Cours 4 Cohen

Question 1

4 points à propos du VIH

Answer 1

1) Rétrovirus appartenant à la sous-famille des lentivirus
2) Induit une infection lente, chronique et persistante
3) Agent étiologique du Syndrome d’Immunodéficience Acquise (SIDA), une maladie dégénérative du système immunitaire et du système nerveux central
4) Existe 2 types de virus distincts : VIH-1 et VIH-2 présentant des différences au niveau de l’organisation génomique, la pathogenèse et la transmission

Question 2

Origine du VIH

Answer 2

Transmission virale inter-espèce: singe à l’homme
SIV = virus de l’immunodéficience simienne (VIS))

Mangabey enfumé et chimpanzé

Question 3

La variation dans la propagation des sous-types M (majeur 95%), N, O et P dans la population humaine apparait être due à …

Answer 3

Degré d’adaptation à l’humain (capacité de surmonter l’activité de facteur de restriction humain – immunité intrinsèque)

Question 4

Quels sont les moyens de transmission du VIH

Answer 4

1) sexuellement
2) Sang contaminé
3) vertical mère-enfant

Question 5

Problème majeur reliés au VIH

Answer 5

1) La capacité du VIH de persister chez un hôte infecté représente :
2) Source de nouvelles infections
3) un obstacle majeure pour la mise au point de régimes thérapeutiques capables d’éliminer l’infection ou de vaccins

Question 6

Décrire la progression du VIH vers SIDA

Answer 6

1) Transmission par établissement infection par virus fondateur ayant tropisme pour co-récepteur CCR5
2) Syndrome d’immunodéficience caractérisé par déplétion T CD4+ et dysfonction composantes cellulaires clées du système immunitaire
3) Déplétion T CD4+ par l’infection virale et hyper-activation du système immunitaire qui favorise la mort de cellules T non-infectées
4) Réplication virale tout au long de l’infection avec établissement de forme latente du virus dans les lymphocytes T mémoires très tôt dans l’infection (~ 3 jours)

Question 7

Nommez cibles (cellulaires et moléculaire du VIH)

Answer 7

1) Cibles cellulaires du VIH sont
–Infection productive
• T CD4+ activés (infection mène à la mort cellulaire)
•Macrophages, cellules microgliales (plus résistantes aux effets cytopathiques)

–Infection latente
• T CD4+ au repos (T CD4+ mémoires)

2) L’ attachement et l’entrée du VIH dépendent récepteur (CD4) et co-récepteur (CXCR4 et/ou CCR5; récepteur des chimiokines)
3) Tropisme du VIH dicté par déterminants dans sous-u externe des glycoprotéines enveloppe (gp120) et expression CD4 + co-récepteur spécifique (CXCR4 ou CCR5) à la surface des cellules cibles

Question 8

La propriété particulière des macrophage face au VIH

Answer 8

Avoir des enveloppes médiant l’entrée virale à des niveaux de CD4 très faibles

La mutation CCR5Δ32 confère une résistance au VIH

Question 9

Nommez les trois «types» de protéines retrouvées dans le génome du VIH 1 et les facteurs de transcriptions qui s’y rattache

Answer 9

1) Protéines structurales et enzymatiques
•Gag : MA, CA, NC, p6
•Pol: Pro, RT and IN
•Env: gp120 (SU), gp41 (TM)

2) Protéines de régulation
•Tat: transactivateur transcriptionnel
•Rev: régulateur de l’expression des gènes viraux

3)Protéines accessoires (Vif, Vpr, Vpu and Nef)
•Non-requises in vitro mais essentielles pour la réplication + progression in vivo -
Adapteurs recrutant machineries cellulaires pour échapper SI ou créer environnement permissif réplication + transmission

Vif; virus infectivity factor; Vpr: Viral protein R;
Vpu: Viral protein U;
Nef: Negative Regulatory factor

Question 10

Nommez les protéines accessoires spécifique au deux types de VIH (1 et 2)

Answer 10

VIH1: Vpu
VIH2: Vpx

Question 11

Quel évènement augmente de prêt de 1000 fois la transmission du VIH

Answer 11

Synapse est facilitée par les interactions Env/CD4/CXCR4/CCR5 et l’association de facteurs d’adhésion (Ex: ICAM1) avec leur récepteur
Polarisation de l’assemblage virale au site de contact

Question 12

ART (système d’inhibition du VIH-1)

Answer 12

1) Inhibiteur de la reverse transcriptase
2) Inhibiteur de la protéase
3) Inhibiteur d’antagonistes des récepteurs et co-récepteur
4) Inhibiteur de la fusion dirigé contre l’Env
5) Inhibiteur de l’intégrase

Question 13

Que permet en terme de propagation l’infection hautement efficace de T CD4

Answer 13

Favorise une dissémination rapide du virus et une diversité génétique accélérée

Question 14

Dans quelle cellules retrouve-t-on les réservoirs viraux du VIH

Answer 14

Cellules à longue demi-vie

Ex :
Cellules myéloïdes: Macrophages
Cellules microgliales
T mémoires

Question 15

4 points concernant l’infection persistante

Answer 15

1) Présence de formes intégrées latentes dans les T CD4+ mémoires
2) Variation génétique
3) Mécanismes échappant à l’immunité intrinsèque/innée et adaptative via les protéines accessoires

4) Dysfonction d’effecteurs de la réponse immunitaire
(T CD4+; T CD8+; B, NK)

Question 16

Mécanisme d’entrée du VIH

Answer 16

1) Lie CD4
2) Exposition du CoR au site de fixation (CCR5 ou CXCR4)
3) Liaison au co-récepteur
4) Fusion du peptide pour l’insertion grâce à des domaine hélicoïdale)
5) Formation d’un «hairpin» et fusion membranaire

Question 17

Qu’est ce que CPI?

Answer 17

CPI: complexe d’integration dependant des composantes de la capside viral et qui permet la translocation du génome virale au noyau (Médié aussi par les microtubules de l’hôte)

Question 18

COMPLEXE
Décrivez l’expression des protéines virales :
–Transactivation de la transcription des ARNs viraux (Tat)
–Exportation des ARNs non-épissés vers le cytoplasme (Rev)

Answer 18

1) Tat: Transactivation de la transcription des ARNs viraux
(DébutL La pol peu efficace et ne transcrit pas TAT, quand réussit une fois… TAT lie cycline et CDK pour faire complexe de phosphorylation qui se lie au épingle sur le domaine TOR et augmente la qualité de transcription de la pol)

2) Rev: Exportation des ARNs non-épissés vers le cytoplasme
(Car les mécanisme de l’hôte

Question 19

Nommez les deux mécanismes d’évasion immunitaire médié par les protéines accessoires

Answer 19

1) Neutralisation mécanismes de défense intrinsèque/innée qui restreignent la réplication et la dissémination virale
2) Remodelage de la surface T infectées par Vpu et Nef (rég négative des CMH-I, des récepteur activateur de cellules NK) pour échapper SI (T CD8 et NK) anti-VIH

Question 20

Nommé le facteur clé inhibant les étapes spécifique du cycle d’infection des rétrovirus développé par notre immunité intrinsèque

Answer 20

Facteurs de restriction induit par cytokines et interférons (innée)

Question 21

Nommez les facteurs de restrictions principales et leur action

Answer 21

1) Tetherine, inhibe la relâche du virus (peut être bloquer par virus avec Vpu du VIH-1)
2) TRIM5 alpha: inhibe la décapsidation
3) SAMHD1 (cytidine deaminase) inhibe la transcriptase inverse (peut être bloquer par virus avec Vpx du VIH-2)
3) APOBEC3 (deoxynucleoside triphosphohydrolase) inhibe la transcriptase inverse par hypermutation de U (peut être bloquer par virus avec Vif)

Question 22

Comment Vpu agit sur la Tetherine et qu’elle est son implication au niveau historique

Answer 22

Réduit niveaux Tetherin
au site d’assemblage virale à la membrane plasmique en induisant la séquestration + dégradation du facteur de restriction dans des compartiments endosomaux

Passé de Nef à Vpu… L’antagonisme optimal de la tetherine par Vpu a
contribué aux propriétés pandémiques du
groupe M du VIH-1

Question 23

Les problèmes empêchant la guérison du VIH

Answer 23

HAART pas élimination complète (réservoir CD4 mémoire)

Souvent virémie indétectable, mais rebondissement si arrêt de la thérapie

Question 24

Définir «Kick and kill»

Answer 24

• KICK: Réactiver les réservoirs avec des agents anti-latence (sous ART)
• KILL: Stimuler l’immunité humorale et cellulaire (cellules T) via des vaccins thérapeutiques ou des immunothérapies