Cours 3 Flashcards
V/F: On préfère une substance sélective à une substance spécifique
Développer…
Faux
Si une substance est spécifique, on ne touchera aucune autre voie de l’organisme
→ Il faut développer les médocs avec une haute sélectivité (= presque spécifique)
Molécule sélective “à 100%” = molécule spécifique, n’existe pas en pratique
Si une substance est sélective…
Il y a un récepteur auquel elle «préfère» se lier
→ mais elle peut se lier à un autre récepteur lorsqu’elle est en excès
Si une substance est spécifique…
Elle ne se lie qu’à un seul récepteur, même si elle est en excès
V/F: L’effet pharmacologique dépend de la somme des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques
Vrai, tout est à considérer
V/F: Les médocs peuvent agir sur divers récepteurs différents comme les récepteurs métabotropiques, ionique ou intracellulaire/nucléaire
Lesquels ont des effets plus rapides?
Vrai
(pour les métabotropiques, aussi bien prot G que enzymatique)
→ récepteurs membranaires ont des effets plus rapides
Que nous apprend la relation concentration-effet?
Interprétation?
Dépend de quoi (2)?
Relation pas linéaire (hyperbolique, plafond)
Interprétation: relation, pour une qté de récepteurs donnée, dépend de
- la cinétique de la liaison
- la fraction des récepteurs occupés
(plus ils sont occupés, moins une augm de la dose aura d’effets)
V/F: En pharmacocinétique, on travail la relation concentration de la substance-effet via une échelle logarithmique
Vrai
→ permet de comparer les intervalles de [C] bcp plus importants que dans une échelle linéaire
Pour observer un effet max du médoc en clinique, il faut que quel % des récepteurs environ soit occupés?
Entre 50-70% des récepteur occupés
Physiologiquement, que signifie atteindre l’effet maximum?
Tous les récepteurs sont occupés OU les processus Culaires deviennent limitants
(ex: toutes les kinases de la cascade de signalisation sont occupés)
Def: Efficacité d’une substance
Dépend de quoi?
Capacité d’une substance à produire un effet
→ dépend de son activité intrinsèque sur le récepteur et déterminée par son Emax (le plus grand effet que la substance peut exercer)
Def: Puissance d’une substance
Dépend de quoi?
+ notation
Capacité de produire un effet déjà à faible dose
→ dépend de l’affinité de la substance pour le récepteur (EC50 = [C] pour obtenir la moitié de l’effet)
Quelle est la différence entre agoniste inverse et antagoniste?
Agoniste inverse: induit la réponse intraC inverse de l’agoniste (a une acti intrinsèque)
Antagoniste: empêche la réponse intraC (ø d’acti intrinsèque)
Qu’est-ce qu’un antagoniste inverse?
Ça n’existe pas
Caractéristique d’un agoniste (de manière générale)
Substance qui a une activité intrinsèque
→ déclenche une cascade d’évènements
Quels types d’agonistes? (3)
-
Full agonist
= agoniste au sens propre -
Agoniste partiel
= effet dans la direction d’un agoniste mais moins fort (Emax moindre) -
Agoniste inverse
(pas très utilisé)
Caractéristique commune aux antagonistes
Substances qui n’ont pas d’activité intrinsèque
Deux type d’antagonistes ?
Compétitif (prend la place du ligand)
→ réversible, si on ↑ la prod de substance endogène agoniste
(fréq utilisé)
Irréversible (“détruit”/modifie l’enzyme sur laquelle il agit)
→ irréversible, il faut resynthétiser l’enzyme
Un antagoniste compétitif va déplacer comment la courbe de concentration/effets ?
Vers la droite
Un antagoniste irréversible va déplacer comment la courbe de concentration/effets?
Baisse de la courbe, avec baisse de la Vmax
Effecteur allostérique → fonctionnement
Se lie à un site distinct de celui du ligand endogène et peut soit potentialiser l’effet, soit en diminuer l’effet
De quels paramètres dépende la relation concentration-réponse clinique (“effet net”)?
De l’Emax et de l’EC50
Chgt de la courbe pour un effecteur allostérique?
Si antagoniste: modification de la courbe (forme)
Si potentialisation: déplacement de la courbe vers la gauche
V/F: Le benzodiazépines (BZs) (somnifères, anxiolytiques) est une effecteur allostérique négatif
Faux!
→ effecteurs allostériques positif
= se lient au récepteur GABAa et potentialisent la liaison du GABA avec le récepteur (inhibiteur)
Quels sont les avantages (3)/inconvénients (2) de la phase de découverte (in vitro)?
✓ On appréhende les concentrations de substance au niveau du tissu cible
⇢ ✗ ø de réponse physiologique d’adaptation
✓ Précision dans l’observation et la description de l’effet
✓ Suppression d’éventuels mécanismes de compensation
⇢ ✗ l’absence de mécanisme compensateurs doit être pris en compte pour que médoc domine (environnement artificiel)
V/F: L’inhibiteur compétitif joue sur la puissance, l’inhibiteur allostérique joue sur l’efficacité
Vrai
Puissance dépend de liaison au récepteur (// compétition)
Efficacité dépend des caractéristiques intrinsèques (//modif allostérique)
Effets indésirables et marge thérapeutique
→ comment met-on cela en lien ?
On établit une courbe dose-concentration (animal/homme) pour TOUS les effets d’une substance, recherchés ou non
Et on détermine la sécurité en construisant une courbe dose-concentration pour les effets indésirables
Marge thérapeutique: efficacité max pour toxicité min (comparaison)
Quel est le but d’un essai de médicament de phase 1?
C’est quand on teste le médoc sur un groupe restreint de volontaires sains pour voir si il y a de gros effets secondaires, qu’on observait pas chez la souris
Éventuellement aussi, déjà observer des effets
Dans un essai clinique de phase 2 quel est le but?
Confirmer l’efficacité du médoc dans une population de malades
→ Groupe un peu plus conséquent, mais toujours assez petit (200-300)
Dans un essai clinique de phase 3, quel est le but?
Grande population + comparer aux médicaments déjà sur le marché
Ensuite: autorité de régulation du médoc → commercialisation → essai de phase 4
Quel est le but d’un essai clinique de phase 4?
De vérifier lors de l’utilisation du médoc, après sa mise sur le marché les effets secondaires et les effets bénéfiques, si ils corrèlent toujours à ce qui est attendu du médoc
Qu’est-ce que l’index thérapeutique? Donner son synonyme (en clinique)
Index thérapeutique (ou marge thérapeutique en clinique)
= l’intervalle entre la courbe d’efficacité d’un médicament et sa courbe de toxicité
→ Plus l’intervalle (intégrale) est grand et en faveur des effets positifs de la substance, plus le médoc sera bénéfique
But = index th de plus grd possible
V/F: En clinique, les marges thérapeutiques sont variables d’un individu à l’autre (en fonction de leur sensibilité)
Vrai
→ ex: pers âgée à une marge th moins large (plus des risques d’effets indésirables) ==> adapter les quantités
Qu’est-ce que les effets indésirables de type A (=augmenté)?
= Effets indésirables les plus fréquents
→ proviennent directement de l’effet de la substance sur l’organisme
(ex: manque de sélectivité pour récepteur/organe)
→ Ou effet dû à une trop grosse administration de la substance etc.
Caractéristiques EI de type A? (5)
- Proviennent de l’action pharmacologique du médoc
- Plus fréquent que type B
- ± Attendue, mais non recherchée
- Risque ↑ si dose ↑
- Évitables, car connus/prévisibles, et on peut diminuer la dose
V/F: Il faut être attentif aux effets indésirables pharmacologiques même en administration topique
Vrai
→ Ex: Β2-agoniste inhalé (si asthme/bronchite chronique) dilate les bronches par effet β2, mais peut par manque de sélectivité activer les récepteurs β1 cardiaques ==> tachycardie
Caractéristiques des effets indésirables de type B (5)
- Ne proviennent pas de l’action pharmacologique du médoc
- Plus rare que type A
- Peut evtn survenir même à faible dose
- Pas anticipable
- On ne peut pas ↓ la dose, le médoc doit être évité
Qu’est-ce qu’un effet indésirable de type B
(= bizarre)?
= Réponse inattendue et rare au médoc, souvent d’origine d’incomptabilité génétique ou immunologique
P.ex allergie à la substance (typique rash cutané)
Qu’est-ce que l’adaptation pharmaco-dynamique?
Récepteurs varient selon conditions et présence de ligands (nombre, état de fonctionnement…)
= reflet de la capacité d’adaptation de l’organisme (tps et nature variable)
Qu’est-ce que la tachyphylaxie?
C’est une forme de tolérance à un médicament qui s’installe très rapidement
(~12h, par ex)
Types de désensibilisation (des récepteurs)? (5)
- Moléculaire → R change de confo
- Cellulaire → R phosphorylé
- Découplage de la prot G
- Séquestration du récepteur
- Diminution de la prod de récepteur (- ARNm)
L’hypersensibilisation existe-t-elle?
Oui, lorsque l’absence prolongée d’un agoniste/présence prolongée d’un antagoniste augmente le nb de récepteurs sur la membrane
(rappel: typique des récepteur à l’insuline après un jeune très long, reprise de poids)
V/F: Quand un récepteur est désensibilisé, ses effets intraC sont amenuisés et sa traduction est réduite
Vrai
Mécanisme de tolérance? (2)
- Désensibilisation des récepteurs (pharmacodynamique)
-
Induction enzymatique (pharmacocinétique)
(ex: la substance augm son propre métabolisme)
Qu’est-ce que la dépendance pharmacologique?
= Moment où on arrête la substance, l’organisme se sera habitué et il faudra un temps de sevrage de la substance
(ex: morphine)
→ Varie d’un individu à l’autre
⚠︎ Différent de la dépendance psychologie/addiction
(= comportemental, bcp plus grand)
