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NSC3013 > Cours 5 : mécanismes cellulaires > Flashcards

Cours 5 : mécanismes cellulaires Flashcards

1
Q

Comment se manifeste se vieillissement du cerveau humain?

A
  • diminution du nb de neurones (1% par an)
  • accumulation lipofuscine
  • diminution de la neurogénèse cellules souches
  • atrophie corticale
  • altération vaisseaux sanguins (perméabilité, mini-occlusions, démence vasculaire)
  • altérations de la myéline
  • gliose réactionnelle
  • inflammation nulle à modérée
  • diminution des capacités cognitives
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2
Q

Qu’observe-t-on généralement dans le cerveau des super-centenaires?

A

Très peu de molécules inflammatoires (IL-16)

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3
Q

Quelle est la conséquence de la suppression des plaques amyloides en AD?

A

Il y a eu des recherches pour créer des a-c pour supprimer ces plaques. Mais la maladie a continué à évoluer.
Les plaques amyloides ne seraient donc pas une cause mais une conséquence de la maladie d’Alzheimr

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4
Q

Quels sont les Hallmarks of Aging

A
  • instabilité génomique
  • attrition télomères
  • altérations épigénétiques
  • dérégulation nutrition
  • perte de protéostasie
  • dysfonction mitochrondiale
  • sénéscence cellulaire
  • épuisement cellules souches
  • communication intercellulaire altérée
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5
Q

Comment l’altération du métabolisme peut changer le vieillissement ( en un exemple?)

A

Exemple des chiens nains.
Ils ont une mutation de IGF-1, Insuline Growth factor.

Le fait de diminuer le métabolisme de l’insuline (via mutation ou restriction calorique) semble augmenter la longévité

(IGF-1 agit indirectement sur mTOR un acteur du vieillissement)

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6
Q

Qu’est-ce qui initie la phase S du cycle cellulaire?

A

les cyclines?

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7
Q

à quoi servent les facteurs de licensing?

A

Ils empêchent l’activation des origines de réplication en dehors de la phase S.

Important pour ne pas faire de phase S supplémentaires.

Une dysfonction de ces facteurs entraîne systématiquement des cancers

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8
Q

à quoi sert P21?

A

Protéine activée par P53 lorsqu’un bris de l’ADN est détecté.
P21 va déactivé le complexe cyclin-Cdk pour arrêter le cycle de réplication.

Lorsque la réparation est terminée des protéases vont séparer le cpx P21-Cyclin-Cdk pour que la réplication puisse se poursuivre

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9
Q

Quels sont les check-point de l’entrée en phase G1/S?

A
  • P53/P21
  • P16/Ink4a
  • RB
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10
Q

Quels sont les checkpoints de la phase S et comment fonctionnent-ils?

A
  • ATR : reconnait cassure ADN sb, phosphoryle p53 pour arrêter le cycle cellulaire et faire la réparation
  • ATM : idem mais avec cassure db
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11
Q

Quel est le checkpoint de la phase G2?

A

ChK2

une kinase qui vérifie l’intégrité des chromosomes,

si c’est pas le cas activation de P53 par phosphorylation

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12
Q

à quoi servent Bub3 et BubR1

A

En phase G2/M

Ils s’assurent que la ségrégation des chromosomes se fait correctement ou que le fuseau mitotique n’a pas de pb

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13
Q

qu’est-ce qu’un cancer ALT?

A

ALT (alternative lengthening of telomeres)

Dans ce type de cancer il n’y a pas spécialement d’activité de la télomérase mais une autre manière d’avoir des télomères très très longs, et donc des cellules immortelles.

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14
Q

à partir de quand entre-t-on en sénescence réplicative chez l’humain? vs souris?
Comment s’appelle ce phénomène?

A

humain : 20 réplications
souris : 7 réplications

= limite de Hayflick

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15
Q

Qu’est-ce que la réaction de fenton?

A

une réaction générant du fer hyper réactif très toxique.

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16
Q

à quels niveaux les radicaux libres peuvent créer des dommages ?

A
  • oxydation des lipides
  • oxydation des protéines
  • ox des organelles
  • ox de l’ADN

Globalement oxydation de toutes les macromolécules

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17
Q

Donnez des exemples de dommages à l’ADN

A
  • cassure sb
  • cassure db
  • raccourcissement des télomères
  • substitution de paire de bases
  • inter cross-link
  • oxydation des guanines (8-oxo-G)
  • et bien d’autres
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18
Q

Qu’est-ce que l’inter cross-link?

A

liaison covalente entre deux nucléotides sur des brins d’ADN opposés.

Cela interfère avec la réplication et la transcription

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19
Q

Donnez des sources de dommages à l’ADN

A
  • physique (rayons gamma, x, uv)
  • chimique (chimio, tabac)
  • intracellulaire (mitochondrie et ROS)
  • erreur de ségrégation des chr
  • erreur de réplication
  • erreur de réparation
  • blocage de la réplication ou transcription
  • mutation causant une instabilité génomique (BRCA1, p53)
  • virus oncogénique (papillome)
  • raccourcissement des télomères
20
Q

Donnez les caractéristiques de la sénescence cellulaire

A
  • arrêt terminal irreversible du cycle cellulaire
  • nbx facteurs l’induisant mais surtout si pb intégrité du génome
  • mécanisme de protection contre le cancer
  • associé à des modifications de la morphologie, du métabolisme, de l’expression des gènes et de la structure de la chromatine
21
Q

Comment évoluent l’expression des gènes de protection comme ink4a et p53?

A

Plus on vieilli, plus il y a d’expression de ces gènes.

Aussi + de dommages à l’ADN (car mécanismes insuffisants?)
et télomères + courtes

22
Q

Comment est le pH des cellules sénéscentes?

A

pH + acide.

On peut l’observer par B galactosidase?

23
Q

Que signifie SASP? Quand apparaît-il?

A

Senescence associated secretory phenotype.

n’apparaît pas immédiatement lorsque la cellule entre en sénescence.

Un phénotype de sécrétion : la cellule va sécréter notamment des molécules inflammatoires

24
Q

Quels sont les marqueurs phénotypiques des cellules sénescentes ?

A
  • pas de multiplication
  • cellules en galette
  • ratio cytoplasme/noyau augmente
  • pas de réponse aux facteurs de croissances
  • SA-Beta-Gal
  • SASP
  • altérations chromatines
  • déformation/perte intégrité de la membrane nucléaire
25
Q

Que signifie SA-Beta-Gal?

A

Senescence-associated B-galactosidase activity.

Dû au fait qu’on a une augmentation de l’activité des lysosomes et augmentation de l’acidité du cytoplasme?

26
Q

La sénescence est-elle une cause ou une conséquence du vieillissement?

A

C’est d’abord une conséquence car à mesure que l’on vieilli les erreurs se font de plus en plus fréquentes et la machinerie n’est pas toujours apte à réparer.

Donc on passe en sénescence pour éviter les cancers.

Mais les cellules sénescentes finissent par sécréter des molécules pro-inflammatoires ce qui augmente le risque de cancer.
L’inflammation est aussi reliée au vieillissement.

27
Q

Que se passe-t-il si on élimine le SASP des cellules sénescentes ?
Ou si on favorise directement l’élimination des cellules en sénescence

A

Les souris sont en meilleure santé.

28
Q

Qu’est-ce qu’un syndrome progéroïde?

A

Maladie génétique rare caractérisée par un vieillissement précoce.
Ne correspond pas nécessaire au vieillissement normal.

Comorbidité avec les maladies liées normalement à l’âge (cancer, hypertension…)

29
Q

Que cause une suractivation de p53?

A

Vieillissement accéléré car induction massive de sénescence

30
Q

Que provoque une inactivation d’ATR chez les souris?

A
  • accumulation de dommage en phase S donc mort et sénescence prématurées
31
Q

Qu’observe-t-on chez les souris ATR-null?

A

déplétion des cellules souches dans certains tissus.

Notamment au niveau du pelage, le fait de le raser force la régénération des poils qui ne se fait plus chez les ATR-null

(car poils, cellules souches etc… sont des cellules qui se divisent souvent donc bcp de change d’avoir des dommages sans qu’ATR ne puisse réparer et donc entrée en sénescence

32
Q

Qu’est-ce qu’une polymérase proof-reading deficient? et qu’est-ce que cela engendre?

A

une polymérase étant capable de lier les brins d’ADN mais pas de reconnaître les dommages.
C’est lié à un fort taux de ROS, apoptose et vieillissement prématuré des mitochondries

33
Q

Que provoque une inactivation de Bub3

A

Bub3 : checkpoint de la phase G2.

Provoque une instabilité génomique et donc vieillissement accéléré.

34
Q

à quoi sont dus les syndromes progéroides la plupart du temps?

A

presque toujours associé à des mutations dans les gènes de réparation de l’ADN

Ex :

Werner : WRN helicase
ATM et ATR dans Ataxia Telengectasia

Bloom : BLM helicase

35
Q

Quelle est la cause de la progeria Huntchinson-Gilford?

A

Mutation dans le gène de la Lamine A.
Protéine qui forme normalement l’enveloppe nucléaire.

Or si pb enveloppe = pb hétéchromatine et inverse donc instabilité.

36
Q

Vrai ou faux :

on n’observe pas d’altération de l’enveloppe nucléaire chez les personnes avec la maladie d’alzheimer

A

faux
Il y a des dysfonctions de la lamine dans les tauopathies dont la maladie d’alzheimer.

laminopathie : repliement anormal de l’enveloppe nucléaire.
Dans le cas d’AD dans les neurones

37
Q

Que provoque la relaxation de l’hétérochromatine?

A
  • bruit transcriptionnel : séquences exprimées alors qu’elles ne le devrait pas
  • expression de séquences rétrovirales endogènes
  • activation séquences répétitives
  • déformation enveloppe nucléaire
38
Q

Comment fonctionne le groupe Bmi1?

A

Régulation des défenses antioxydantes des neurones en réprimant l’activité pro-oxydante de p53

39
Q

Dans quoi Bmi1 est important?

A
  • requis pour renouvellement des cellules souches neurales
  • prolifération des cellules souches normales et leucocytes.
  • prévention de la sénescence prématurée dans les fibroblastes des embryons de souris
  • pour le renouvellement des cellules souches multiformes dans le glioblastome humain
40
Q

Quel est le paradoxe autour de Bmi1?

A

Un groupe de gènes liés aux cellules souches pourtant ils sont exprimés dans les neurones post-mitotiques

41
Q

Que se passe-t-il chez les souris Bmi1-/- ?

A

Phénotype oculaire lié à l’âge prémature.
(cataracte très tôt, gliose et SA-B-Gal)

  • réduction croissance et longévité
  • augmentation des dommages ADN car Bmi1 est impliqué dans certaines machineries et ubiquitylation

Les neurones sont hypersensibles à la toxine 3-NP mitochondriale car Bmi1 ne contrecarre plus l’action oxydante de P53

Niveau de radicaux libres peut être rétabli à la normale si on inactive p53 ou NAC

42
Q

Quelles sont les principales modifications post-traductionnelles faites à la chromatine?

A
  • ubiquitination (bloque la transcription par compaction de la chromatine)
  • méthylation (compaction des séquences répétitives du génome)
  • acétylation (ouverture de la chromatine)
43
Q

Qu’observe-t-on suite à une perte de la densité des nucléosomes chez la mouche?

A
  • vieillissement

- accumulation de dommages à l’ADN génomique et mitochondrial

44
Q

Qu’observe-t-on dans les fibroblastes humains avec déficience en BMI1?

A

Des altérations sévères de l’hétérochromatine.

En effet BMI1 interagit avec toutes les hétérochromatines et lamines et permet leur stabilisation

45
Q

Quel est le lien entre BMI1 et les pb oculaires?

A

BMI1 est important pour empêcher la mort des photorécepteurs.

Cela se fait par compaction de l’hétérochromatine ce qui réprimes l’expression des séquences répétitives

46
Q

Quels sont les 4 gènes capables de reprogrammer les cellules pour revenir à un état de cellule souche pluripotente?

A
  • C-MYC
  • Oct3/4
  • Klf4
  • Sox2

NSC3013 (10 decks)

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