Cours 3

Question 1

V/F: On préfère une substance sélective à une substance spécifique

Développer…

Answer 1

Faux

Si une substance est spécifique, on ne touchera aucune autre voie de l’organisme

→ Il faut développer les médocs avec une haute sélectivité (= presque spécifique)

Molécule sélective “à 100%” = molécule spécifique, n’existe pas en pratique

Question 2

Si une substance est sélective…

Answer 2

Il y a un récepteur auquel elle «préfère» se lier

→ mais elle peut se lier à un autre récepteur lorsqu’elle est en excès

Question 3

Si une substance est spécifique…

Answer 3

Elle ne se lie qu’à un seul récepteur, même si elle est en excès

Question 4

V/F: L’effet pharmacologique dépend de la somme des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

Answer 4

Vrai, tout est à considérer

Question 5

V/F: Les médocs peuvent agir sur divers récepteurs différents comme les récepteurs métabotropiques, ionique ou intracellulaire/nucléaire

Lesquels ont des effets plus rapides?

Answer 5

Vrai

(pour les métabotropiques, aussi bien prot G que enzymatique)

→ récepteurs membranaires ont des effets plus rapides

Question 6

Que nous apprend la relation concentration-effet?

Interprétation?
Dépend de quoi (2)?

Answer 6

Relation pas linéaire (hyperbolique, plafond)

Interprétation: relation, pour une qté de récepteurs donnée, dépend de

• la cinétique de la liaison
• la fraction des récepteurs occupés

(plus ils sont occupés, moins une augm de la dose aura d’effets)

Question 7

V/F: En pharmacocinétique, on travail la relation concentration de la substance-effet via une échelle logarithmique

Answer 7

Vrai

→ permet de comparer les intervalles de [C] bcp plus importants que dans une échelle linéaire

Question 8

Pour observer un effet max du médoc en clinique, il faut que quel % des récepteurs environ soit occupés?

Answer 8

Entre 50-70% des récepteur occupés

Question 9

Physiologiquement, que signifie atteindre l’effet maximum?

Answer 9

Tous les récepteurs sont occupés OU les processus Culaires deviennent limitants

(ex: toutes les kinases de la cascade de signalisation sont occupés)

Question 10

Def: Efficacité d’une substance
Dépend de quoi?

Answer 10

Capacité d’une substance à produire un effet

→ dépend de son activité intrinsèque sur le récepteur et déterminée par son Emax (le plus grand effet que la substance peut exercer)

Question 11

Def: Puissance d’une substance
Dépend de quoi?
+ notation

Answer 11

Capacité de produire un effet déjà à faible dose

→ dépend de l’affinité de la substance pour le récepteur (EC50 = [C] pour obtenir la moitié de l’effet)

Question 12

Quelle est la différence entre agoniste inverse et antagoniste?

Answer 12

Agoniste inverse: induit la réponse intraC inverse de l’agoniste (a une acti intrinsèque)

Antagoniste: empêche la réponse intraC (ø d’acti intrinsèque)

Question 13

Qu’est-ce qu’un antagoniste inverse?

Answer 13

Ça n’existe pas

Question 14

Caractéristique d’un agoniste (de manière générale)

Answer 14

Substance qui a une activité intrinsèque
→ déclenche une cascade d’évènements

Question 15

Quels types d’agonistes? (3)

Answer 15

• Full agonist
  = agoniste au sens propre
• Agoniste partiel
  = effet dans la direction d’un agoniste mais moins fort (Emax moindre)
• Agoniste inverse
  (pas très utilisé)

Question 16

Caractéristique commune aux antagonistes

Answer 16

Substances qui n’ont pas d’activité intrinsèque

Question 17

Deux type d’antagonistes ?

Answer 17

Compétitif (prend la place du ligand)
→ réversible, si on ↑ la prod de substance endogène agoniste
(fréq utilisé)

Irréversible (“détruit”/modifie l’enzyme sur laquelle il agit)
→ irréversible, il faut resynthétiser l’enzyme

Question 18

Un antagoniste compétitif va déplacer comment la courbe de concentration/effets ?

Answer 18

Vers la droite

Question 19

Un antagoniste irréversible va déplacer comment la courbe de concentration/effets?

Answer 19

Baisse de la courbe, avec baisse de la Vmax

Question 20

Effecteur allostérique → fonctionnement

Answer 20

Se lie à un site distinct de celui du ligand endogène et peut soit potentialiser l’effet, soit en diminuer l’effet

Question 21

De quels paramètres dépende la relation concentration-réponse clinique (“effet net”)?

Answer 21

De l’Emax et de l’EC50

Question 22

Chgt de la courbe pour un effecteur allostérique?

Answer 22

Si antagoniste: modification de la courbe (forme)

Si potentialisation: déplacement de la courbe vers la gauche

Question 23

V/F: Le benzodiazépines (BZs) (somnifères, anxiolytiques) est une effecteur allostérique négatif

Answer 23

Faux!

→ effecteurs allostériques positif

= se lient au récepteur GABAa et potentialisent la liaison du GABA avec le récepteur (inhibiteur)

Question 24

Quels sont les avantages (3)/inconvénients (2) de la phase de découverte (in vitro)?

Answer 24

✓ On appréhende les concentrations de substance au niveau du tissu cible

⇢ ✗ ø de réponse physiologique d’adaptation

✓ Précision dans l’observation et la description de l’effet

✓ Suppression d’éventuels mécanismes de compensation

⇢ ✗ l’absence de mécanisme compensateurs doit être pris en compte pour que médoc domine (environnement artificiel)

Question 25

**V/F**: L'inhibiteur compétitif joue sur la puissance, l'inhibiteur allostérique joue sur l'efficacité

Answer 25

Vrai Puissance dépend de liaison au récepteur (// compétition) Efficacité dépend des caractéristiques intrinsèques (//modif allostérique)

Question 26

Effets indésirables et marge thérapeutique → comment met-on cela en lien ?

Answer 26

On établit une courbe dose-concentration (animal/homme) pour TOUS les effets d'une substance, recherchés ou non Et on détermine la sécurité en construisant une courbe dose-concentration pour les effets indésirables Marge thérapeutique: efficacité max pour toxicité min (comparaison)

Question 27

Quel est le but d'un essai de médicament de phase 1?

Answer 27

C'est quand on teste le médoc sur un groupe restreint de volontaires sains pour voir si il y a de gros effets secondaires, qu'on observait pas chez la souris Éventuellement aussi, déjà observer des effets

Question 28

Dans un essai clinique de phase 2 quel est le but?

Answer 28

Confirmer _l'efficacité_ du médoc dans une population de malades → Groupe un peu plus conséquent, mais toujours assez petit (200-300)

Question 29

Dans un essai clinique de phase 3, quel est le but?

Answer 29

Grande population + _comparer_ aux médicaments déjà sur le marché Ensuite: autorité de régulation du médoc → commercialisation → essai de phase 4

Question 30

Quel est le but d'un essai clinique de phase 4?

Answer 30

De vérifier *lors de l'utilisation du médoc*, après sa mise sur le marché les _effets secondaires_ et les _effets bénéfiques_, si ils corrèlent toujours à ce qui est attendu du médoc

Question 31

Qu'est-ce que l'index thérapeutique? Donner son synonyme (en clinique)

Answer 31

Index thérapeutique (ou marge thérapeutique en clinique) = l'intervalle entre la courbe d'efficacité d'un médicament et sa courbe de toxicité → Plus l'intervalle (intégrale) est grand et en faveur des effets positifs de la substance, plus le médoc sera bénéfique *But = index th de plus grd possible*

Question 32

**V/F**: En clinique, les marges thérapeutiques sont variables d'un individu à l'autre (en fonction de leur sensibilité)

Answer 32

Vrai → ex: pers âgée à une marge th moins large (plus des risques d'effets indésirables) ==> adapter les quantités

Question 33

Qu'est-ce que les effets indésirables de type A (=**a**ugmenté)?

Answer 33

= Effets indésirables les plus fréquents → proviennent directement de l'effet de la substance sur l'organisme (*ex: manque de sélectivité pour récepteur/organe*) → Ou effet dû à une trop grosse administration de la substance etc.

Question 34

Caractéristiques EI de type A? (5)

Answer 34

- Proviennent de l'action pharmacologique du médoc - Plus fréquent que type B - ± Attendue, mais non recherchée - Risque ↑ si dose ↑ - Évitables, car connus/prévisibles, et on peut diminuer la dose

Question 35

**V/F**: Il faut être attentif aux effets indésirables pharmacologiques même en administration topique

Answer 35

Vrai → Ex: Β2-agoniste inhalé (si asthme/bronchite chronique) dilate les bronches par effet β2, mais peut par manque de sélectivité activer les récepteurs β1 cardiaques ==> tachycardie

Question 36

Caractéristiques des effets indésirables de type B (5)

Answer 36

- Ne proviennent pas de l'action pharmacologique du médoc - Plus rare que type A - Peut evtn survenir même à faible dose - _Pas_ anticipable - On ne peut pas ↓ la dose, le médoc doit être évité

Question 37

Qu'est-ce qu'un effet indésirable de type B (= **b**izarre)?

Answer 37

= Réponse inattendue et rare au médoc, souvent d'origine _d'incomptabilité génétique_ ou _immunologique_ *P.ex allergie à la substance (typique rash cutané)*

Question 38

Qu'est-ce que l'adaptation pharmaco-dynamique?

Answer 38

Récepteurs varient selon conditions et présence de ligands (nombre, état de fonctionnement...) = reflet de la capacité d’adaptation de l’organisme (tps et nature variable)

Question 39

Qu'est-ce que la tachyphylaxie?

Answer 39

C'est une forme de tolérance à un médicament qui s'installe _très_ rapidement *(~12h, par ex)*

Question 40

Types de désensibilisation (des récepteurs)? (5)

Answer 40

- Moléculaire → R change de confo - Cellulaire → R phosphorylé - Découplage de la prot G - Séquestration du récepteur - Diminution de la prod de récepteur (- ARNm)

Question 41

L'hypersensibilisation existe-t-elle?

Answer 41

Oui, lorsque l'absence prolongée d'un agoniste/présence prolongée d'un antagoniste augmente le nb de récepteurs sur la membrane *(rappel: typique des récepteur à l’insuline après un jeune très long, reprise de poids)*

Question 42

**V/F**: Quand un récepteur est désensibilisé, ses effets intraC sont amenuisés et sa traduction est réduite

Answer 42

Vrai

Question 43

Mécanisme de tolérance? (2)

Answer 43

- **Désensibilisation des récepteurs** (pharmacodynamique) - **Induction enzymatique** (pharmacocinétique) *(ex: la substance augm son propre métabolisme)*

Question 44

Qu'est-ce que la dépendance pharmacologique?

Answer 44

= Moment où on arrête la substance, l'organisme se sera habitué et il faudra un temps de _sevrage_ de la substance *(ex: morphine)* → Varie d'un individu à l'autre ⚠︎ Différent de la dépendance psychologie/addiction (= comportemental, bcp plus grand)