Cours 5 - Élément présynaptique et neurotransmission Flashcards
Quels sont les critères qu’une molécule chimique doit satisfaire pour être un neurotransmetteur?
1- Présent dans neurone
2- Présent dans terminaison présynaptique + libération en quantité suffisante pour avoir effet défini sur cible postsynaptique
3- Administration exogène doit imiter action endogène
4- Possède un mécanisme spécifique pour retirer de la fente synaptique
Quelles sont les différentes méthodes expérimentales pour détecter les messagers chimiques dans les neurones?
- Hybridation in situ
- Immunohistochimie
- Transgènes
Pourquoi est-ce que l’hybridation in situ n’est pas suffisante pour conclure que la molécule est un neurotransmetteur?
Pas parce qu’on détecte ARNm que la protéine va être produite
Pourquoi est-ce que l’immunohistochimie n’est pas suffisante pour conclure que la molécule est un neurotransmetteur?
Pas parce qu’on trouve la protéine qu’elle est nécessairement produite dans le neurone (ex.: endocytose)
Quelles sont les deux grandes catégories de neurotransmetteurs?
- Neurotransmetteurs à petite molécule
- Neuropeptides
Quelles sont les différences entre les vésicules de stockage des vésicules des neurotransmetteurs à petite molécule versus des neuropeptides?
- Neurotransmetteurs: vésicules petites + claires
-Neuropeptides:
Vésicules grandes + centre dense + forme irrégulière
Vrai ou faux: Les neurotransmetteurs à petite molécule et les neuropeptides peuvent coexister dans les vésicules claires et être libérés en même temps
Faux (vrai dans centre dense)
Quelles sont les étapes générales de la synthèse d’un neuropeptide?
1- Peptide précurseur synthétisé RER
2- Peptide précurseur clivé au niveau de Golgi
3- Granules de sécrétion contenant peptide actif transportées jusqu’à terminaison axonale (stockage)
Quelles sont les étapes générales de la synthèse d’un neurotransmetteur à petite molécule?
Enzymes synthétisent neurotransmetteurs à partir de molécules précurseurs
Comment les neuropeptides sont-ils incorporés dans les vésicules?
Incorporation au niveau de Golgi
Comment les neurotransmetteurs à petite molécule sont-ils incorporés dans les vésicules?
Transporteurs localisés dans la paroi des vésicules synaptiques
Qu’arrive-t-il aux membranes des vésicules à centre dense après l’exocytose?
Membranes remontent au corps cellulaire pour réutilisation ou dégradation
Qu’arrive-t-il aux membranes des vésicules synaptiques après l’exocytose?
Subissent de nombreux cycles endocytose/exocytose dans le terminal synaptique
Quels sont les deux familles de transporteurs qui se chargent de la recapture des neurotransmetteurs?
- Glutamate (échangeur)
- Autres neurotransmetteurs (cotransporteur)
Les transporteurs responsables de la recapture des neurotransmetteurs dépendent du gradient de quel ion?
Na (+ forte concentration extérieur de la cellule)
Quels sont les principaux neurotransmetteurs à petite molécule?
- Ach
- Glutamate
- GABA
- Glycine
- Monoamines
Quel est le premier neurotransmetteur a avoir été identifié?
Ach
Où retrouve-t-on l’Ach?
- JNM muscules squelettiques
- Synapses neuromusculaires nerf vague/fibres du muscle cardiaque
- Synapses ganglions SNA végétatif
- Plusieurs sites de SNC
Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse de l’Ach?
Choline acétyle transférase (CAT)
Quel est le mécanisme d’élimination de l’Ach?
Acétyle choline estérase coupe l’Ach —> transporteur spécifique pour recapter la choline
Par quoi est contrôlé le taux d’élimination de l’Ach?
Concentration de l’acétyle choline estérase (AChEase)
Quel est le processus de synthèse de l’Ach?
- Glucose + pyruvate + mitochondrie = Acétyle CoA
- Acétyle CoA + choline + CAT = Ach
Quel est le processus de dégradation de l’Ach?
Ach + AChEase = acétate + choline
Transporteur choline & retour dans le cycle de synthèse
Quelles fonctions du SNC sont modulées par l’ACh?
- Attention
- Mémoire
- Excitation
- Éveil
- Sommeil
Quelle enzyme spécifique en lien avec l’ACh peut être ciblée dans le traitement de l’Alzheimer et la myasthénie?
AChEase
Quelles maladies peuvent être traitées par des inhibiteurs d’AchEase?
- Alzheimer
- Myasthénie
Quel neurotransmetteur compose la majorité des synapses excitatrices du SNC?
Glutamate (1/2 synapses cérébrales libèrent Glu)
Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse du glutamate?
Glutaminase
Pourquoi la glutaminase est l’étape limitante de la production de glutamate?
Glu = aa non-essentiel
Ne peut pas traverser barrière hémato-encéphalique
Glutaminase doit transformer glutamine en glu
Quel est le mécanisme d’élimination du glutamate?
Transporteurs à haute affinité dans cellules gliales et terminaisons présynaptiques
Quelle enzyme est responsable de la dégradation du glutamate?
Glutamine synthase (GS)
Quel est l’impact d’une dérégulation de l’élimination du glutamate?
Excitotoxicité
À quoi est due l’excitotoxicité rencontrée lors d’une dérégulation de l’élimination du glutamate?
Réduction apport O2 + glucose pendant ischémie
Augmentation du niveau de Glu extracellulaire par ralentissement de l’élimination de Glu aux synapses
Dans quelles pathologies l’excitotoxicité causée par la dérégulation du glutamate est-elle impliquée?
- Lésions traumatiques
- Crises épileptiques à répétition
Quel est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC?
GABA
Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse du GABA?
Décarboxylase de l’acide glutamique (GAD)
Quel est le mécanisme d’élimination du GABA?
- Transporteurs à haute affinité localisés dans les cellules gliales et terminaisons présynaptiques
- Majeure partie du GABA transformée en succinate
• Métabolisé dans le cycle de Krebs - Autre partie : glutamine
• Cellules gliales
Quel est le précurseur du GABA?
Glutamate
Glu + GAD = Gaba
Pourquoi la récupération du gaba doit-elle être particulièrement efficace?
Permettre de déceler des messages successifs distincts
Où retrouve-t-on principalement la glycine?
- Moelle épinière
- Tronc cérébral
- Rétine
Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse de la glycine?
Phosphosérine
Quel est le mécanisme d’élimination de la glycine?
Transporteurs à haute affinité localisés dans les cellules gliales et terminaisons présynaptiques
Quel est l’effet possible d’une mutation dans les gènes codant pour les transporteurs de la glycine?
Hyperglycinémie
Quels sont les symptômes de l’hyperglycinémie?
- Maladie néonatale
- Léthargie
- Crises épileptiques
- Retard mental
Quel isoforme de GAD est responsable de la majorité de la synthèse du gaba?
GAD67
Quelles sont les caractéristiques du GAD67?
- Grande majorité de la synthèse du gaba
- Demi-vie courte (4h ; très grande régulation)
- Souris KO non-viables
Quelles sont les caractéristiques du GAD65?
- 5-10% de la synthèse du gaba
- Longue demi-vie (20-30 h)
- Souris KO viables
Comment se fait la modulation de GAD67?
Activité-dépendante: au niveau de l’activité/de la transcription
Régule dynamiquement la quantité de gaba prêt à être libéré
Quel est l’effet clinique du blocage de gaba-aminotransférase?
Anticonvulsivant: pas de formation de succinate, moins de dégradation de GABA
Quel est l’effet d’un déficit de B6 chez les enfants?
Crises épileptiques fatales:
GAD a besoin de phosphate de pyridoxal (dérivé B6) comme cofacteur
Quel est le cofacteur de GAD?
Phosphate de pyridoxal
De quoi dépendent les propriétés de blocage de la mémoire des anesthésiques?
- Médicament utilisé
- Dose
- Type de mémoire
- Paradigme expérimental
- Âge/Espèce du sujet
Quel type de sous-unité alpha est particulièrement exprimée par les récepteurs GABA extra-synaptiques?
S-u alpha 5
Quelles sont les caractéristiques des récepteurs extra-synaptiques de GABA?
- S-u alpha 5
- Affinité +++ élevée pour le GABA: pas nécessaire d’avoir une grande quantité (activité bloquée rapidement par le système de recapture)
Quels sont les substrats cellulaires pour bloquer la mémoire pendant l’anesthésie?
- Augmentation inhibition neuronale des récepteurs gaba-a
- Diminution de la neurotransmission glutamatergique excitatrice
- Modifications de la plasticité synaptique
Quels sont les impacts à long terme d’une perte de mémoire postop?
- Qualité de vie réduite
- Perte d’indépendance
- Mortalité accrue
Quel site est visé par plusieurs anesthésiques généraux?
GabaA-alpha-5: Anesthésique super activent ce récepteur
Inhibition profonde = blocage mémoire
Quel est le principal mécanisme sous-jacent au fonctionnement de nombreux médicaments gabaergiques?
Renforcement de l’inhibition phasique (récepteurs extra-synaptiques)
De quelle façon agit l’etomidate?
- PLT induite après stimulation à haute fréquence
- Etomidate active les récepteurs gaba-a5 + élimine l’induction de la PLT (augmentation inhibition associée au récepteur gabaA-a5)
- Le L655,708 inhibe l’activité du récepteur gaba-a5 & Renverse le blocage de la LTP causé par l’etomidate
Quelles sont les 5 neurotransmetteurs monoamines?
Dopamine Noradrénaline Adrénaline Sérotonine Histamine
Quels sont les 3 catécholamines?
Dopamine
Noradrénaline
Adrénaline
Quel type de neurotransmetteurs est perturbé dans la majorité des troubles psychiatriques?
Monoamines
Sur quels stades des monoamines les drogues psychotropes ont-elles un effet?
- Synthèse
- Stockage
- Dégradation
Quel est l’acide aminé précurseur des catécholamines?
Tyrosine
Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse des catécholamines?
Tyrosine hydroxylase: transforme tyrosine en L-DOPA
Par quoi est influencée l’activité de la tyrosine hydroxylase?
- Augmentée par la phosphorylation dépendante du cAMP
- Expression dynamique du gène de cette enzyme
Quel est le mécanisme d’élimination des catécholamines?
o Transporteurs à haute affinité localisés dans les cellules gliales + terminaisons présynaptiques
o Enzymes de dégradation
- Catéchol O-méthyltransférase (COMT = cytoplasmique)
- Monoamine oxydase (MAO = mitochondriale)
Vrai ou faux: COMT est une enzyme cytoplasmique
Vrai
Vrai ou faux: MAO est une enzyme cytoplasmique
Faux: enzyme mitochondriale
Quel est le mécanisme de synthèse de de la dopamine?
Tyrosine + tyrosine hydroxylase = L-DOPA
L-DOPA + DOPA décarboxylase = dopamine
Quel est le mécanisme de synthèse de de la noradrénaline?
Dopamine + dopamine-bêta-hydroxylase = noradrénaline
Quel est le mécanisme de synthèse de l’adrénaline?
Noradrénaline + phényl-éthanol-amine N-méthyltransférase = adrénaline
Dans quels processus intervient la dopamine?
Motricité
Motivation
Récompense
Renforcement
Où est synthétisée la dopamine?
Substance noire
La maladie de Parkinson est associée à la dégénérescence de quel type de neurones?
Dopaminergiques (mutation de DAT aussi associée à Parkinson précoce)
Comment agit la cocaïne sur les taux de dopamine?
Inhibe DAT
Augmentation nette du taux de dopamine dans la fente synaptique
Où est synthétisé la noradrénaline?
- Locus coerulus
- Cellules postganglionnaires de la division sympathique du SNA
Quels processus sont influencés par la noradrénaline?
Sommeil
Veille
Attention
Comportement alimentaire
Quels transporteurs sont inhibés par les amphétamines?
NET et DAT
Transporteurs vésiculaires des monoamines
Quel est le catécholamine dont le taux est le plus faible?
Adrénaline
Par quels neurones l’adrénaline est-elle produite?
Neurones situés dans:
- Système tegmental
- Bulbe
À partir de quel acide aminé la sérotonine est-elle synthétisée?
Tryptophane
Quels sont les étapes de la synthèse de la sérotonine?
Tryptophane + tryptophane hydroxylase = hydroxy-tryptophane
Hydroxy-tryptophane + décarboxylase des aa aromatiques = 5-HT
Quelle est l’étape limitante de la synthèse de la sérotonine?
Tryptophane hydroxylase
Quel est le mécanisme d’élimination de la sérotonine?
o Transporteurs spécifiques (SERT)
o Enzymes de dégradation: Monoamine oxydase (MAO, comme pour DA et NE)
Où sont localisés les neurones sérotoninergiques?
Distribuées largement sur télencéphale + diencéphale
Quels sont des fonctions régulées par les neurones sérotoninergiques?
Sommeil
Vigilance
Quel est l’acide aminé précurseur de l’histamine?
Histidine
Quel est le processus de synthèse de l’histamine?
Histidine + histidine décarboxylase = histamine
Quelle est l’étape limitante de la synthèse de l’histamine?
Histidine décarboxylase
Comment l’histamine est-elle transportée dans les vésicules?
Par le transporteur commun des catécholamines
Comment est éliminée l’histamine?
- Transporteur membranaire inconnu
- Dégradation par histamine méthyltransférase + MAO
Où se retrouvent les neurones histaminergiques du SNC?
Neurones de l’hypothalamus (projections vers toutes les régions cerveau/moelle)
Dans quels processus l’histamine joue-t-elle un rôle?
- Éveil
- Attention
- Contrôle réactivité système vestibulaire
Par quel autre type de cellule l’histamine est-elle libérée?
Mastocytes (réactions allergiques + lésions tissulaires)
Où se fait la maturation finale des neuropeptides?
Dans les vésicules
Vrai ou faux: un propeptide précurseurs peut donner un seul type de neuropeptides
Faux
Comment se produit l’élimination des neuropeptides?
- Membranes remontent au corps cellulaire pour réutilisation/dégradation
- Peptides dégradés par peptidases
Où retrouve-t-on les enzymes peptidases?
Surface extracellulaire membrane plasmique
Quels sont des exemples de processus sur lesquels les peptides neuro-actifs peuvent agir?
- Modulation des émotions
- Perception de la douleur
- Régulation des réponses complexes au stress
Quels sont les deux neurotransmetteurs atypiques?
- Endocannabinoïdes
- Monoxyde d’azote
Pourquoi les neurotransmetteurs atypiques peuvent-ils être considérés comme des neurotransmetteurs?
- Relâche contrôlée par le calcium
- Rôle dans la signalisation intracellulaire
À quels critères des neurotransmetteurs les neurotransmetteurs atypiques ne répondent-ils pas?
- Pas stockés dans les vésicules
- Pas libérés par exocytose
- Souvent pas libéré par les terminaisons présynaptiques (associés aux signaux rétrogrades)
