Cours 9 : démences Flashcards
Quelles sont les grandes catégories de symptômes dans la maladie d’Alzheimer (AD)?
- Capacité mentale
- Emotions et humeurs
- comportements
- habilités physiques
Quels sont les comportements observés chez les personnes atteintes de AD?
- répétition des gestes et mouvements
- dissimulation des biens perso (peur d’être volé, paranoïa)
- violence physique
- agitation
- comportements sexuels inopportuns
Qu’est-ce que la labilité émotionnelle?
manifestations émotionnelles soudaines et changeante, perte de leur maîtrise
Quelles sont les lésions observées en AD?
- plaques séniles
- NFTs
- dysfonction des synapses
- mort neuronale
V/F
Les déficits cognitifs observés en AD sont dus à l’importante mort neuronale
Faux,
les déficits cognitifs arrivent avant la mort neuro
Donnez les stades de progression des NFTs?
- régions transentorhinale
- ctx entorhinal et hippocampe
- gyrus fusiforme et lingual
- aires corticales associatives
- frontal, supéro-latéral, occipital, régions péristriatales
- neoctx primaire et secondaire ds lobe occipital et région striatale
à un stade avancé on peut voir des NFTs quasi partout dans le cerveau ce qui explique la diversité des déficits
Quelles sont les premières structures touchées par Aβ
- ctx frontal
- pariétal
- occipital
puis région entorhinal, CA1, ctx insulaire et régions sous-corticales
Quelles sont les régions sous-corticales affectées par Aβ en phase III de progression?
- hypothalamus
- thalamus
- n. caudé
- claustrum
- n. de la base
- subst. innominée
- habenula latérale
- mat. blanche
V/F
la formation réticulée du bulbe est affectée avant celle du pont
vrai
Donnez des ex. de structures affectée plus tardivement par Aβ
- olive inf.
- formation réticulée
- subst. noire
- n. du pont
- Raphé dorsal et central
- L. C
- n. parabrachial
- n. tegmentaire dorsal
- n. reticulotegmentaire du pont
- cervelet
Quels sont les principaux gènes retrouvés dans AD?
Dans quoi sont-ils impliqués
- APP (précurseur de prot. amyloïde)
- PS1 ( préséniline)
- PS2
Impliqués dans la surproduction d’Aβ dans la maladie
V/F une mutation dans le gène APP représente 40% des cas familiaux d’AD se déclarant avec 65 ans
Faux,
c’est les gènes PS1 et PS2
Quelles sont les fonctions physiologiques d’APP?
- adhésion cellulaire
- pousse neuritique
- synaptogénèse
- élimination des neurones et synapses surnuméraires pdt le dvpt.
V/F
On peut obtenir un modèle d’AD en créant une souris K.O pour APP
Faux,
le fait de supprimer seulement APP ne provoque pas de phénotype majeur.
Il faut un double K.O avec les gènes pouvant compenser (APLP1).
Cependant la mort se fait très tôt en post-natal, probablement pas un bon modèle pour étudier une maladie du vieillissement.
Expliquez le devenir de APP
Va être clivée par différentes sécrétases.
Alpha-sécrétase ne créer pas d’Aβ (voie non amyloïdogénique)
β-sécrétase (BACE1) et gamma-sécrétase (protéase aspartyle) vont en produire (voie amyloïdogénique)
Elles coupent respectivement dans :
- domaine Aβ
- domaine extracellulaire
- domaine transmembranaire
Avec quelles autres prot. la gamma-sécrétase fait-elle complexe?
- Présiniline 1
- Nicastrine (NCT)
- Anterior pharynx defective (APH-1)
- Présiniline enhancer 2 (PEN2)
Donnez les caractéristiques de la PS1?
- chr. 14
- 300 mutations liées au dvpt précoces d’AD
- responsable de l’activité catalytique de gamma-sécrétase.
- augmentation de l’expression PS1 augmente la qt d’Aβ
- doit être clivée pour être active, si non : reste au réticulum endoplasmique
V/F
une mutation de PS2 augmente plus la qt d’Aβ que PS1 mais sa prévalence est moins fréquence
Vrai et Faux,
C’est moins fréquent et ça augmente Aβ mais moins qu’une mutation de PS1
V/F
les plaques amyloïdes sont plus toxiques de les mono et oligomères Aβ car ça prend plus de place dans les compartiments
Faux, ce sont les oligomères qui sont les plus toxiques :
- sticky : vont se coller à des récepteurs, faire une activation aberrante et provoquer leur mort sur le long terme.
V/F les oligomères se lient à des récepteurs à la surface des neurones uniquement
faux,
qd la membrane est endocytée les oligomères sont internalisés et peuvent se lier aux organelles, altérant le fonctionnement intracellulaire (pb homéostasie, trop de Ca, excitotox)
V/F
on trouve MAP-2 plutôt au niveau des axones?
Microtubule associated protein.
Faux, plutôt au niveau des dendrites.
C’est tau qu’on retrouve dans les axones et cône de croissance (conditions physiologiques)
Comment la prot. tau contrôle le transport axonal?
En faisant compétition avec les protéines motrices.
+ il y a de tau liés aux MTs moins celles-ci (kinésie) peuvent permettre le transport
Quelles sont les étapes de la neurodégénérescence due à tau?
- hyperphsophorylation de tau (85 sites !!)
- Altération de la liaison aux MTs et instabilité
- redistribution de tau de l’axone vers corps cellulaire et dendrite (stade pre-tangles)
- formation d’enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs, stade tangles)
V/F on trouve des mutations affectant l’épissage de Tau dans la maladie d’Alzheimer?
Faux, il n’y a pas de mutations de tau dans AD (mais dans d’autres démences comme FTD)
En revanche il y a des personnes qui ont une plus grande qt d’un des isoformes de tau que d’autres (formes avec 3 ou 4 sites de liaisons aux MTs )
Donnez l’hypothèse favorisée concernant la relation entre Aβ et Tau dans AD
Les plaques Aβ favorisent l’hyperphosphorylation de tau et son agrégation en NFTs
Tau serait secondaire à la prod. d’Aβ
Soutien expr:
Souris triples mutantes APP, PS1 et Tau :
- les plaques Aβ sont présentes avant tau
- élimination de Aβ élimine les NFTs
- a-c anti-tau n’a pas d’effet sur Aβ
Expliquez en quoi et comment tau est nécessaire à la toxicité de Aβ ?
suppression de tau chez les souris qui surexpriment APP prévient les troubles de mémoire.
Aβ favorise la phosphorylation de tau, relocalisation dans les dendrites.
Tau y amène FYN - augmente l’interaction entre PSD95 et NMDAr donc + de récepteurs aux dendrites + d’excitotox
Expliquez comment aβ Influence la plasticité synaptique.
- pb de mémoire et apprentissage car diminution des synapses et épines précocement.
car Aβ augmente la voie LTD (augmentation Calcineurine, caspase 3, internalisation AMPAr)
et inhibe la LTP ( protéines kinases, phosphorylation AMPAr, recrutement mitoch. aux synapses. )
Expliquez ce qu’est APOE et comment peut-elle influencer AD
- Apolipoprotéine E
- liaison/transport des lipides de cellules en cellules.
- prod. par AstroC et microglies
Coordonne le cholestérol pour la formation/réparation/maintien des membranes et myélines (pour dvpt ou blessure)
Plusieurs isoformes. Ɛ3 la + fréquente.
Ɛ4, 2e plus fréquente, associée à haut cholestérol et + risque AD
Donnez des approches thérapeutiques pour AD
- augmentation ACh synaptique (par inhibiteur AChE)
- modulation transmission glutamate (antagoniste NMDA)
- stress oxydatif
- diminution de prod. Aβ par inhibition gamma- β-sécrétases
- bloqueur oligomérisation Aβ
- immunothérapie anti-Aβ et anti-tau
- élimination NFTs
Donnez deux exemples de tx visant les NFTs et leurs limites
- bleu de méthylène : empêche les agrégats de tau en NFTs mais dose efficace est toxique pour les reins, dose safe est trop rapidement éliminée.
- siRNA pour suppr. expression de tau :
tau n’est pas pathologique dans toutes les régions du cerveau et les siRNA ne sont pas sélectifs pour les zones atteintes dans AD
Comment fonctionne l’immunothérapie anti-tau?
empêche les tau d’être endocytés et de se propager aux autres régions (transmission prion-like? )
Donnez des méthodes de diagnostics d’AD
- imagerie cérébrale
. pet
. IRMf - tests neurocognitifs
. Folstein
. horloge
. MoCA - biomarqueurs
. tau et Aβ ds LCR
Quelles sont les trouvailles en imagerie cérébrale chez les patients AD?
- PET : hyperactivité au début de la maladie
- IRMf : atrophie ctx et hippocampe
Qu’indiquent le niveau de biomarqueurs tau et Aβ en AD?
- une augmentation de tau phosphorylé dans LCR est un indicateur de la maladie
- qd le niveau Aβ baisse, indicateur de la formation de plaque?
Quels sont les diagnostic différentiels à la maladie d’Alzheimer?
- démence vasculaire
- démence à corps de Lewy
- dégénérescence lobaire fronto-temporale (FTD)
Dans quelle démence retrouve-t-on des hallucinations?
Démence à corps de Lewy
Quels sont les changements physiologiques observés dans la démence vasculaire
- altération des petits vaisseaux
- occlusions artérioles
- changement de la matière blanche
- dysfonction des cellules endothéliales
- dépôt amyloïde dans les vaisseaux.
Tout cela conduit à :
- hémorragies lobaires
- dommages à la matière blanche
- microinfarctus corticaux
Quels sont les facteurs de risque des démences vasculaires et comment agissent-ils?
mêmes facteurs de risque que pour les accident cardio et AVC :
- hypertension
- diabète
- hyperlipidémie
Tout cela altère l’hémodynamique vasculaire, compromet le fonctionnement des cellules endothéliales ce qui réduit leur réactivité vasomotrice.
pb de couplage neurovasculaire.
Qu’est-ce que le couplage vasculaire et comment il entraîne les démences neurovasculaires?
Couplage : quand l’activité cérébrale augmente dans une région, le flux sanguin augmente également.
Une dysfonction de ce système peut entraîner une hypoperfusion cérébrale transitoire ou chronique
Cela induit des changement dans la matière blanche en diminuant la myéline, particulièrement ds le lobe frontal et entraîne le déclin cognitif.
+ l’hypoperfusion est gde et + la démence est sévère.
