase ?
Elle est ancrée dans la memrbane plasmique
Combiene de passages transmembrainaire possède une adénylate cyclase ? domaines catalytiques ? de différents sous-type ?
12 segments transmembranaire et 2 domaine catalytiques intracellulaire (C1 et C2). 9 sous-type
Expliquer le cycle de l’AMPc
- Une molécule d’ATP est transformé en AMPc grâce à l’adénylate cyclase. Il y a libération d’un pyrophosphate inorganique
- AMPc induit une réponse
- AMPc est transformé en AMP par la phosphodiestérase (coute 1 H2O)
Quels sont les 3 types de protéines G que nous étudions ?
Gq, Gi (inhibe) et Gs (stimule)
Quelles sont les effets de la protéine Gq ?
Activation PKC et Ca2+/Cam. Ceux-ci stiumule l’adénylate cyclase de type I à produire de l’AMPc
Quelle sont les effets de la protéine Gs ?
Activation de l’adénylate cyclase de type I, V et VI
Quelles sont les effets de la protéine Gi ?
- Active les sous-unité beta-gamma. Les beta-gamma peuvent activer l’adénylate cyclase II et inhiber la I
- Active Gi-alpha qui inhibent l’adénylate cyclase de type I, V et VI
Expliquer le cycle de la PKA
- Au repos, la PKA existe sous forme de tétramère composé de 2 sous-unités régulatrice (R) et 2 sous-unités catalytiques (C).
- Liaison de deux AMPc, sur les unités régulatrices, ce qui libère les deux unités catalystiques
- Les sous-unité catalytiques induisent une réponse, donc la phosphorylation de l’enzyme phosphodiestérase (PDE)
- La PDE transforme l’AMPc en AMP, donc fin du cycle
Expliquer la glycogénolyse lors de la liaison de l’adrénaline sur un récepteur à 7 passages transmembranaires
- L’adrénaline se lie au récepeur
- Gs est active, ce qui active l’adénylate cyclase
- Production d’AMPc à partir d’ATP
- Activation PKA
- PKA phosphoryle l’enzyme phosphorylase kinase qui devient active (coute ATP)
- La phosphorylase kinase active phosphoryle la glycogène phosphorylase grâce à du Ca2+, Cam et de l’ATP
- La glycogène phosphorylase active phosphoryle le glycogène qui devient du Glucose-1-phosphate… glycogénolyse
Expliquer la modulation de la transcription des gènes par la PKA
- L’adrénaline lie le récepteur 7PTM
- Activation de la protéine Gs, activation de l’adénylate cyclase
- Production d’AMPc grâce à de l’ATP, activation des PKA
- Libération des sous-unités catalytiques, migration dans le noyau
- Phosphorylation sur la sérine 133 de CREB (un facteur de transcription lié à CRE).
- Activation de la transcription
Expliquer le fonctionnement des bâtonnets de la rétine lorsqu’il y a de la lumière
1) Les photons se lient aux récepteurs à 7PTM
2) Protéines Gt (transducine activées)
2) Cela active la phosphodiestérase qui dégrade le GMPc et l’activé des PKG est réduite
3) Fermeture des canaux ions Na+ et Ca2+,
4) Il n’y a plus d’influx nerveux inhibiteur, donc permet la détection de la lumière grâce à une hyperpolarisation
Expliquer le fonctionnement du relâchement des muscles lisses vasculaires
1) Un récepteur à 7PTM à la surface endothéliale est activé par le ligand CGRP.
2) Activation de la protéine G alpha -> activation adénylate cyclase -> activation AMPc -> activation PKA
3) La PKA stimule eNOS ce qui produit du NO qui diffuse dans les muscles lisses vasculaires
4) L’oxyde nitrique (NO) active la guanylate cyclase -> activation GMPc -> activation PKG
5) PKG phosphoryle et active pompes Ca2+ qui sort le calcium de la cellule. PKG phosphoryle et stimule canaux K+ qui hyperpolarise la mb plasmique et réduit aussi l’entrée de calcium par des canaux sensibles à la dépolarisation
6) La diminution de calcium intracellulaire entraîne un relâchement des muscles lisse (vasodilatation, hypotension artérielle)
7) GMPc hydrolysé en 5’GMP par les PDE, ce qui entraîne l’extinction du signal
Où coupent chacuns des types de phospholipases sur un phospholipide ?
Quelles sont les 2 réactions importantes des phospolipases pour les seconds messagers ?
1) PIP2 -> IP3 + diacylglycérol (par la PLC)
2) Phosphatidylcholine -> Acide arachidonique
Acide arachidonique -> prostaglandines (cyclooxygénase) et leucotriène (lipoxygénase)
Une fois la réponse cellulaire calcique terminée, comment est éliminé le calcium se trouvant dans le cytosol ?
Des pompes Ca2+ ATPase font entrer du calcium dans le RE et d’autres en font sortir de la cellule
Quelles sont les cibles de la PKC (phosphorylation) ?
- Map kinase
- VDR (vitamine D)
- Cytosquelette
- Canaux ioniques de la mb (inactivation)
Comment sont activés les récepteurs de l’EGF ?
Liaison d’un ligand, dimérisation de récepteurs. Chaque monomère phosphoryle les tyrosines situées dans l’espace intracellulaire du monomère homologues
Expliquer l’activation des récepteurs TGF-Beta
1) Le ligand TFGB1 se lie au récepteur de type II ce qui cause un changement de conformation et celui-ci est reconnu par le récepteur de type I
2) Association entre les deux types de récepteurs, ce qui détache la protéine inhibitrice FKBPI2 située sur le récepteur I
3) Phosphorylation des deux récepteurs
4) Le récepteur de type I envoie un signal dans la cellule
5) Il peut y avoir (facultatif) liasion avec un autre dimère de récepteurs, car le ligand est lui-même dimérique, formant un tétramère de récepteurs
Qu’est-ce qu’entraîne la liaison de l’insuline sur son récepteur ?
Augmentation de l’activité enzymatique tyrosine kinase de la chaîne beta (phosphorylation de 7 résidus tyrosines). L’autophosphorylation maintient une activité enzymatique élevée qui ne nécessite pas la présence continue de l’agoniste
Quelle est la structure d’un domaine SH2 ?
Une poche qui sert à lié le phosphate de la tyrosine (lien avec une arginine) et un poche pour lier le peptide
Décrire l’exemple d’intéraction protéine-protéine de la signalisation du récepteur à l’insuline par IRS (insuline receptor substrate)
1) L’insuline se lie au récepteur à insuline, il y a phosphorylation des tyrosines reliées à la partie intracellulaire du récepteur.
2) Le domaine PTB d’un IRS s’attache à une tyrosine phosphorylée. Le domaine PH recrute la protéine membranaire
3) Les domaines SH2 se lient aux tyrosines phosphorylées, il y a alors phosphorylation des tyrosines de IRS
4) IRS activé stimule SHC ce qui provoque une cascade cellulaire :
SHC -> GRB2 -> SOS -> RAS -> RAF -> MEK -> MAP kinase -> GENE expression -> mitose (tout cela expliqué plus tard)
