Cours 1 Flashcards
Pharmacologie = pharmacie?
Non
Pharmacologue = profession médicale
Def: pharmacologie
Éude de l’interaction entre les «substances» &
les «systèmes biologiques»
Def substance
Médoc mais aussi toxique
Def pharmacie
Connaître, synthétiser, préparer, conditionner et distribuer les
médicaments (travail de chimie)
Def système biologique
Notion qui va de la molécule à la société
Qu’est-ce que la pharmacodynamie?
Ce que le médicament fait au corps (effet souhaité ou non)
Qu’est-ce que la pharmacocinétique?
Ce que le corps fait au médicament
Qu’est-ce que la pharmacogénétique?
Étude de la relation entre génotype et substance active (pharmacodynamique/pharmacocinétique) propre à l’individu
→ Médecine de précision (centré sur l’individu)
VRAI/FAUX: Le médicament subit d’abord la pharmacocinétique puis la pharmacodynamique
Vrai
Mnémotechnique: dans l’ordre alphabétique
Quels sont les 2 types de pharmacologie?
Développer
-
Pharmacologie expérimentale/fondamentale (labo)
→ élémentaire/organisme entier, animal/humain -
Pharmacologie clinique (ttes les connaissances permettant de fonder une thérapie rationnelle, analyses nécessaires)
→ étude clinique sur patient/volontaire sains
Def médicament
Sert à quoi?
Produits d’origine chimique/biologique destinés à agir médicalement sur l’organisme humain/animal
→ sert à diagnostiquer, prévenir ou traiter maladies/blessures/ handicaps
VRAI/FAUX: Le sang et les produits sanguins ne sont pas considérés comme des médicaments
FAUX!
Ils le sont (et ouais t’as appris qq chose)
Quels sont les 2 composants d’un médoc?
- 1/plsrs substances actives
- plsrs excipients (ø d’activité sur la maladie à traiter) => pour solubiliser, colorer…
- Jusqu’au 19ème siècle, les médocs étaient dérivés de quoi?
- Aujourd’hui?
- De plantes (ex: morphine, pavot)
= phytothérapie (fonctionne tt aussi bien) - Synthèse chimique des médocs
Les 4 étapes du médicament (parcours)
Pharmacocynétique:
- Absorption
- Métabolisme
- Distribution
- Elimination
Qu’est-ce qui intervient (3) entre les étapes d’arrivée du médoc au site d’action et l’effet?
Pharmacodynamique
- Interaction médoc-récepteur
- État fonctionnel du syst. visé
- Sélectivité du médoc
Qu’est-ce qui peut aussi impacter l’effet du médoc (2)
- Effet placébo/nocébo
- Résistance…
Quel est le compartiment qui sera toujours atteint par un médicament pour qu’il y ait de l’effet, pour une posologie systémique?
Dans le sang
Que veut dire per os?
Par voie orale (= po)
(qu’on avale)
→ La plus fréquente
Ttt systémique ≠ …
Ttt topique
(administré à 1 seul endroit: ex: pommade)
Quelles est la voie de référence pour l’administration du médoc?
Intraveineux
(direct dans compartiment sanguin, plus sûr)
→ Surtout fréquente en voie d’urgence
Quelles sont les voies d’administration? (8)
- Intraveineux
- Per os
- Intramuscu
- Sous-cutané
- Sublinguale
- Rectale
- Inhalation
- Application topique
Qu’est-ce que l’absorption?
Passage de la membrane bilipidique
(ex: per os → passage de la membrane du tube digestif)
VRAI/FAUX: La plupart des médicaments traversent les membranes par un phénomène de transport paracellulaire
FAUX!
→ par un phénomène de diffusion passive
Comment doivent être les médocs pour être bien absorbés?
(3)
- Petite taille
- Liposoluble
- Non ionisé (à l’endroit où il est absorbé)
De quoi va dépendre la vitesse de diffusion d’une substance à travers une membrane? (5)
- Épaisseur de la membrane (inversement prop)
- Surface de la membrane
- Coeff de diffusion
- Rapport de concentration entre les compartiments (gradient = moteur)
- Coefficient de partage
Propriétés de la diffusion (3)
- Non-spécifique
- Insaturable
- Dépend du gradient de concentration (passif)
Qu’est-ce que détermine le coefficient de partage (Kp)?
Comment se calcule-t-il?
Il détermine la lipophilie d’une substance
→ se calcule par le rapport des concentrations de la substance dans un milieu organique et dans un milieu aqueux
Si la noradrénaline a un Kp de -2 cela indique quoi?
Passe très mal la membrane
→ Plus log(Kp) est grand, plus la molécule est lipophile
Que dire de la solubilité d’une substance en fonction de son log(P)? Et en fonction de son Kp?
-
Hydrophile:
Kp < 1, log(P) < 0 -
Hydrophobe (lipophile):
Kp > 1, log(P) > 0
Comment trouve-t-on log(P)?
C’est log(Kp)
Qu’est-ce que le pKa d’une substance?
C’est le pH auquel une substance se trouvera à 50% sous forme ionisée et 50% non-ionisée
Si une substance est un acide faible, dans quel milieu sera-t-elle le mieux s’absorber?
Dans l’estomac (= milieu acide)
= là où elle sera le moins ionisée
= donc là ou elle sera la plus liposoluble (pH acide)
Si le médicament est une base faible, où est-ce qu’il s’assimilera le mieux?
Dans l’intestin (= milieu basique)
→ permettra à la molécule d’être le moins sous sa forme ionisée pour passer le mieux la membrane des épithéliums
De quoi dépend l’état de ionisation d’une substance?
De son pka
Les drug transporteurs fonctionnent grâce à quoi?
ATP
= transporteur ATPase
Caractéristiques d’un transporteur (5)
- Nécessite de l’énergie
- Transporte un substrat spécifique (1/plsrs transporteur pour 1 médoc)
- Bidirectionnel (peut travailler contre/avec le gradient, peut favoriser ou pas l’absorption d’un ttt)
- Saturable
- Peut être soumis à compétition, inhibé, ou induit
Qu’est-ce que PGP?
Cause de quoi?
= Pompe à efflux (= transporteur) qui sert à faire ressortir systématiquement une substance d’une cellule
(présent un peu partout dans corps dont cell cancéreuses)
→ = Cause de résistance des cellules tumorales aux chimiothérapies
Qu’est-ce que ça veut dire quand on dit qu’un médoc peut induire son transporteur?
Font marcher leur transporteur bcp plus vite
Où est-ce qu’on peut trouver des transporteurs de médocs? (4)
- Intestin
- Barrière hémato-encéphalique
- Foie (hépatocytes)
- Reins (tubules rénaux)
⚠︎ Transporteurs ont une action bidirectionnelle (médoc peut être ressorti)
Qu’est-ce qu’une pompe a efflux?
Pompe qui va faire ressortir systématiquement la substance de la cellule (ATP)
Le foie est connecté en parallèle ou en série avec la circulation digestive?
Qu’est-ce que ça implique pour le médoc?
- En série
- Médoc absorbé (voie per os) passe la membrane du tube digestif et arrive direct dans foie (métabolisation)
- Quel est le principal organe du métabolisme?
- Que fait-il?
Le foie
→ Transforme (“chimiquement”) les substances lipophiles en hydrophiles pour qu’elles puissent être excrétées par les reins ou la bile
Quelle est la structure capillaire du cerveau?
Capillaires continus
(barrière hématoencéphalique)
Le foie reçoit du sang de qui?
+ quantités
- Veine porte: 1,1l/min
- Artère hépatique: 350ml/min
(2 provenances ≠ autres organes)
Comment est le flux au niveau de foie?
Pourquoi?
- Flux sg ralenti (meilleurs échanges)
- Car élargissement de section des vx au niv du foie
Comment est l’endothélium des capillaires du foie?
Largement fenestré
+ présence de microvillosités au niv des hépatocytes
= zone de contacte privilégié, échange de substances rapide (aucun obstacle de diffusion)
VRAI/FAUX: Les hépatocytes contiennent un grand nb d’enzymes impliqués dans le métabolisme des médicaments
VRAI
Que se passe-t-il dans le foie ? (Général)
Réactions de type 1 et de type 2
= Métabolise le médocs
Réaction de phase 1
Plusieurs petites réactions chimiques
(ex: hydrolyse de la lidocaine, réduction de l’hydrate de chloral…)
→ on s’intéresse à 1 famille d’enzymes: les cytochromes P450
Qu’est-ce qu’un CYP?
Localisé où?
Enzyme de catabolisme de phase 1
→ pour la dégradation des substances passant dans le foie
= correspond à cytochrome p450
Localisée sur le RE du rein
Pourquoi est-il important de distinguer chaque isoenzyme de la superfamille des CYP en fonction de leur structure primaire?
Car substrats (médocs) présentent un profil de spécificité pour chaque isoenzyme
→ médoc se fera métabolisé ± vite par certains cytochromes (médoc sont ± spécifiques aussi)
Est-ce qu’on trouve les CYP que dans le rein?
Non
Par quoi peuvent être inhibés les CYP450?
+ vitesse de réaction
Par des inhibiteurs spécifiques compétitifs
(= autre médoc, alimentation)
→ réaction immédiate (empèche le métabolisme du substrat)
Conséquence de l’inhibition des CYP450
Pour une même dose de substrat, la qté métabolisée est diminuée
Comment les CYP450 peuvent-ils être induits?
+ vitesse de réaction
Par des inducteurs spécifiques
→ synthèse de nouvelles isoenzymes
(régulation positive des CYP sous l’influence d’une substance inductrice)
→ Réaction plus lente (= synthèse de nouvelles prot en plsrs jours)
Conséquence de l’induction des CYP450
Pour une même dose de substrat, la qté de substrat métabolisée est augmentée
Lequel est le plus rapide/lent, pourquoi? (Inducteur enzymatique - inhibiteur enzymatique)
L’inducteur est plus lent, car il faut produire des protéines supplémentaires pour que l’effet soit visible.
Pourquoi l’élimination d’une substance (la plupart des cytochromes) dépend du patient?
Explique le principe de polymorphisme génétique
Car les gènes des CYP sont souvent différents entre 2 personnes (métabolisation ± rapide/existant)
→ certaines de ces variances génétiques affectent l’activité de l’enzyme
D’où l’importance de développer une médecine de précision
Est-ce que le CYP450 sont soumis à un polymorphisme génétique?
Oui
Quels sont les 3 profils de polymorphisme génétique?
- Normal (métaboliseurs extensifs)
- Plus lent (métaboliseurs lent)
- Plus rapide (métaboliseurs ultrarapide)
(mais évidemment, distribution continue)
Plus précisément, en quoi consiste une réaction de phase 1?
Clivages des molécules pour faciliter leur hydrophilie et augmenter l’efflux par les reins
En quoi consiste une réaction du phase 2?
Ajout à la molécule d’une autre grosse molécule qui va changer la conformation 3D de la molécule et ainsi la rendre plus soluble pour faciliter son efflux par les reins
= formation d’un produit conjugé
Quelles sont les 5 grosses molécules qu’on peut ajouter durant la phase 2? (l’une ou l’autre)
- Acides glucuronique
- Acide sulfurique
- Grpmnt acétate
- Glycine
- Glutamine
Quelles sont les enzymes de phase 2 les plus connues?
Avec quoi on les conjugue?
-
Glucuronyl-transférase
(UGT 1, 2, 3, 8; 4 fam et ss-fam) -
Sulfonyl-transférase
(SULT 1, 2, 4, 6; 4 fam et ss-fam)
→ On les conjugue avec de l’acide glucuronique ou de l’acide sulfurique
Quel enzyme métabolise 40-70% des médicaments dans le corps?
Glucuronyl transférase (UGT)
Est-ce qu’il existe des inhibiteurs, des inducteurs et des substrats pour les enzymes de phase 2?
Oui
→ idem pour les transporteurs
(en gros, même chose que pour les CYP450)
VRAI/FAUX: Une substance peut être biotransformée par des réactions de phase I et de phase II
VRAI
ex: amitriptyline (un antidépresseur) => métabolysée par pleins de métabolisme et produit 1 ou plsrs métabolites
Est-ce que d’autres organes que le foie peuvent métaboliser/transporter?
Bien sûre
→ Intestin, cell tubulaires rénales
→ Mais foie reste le principal
De quoi va dépendre la distribution d’un médicament dans un organe?
(2)
- Du taux de perfusion de cet organe
- De la structure des capillaires (continue, fenestrés, discontinus)
Pourquoi est-ce difficile de faire passer un médoc dans les os quand on a une infection profonde de l’os par exemple?
Car sont très peu perfusé (moins vascularisés)
VRAI/FAUX: La barrière entre le sang et les tissus varie selon l’organe pq la structure des capillaires varie selon l’organe
VRAI
VRAI/FAUX: Selon le médicament, il va se retrouver plus sous forme libre, ou plus sous forme liée à des protéine
VRAI
Quelles sont les prot plasmatiques qui se lient à une fraction du médoc circulant? (2)
Que permettent-elle?
- Albumine
- α1 Glycoprotéine acide
Permettent le transport
Caractéristique de la liaison (complexe) prot libre-médoc libre (2)
Liaison rapide et réversible
(ionique/Van der Waals)
L’importance de la liaison du médoc aux prot plasmatique dépend de quoi? (2)
- Concentration respective (médoc/prot)
- Affinité du médoc pour la prot
Dans quoi est impliquée la liaison aux protéines plasmatiques? (2)
- Amplitude
- Durée de l’effet
La fraction libre du médoc (ø liée à prot) conditionne quoi? (2)
- L’effet (c’est la fraction libre du médoc qui a de l’effet)
- Vitesse d’élimination
Quel est l’effet de la facilité de liaison d’un médicament sur les proteines plasmatiques?
Plus un médoc se lie facilement, moins il a d’effet, car la fraction du médicament libre dans le plasma est plus faible
Mais en échange, il se fera dégrader moins vite et relargué moins dans le cytoplasme
(et inversement pour un médoc qui se lie moins bien au prot plasm)
Comment est l’effet un médoc qui a une plus grande facilité de liaison au prot plasmatiques?
Effet plus long
Qu’est-ce que la fraction libre d’une médoc?
Fraction efficace mais aussi la plus rapidement éliminée
(non liée aux prot plasmatiques)
Conséquence des facteurs de la distribution?
Les organes ne sont pas tous exposés de la même manière
(cerveau moins exposé que foie)
Quelles sont les deux méthodes qu’a l’organisme pour inhiber l’effet d’une substance sur l’organisme?
- Détruire la substance par métabolisme
Ou
- L’excréter par passage dans les reins
Comment s’appelle l’unité fonctionnnelle du rein?
Le nephron
La plupart des médoc sont éliminés par quel processus?
Filtration glomérulaire
= processus de diffusion passive, gradient
Quel est le principal organe excréteur?
Le rein
Chemin du médoc quand il est excrété par le rein
Glomérule
(filtrage des substances)
↓
Tubules
↓ [séquence absorption/sécrétion]
Urine
Principe excrétion par le rein
Filtrage successif
Le liquide tubulaire (= urine primitive) est transformée en urine
Concentration (en tout, not. médoc) augmente au fur-et-à-mesure
VRA/FAUX: L’endothélium des capillaires au niveau des glomérules laisse le libre passage aux substances dont la masse est < à 5000 dalton et un passage partiel à celles qui ont un PM entre 5000 et 50 000
Juste VRAI
(flemme de ouf d’apprendre ça)
Quel est le rôle du pH de l’urine?
Oui mais…
Le gradient de concentration s’inverse
→ théoriquement, peuvent se faire réabsorber à la fin, si suffisemment lipophile car [médoc] ↑ bcp dans urines
Oui mais slm si pas ionisé… Or, suivant le pH de l’urine/la pKa de la substance, certaines substances seront ± ionisées
Pq parfois diffusion/pH pas importants?
Certaines substances sont sécrétées par des mécanismes de transport spécifique
→ ne dépend ni du pH, ni du gradient de concentration
