Cours 3

Question 1

Pas apprendre par coeur :

ISRS (SSRI en anglais) : Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine

Citalopram (Seropram®, Celexa®)

Fluoxétine (Prozac®)

Fluvoxamine (Floxyfral®)

Escitalopram (Seroplex®)

Paroxétine (Paxil, Deroxat, Divarius®)

Sertraline (Zoloft®)

Question 2

Le lithium

• Élément chimique proche du sodium et du potassium.
• Prescrit en thérapeutique sous forme de sels (carbonate, sulfate ou acétate de lithium.

-découvert par Johan August Arfwedson en 1817.

• Utilisé depuis 1949 comme thymorégulateur.

Question 3

Quelles sont les deux familles de Tétracyclines :

Answer 3

1. Inhibiteur de recapture de NE
2. Antagoniste Alpha2
   - récepteur NE
   -récepteur 5HT

Question 4

Quels sont les effets secondaires des Tricycliques ?

Answer 4

Histamine : éveil/somnolence
Norépinéphrine : excitation/tension artérielle/étourdissement
Acétylcholine : bouche sèche ou xérostomie/constipation/vision floue

Question 5

Les thymorégulateurs semblent agir sur:

Answer 5

• Protéine G et second messager (Lithium)
• GABA (inhibent)—favorise le GABA (Épival)
• Glutamate (activent)—-inhibition du Glu (Lamotrigine)
• Dopaminergique-bloque récepteurs D2 (Antipsychotiques)

Question 6

Les antipsychotiques en tant que thymorégulateurs

Efficacité établie pour le traitement de la manie
- Psychose-manie
- Manie sans psychose

Antagoniste du récepteur D2
Bloque l’hyperactivité dopaminergique (symptômes psychotiques)

Antagoniste des récepteurs ________
- Réduit le glutamate

Answer 6

5HT2A

Question 7

Trouble de l’humeur:

Oxcarbamazepine/ eslicarbamazepine Mécanismes d’action

Pro-médicament (prodrug)
- Administrée sous forme inactive. S’active une fois dans _____
- Métabolisé in vivo
- Oxcarbazépine métabolisé en S-licarbazépine.

Permet l’optimisation de:
- Absorption
- Distribution
- Métabolisme
- Excrétion
- Ex: moins sédative, meilleure tolérance, moins d’effets secondaires

Answer 7

l’estomac

Question 8

Carbamazepine: effets indésirables

Answer 8

• Agitation, confusion, vertige,
• Diplopie, maux de tête
• Troubles digestifs et nausées
• Troubles du rythme cardiaque
• Troubles cutanées telles des photosensibilisations
• Allergies sévères par mécanismes d’hypersensibilité
• Passe dans le placenta (elle augmente la fréquence des anomalies de fermeture du tube neural (spina bifida), moins que les autres anti-épileptiques, passe dans le lait maternel)

Question 9

Carbamazepine Tégrétol: anticonvulsif
Anti-manie depuis 1971

Lien avec sous unité alpha des canaux sodiques, calciques et potassiques.
Augmentation de l’action inhibitrice du ______.

Answer 9

GABA

Question 10

Acide valproique: effets indésirables

• Dyspepsie (malaise épigastrique) et/ou gain de poids.
• Troubles digestifs
• Plus rarement:
  1. Vertiges, somnolence ou fatigue,
  2. Nausées,
  3. Chute de cheveux,
  4. Maux de tête, tremblements,

Une abaissement du niveau de plaquettes dans le sang. (thrombocytopénie) Troubles hépatiques, jaunisse, et ralentissement de la coagulation.
Dysfonctionnements cognitifs et syndrome parkinsonien ont été signalés chez quelques sujets traités à long terme

Chez 5 % à 10% des utilisatrices enceintes,
- l’acide valproïque, pris au cours du premier trimestre, est responsable de malformations congénitales.
- Les enfants semblent avoir un risque de déficit cognitif plus important

Question 11

Acide valproiqueaction sur la thymorégulation

Efficace pour traiter la ___________.
Pas d’efficacité démontrée pour traiter ou prévenir la ________ dans la bipolarité.

Answer 11

phase maniaque

dépression

Question 12

Acide valproiqueaction sur la transduction du signal

Facilite le signal permettant le passage de la neurotrophine et la _______________.
Activation de kinase (ERK)
Plasticité à long terme

Inhibe certaines enzymes
GSK3
Phosphokinase (PKC)

Answer 12

plasticité neuronale

Question 13

Acide valproiqueaction sur le GABA

Rehaussement de la neurotransmission GABA.
Inhibition de la recapture du GABA.
Ou en interférant avec le métabolisme du GABA par l’enzyme ____________.

Answer 13

Transaminase (GABA-T)

Question 14

Acide valproique (valproate)action sur les canaux sodium voltage dépendants

Changement de sensibilité des canaux Na (sodium).
En se liant aux sous-unités.
En inhibant l’enzyme (GSK3).
Réduction de l’influx ionique de Na pour les canaux voltage dépendants.
Réduction de la neurotransmission du _________(excitateur).

Answer 14

glutamate

Question 15

Troubles de l’humeur : les anticonvulsifs

Acide Valproique Épival : Anticonvulsif utilisé pour _________.
Inhibiteurs des canaux sodium.
Augmente _________ – effet calmant
________ l’action du glutamate.

Answer 15

l’épilepsie

l’action du GABA

Bloque

Question 16

Lithium:
12 études
539 patients avec troubles affectifs.
Effets sur les fonctions cognitives :

Answer 16

• Performances psychomotrices
• Créativité
• Mémoire verbale

Question 17

Lithium
Méta-analyse: Prévention de la rechute et efficacité long terme.

Le______ permet de prévenir la rechute des symptômes de manie.

Moins efficaces pour les symptômes de ________.

Answer 17

Li

dépression

Question 18

Vrai ou faux.

Lithium : effets indésirables et mesures à prendre

Nécessite un bilan rénal
- dosage de l’urée et de la créatinine,
- recherche d’une protéinurie, ionogramme)

Un bilan thyroïdien, surtout s’il y a suspicion d’hypothyroïdie,
Une formule sanguine
Un test de grossesse.

Au cours du traitement mesure de la lithémie:
- fréquente en début de traitement
- peut ensuite être beaucoup plus espacée (un contrôle par mois ou tous les deux ou trois mois).
- contrôler en cas de suspicion d’intoxication ou d’inefficacité du traitement,
- contrôler lors de la prescription concomitante de médicaments pouvant modifier son élimination.

La LITHÉMIE est la présence et le taux de lithium dans le sang

Answer 18

Vrai

Question 19

Quels sont les effets indésirables du lithium ?

Le dosage doit être très précis pour éviter les effets suivants:

Answer 19

• Tremblement des mains
• Faiblesse musculaire
• Prise de poids
• Polyurie (urine abondante) entraînant une polydipsie (soif excessive): Le lithium inhibe la réponse du rein à l’hormone antidiurétique.
• Inhibition de la sécrétion des hormones thyroïdiennes
• Hyperleucocytose à neutrophiles (augmentation des globules blancs…) allant de 10 000 à 20 000 mm3 au lieu de 7 à 8 000 normalement. Réversible à l’arrêt du traitement.
• Ataxie, dysarthrie
• Délirium et troubles mnésiques
• Nausée et diarrhée

Risque tératogène : il est conseillé d’arrêter le lithium avant une grossesse et de ne pas le prescrire pendant celle-ci car, expérimentalement, il s’est montré tératogène. Cependant la plupart des femmes qui ont pris du lithium durant leur grossesse ont donné naissance à des enfants normaux.

Question 20

Lithium mécanismes triaminergiques

Answer 20

• Le lithium augmenterait l’action des monoamines.
• Système amygdalien
  -Cortex préfrontal ventro-médian (VMPFC)

Question 21

Le Lithium mécanismes (probable…)

Answer 21

• Modulation de l’activité de la protéine G.
• Altère le transport de Sodium (Na) transmembranaire.
• Inhibition du second messager (Ex: inositole monophosphatase).
• Inhibition de l’enzyme GSK3 (Glycogène Synthase Kinase)
• Monoxyde d’azote (NO).

Question 22

Le Lithium action en tant que thymorégulateur

Agit surtout sur les épisodes _______.
Réduction de 75% le risque de _________ Cipriani et al., 2005 (1).

Answer 22

maniaques
suicide

Question 23

Vrai ou faux.
Le lithium
Élément chimique proche du sodium et du potassium.
Prescrit en thérapeutique sous forme de sels (carbonate, sulfate ou acétate de lithium.
découvert par Johan August Arfwedson en 1817.
Utilisé depuis 1949 comme thymorégulateur.

Answer 23

Vrai

Question 24

Vrai ou faux.

Certains agents pharmacologiques semblent être orientés vers le traitement de la manie
(et de la psychose).

D’autres semblent être orientés vers le traitement de la dépression.
Pour le moment, aucune Rx ne peut traiter les deux à la fois. D’autres semblent être orientés vers le traitement de la dépression.

Pour le moment, aucune Rx ne peut traiter les deux à la fois.

Answer 24

Vrai

Question 25

Mais qu’entend-on par stabilisateur?

Answer 25

Un groupe de médicaments
- permettant de traiter les symptômes de manie et de dépression.
- permettant de traiter au moins un des deux symptômes.
Il n’y a pas de médicaments thymorégulateurs homologués par Santé Canada ou la FDA.

Question 26

Vrai ou faux.

Les régulateurs de l’humeur.
Pour les troubles bi-polaires:
- stabilisateurs (manie) ex: lithium
- antipsychotiques (psychose et manie) ex: olanzapine, quetiapine
- anti convulsifs (pour l’épilepsie) ex: valproate (epival et depakene), lamotrigine (l’amical), carbamazepine (tegretol)

Answer 26

Vrai

Question 27

Vrai ou faux.

Récapitulatif antidépresseurs:

Songer à pérenniser le traitement:
- Dans le cas d’un épisode particulièrement grave ou avec un risque de suicide.
- Antécédents familiaux positifs pour la dépression
- Suite à la rémission de trois épisodes de dépression majeure

Les pts les plus symptomatiques bénéficient plus du traitement pharmacologique.

• Démarrer avec une dose plus importante, mais optimale.
• Traitements psychologiques à utiliser en conjonctions avec les Rx.

Answer 27

Vrai

Question 28

Méta-analyse: 1998 à 2017
N= 33 études retenues
Déterminer si les antidépresseurs affectent différemment certains domaines du fonctionnement cognitif chez les participants déprimés et non déprimés.

Pour l’ensemble des antidépresseurs: Effets modestes pour les patients déprimés au niveau:
- Fonctions exécutives (.001) (organisation/planification)
TOL; SOC - Stockings of Cambridge;

• Attention soutenue (.002)
  SB; RVIP – Rapid visual information processing
• Vitesse de traitement (.007)
  SST - Digit Symbol Substitution Test
  Mémoire immédiate (.010)
  Ex: RAVLT ; SRT Selective Reminding Test
• Attention partagée (.050)
  Ex. Stroop; TMT – Trail making B

Les ISRS démontraient des EFFETS SUPÉRIEURS aux autres antidépresseurs comparé aux tricycliques et aux SNRI.
Aucun effet significatif sur les fonctions suivantes:
Langage expressif (ns)
COWAT - Controlled Oral Word Association Test
Fonctions motrices et dextérité (ns)
Finger tapping et Purdue pegboard
Habileté visuo-spatiales (ns)
RBANS visuo; Block design du WAIS
Mémoire de travail (ns)
N-Back; DSB -Digit Span Backwards

Pour les participants non-dépressifs: aucun impact sur les fonctions cognitives

Answer 28

Vrai

Question 29

Vrai ou faux.
Comparaison TCC vs ISRS
Effet optimal à partir de 18 sessions.

Answer 29

Vrai

Question 30

Vrai ou faux.
Étude: Dose optimale et comparaison entre ISRS et tétracycliques pour traiter la dépression majeure: une méta-analyseFurukawa et al (2019) Lancet Psychiatry

Patients traités pour épisode dépressif majeur.
n=19 364 participants
77 études RCT retenues
Entre 1986 et 2013
Âge moyen = 42 ans
Traitement de 8 semaines en moyenne.

Conclusion:
On doit atteindre l’équilibre optimal entre l’EFFICACITÉ, la TOLÉRABILITÉ et l’ACCEPTABILITÉ dans le traitement aigu de la dépression majeure.

Answer 30

Vrai

Question 31

Vrai ou faux.

Étdue : Action NA et 5HT pour patients réfractaires (ISRS vs tetracyclique)

15 études RCT avec mirtazapine vs ISRS.
N= 1487 pts avec dépression majeure
Taux de rémission plus importants et plus rapides pour la Mirtazapine.

Antagoniste Alpha-2:
Augmentation de NA et 5HT. (SNDisinhibitor)ud

Answer 31

Vrai

Question 32

Vrai ou faux.

Étude: Dose de départ avec dépression majeurePapakostas et al (2010)

Neuf RCT avec ISRS
Épisode dépressif majeur
(n=2340)

Les patients ayant reçu des doses de départ de type CONVENTIONNEL (USUAL) répondaient moins bien que les patients ayant reçu des doses plus IMPORTANTES (HIGHER).

Point négatif : tolérance réduite et effets secondaires plus importants

Answer 32

Vrai

Question 33

Méta-analyses.
Quels sont les résultats de l’étude:
Effets des antidépresseurs (AD) et la sévérité des Sx, Six études RCT entre 1980 et 2009
718 patients

Answer 33

La magnitude des effets AD comparés au placébo est plus importante pour les patients plus symptomatiques

Les Pts plus symptomatiques bénéficient plus de la médication.

Les Pts avec Sx légère à modérée ont des effets comparables au placébo.

Question 34

Les tetracycliques

Mirtazapine et Mianserine: Quels sont les effets primaires et secondaires

Answer 34

La cible sérotoninergique est dirigée vers le récepteur 5HT1A.
- Cognition amélioré
- Anxiolytique et antidépresseur.

Blocage de certains récepteurs 5HT 2a / 2c / 5HT3.

• 2a: Anxiolytique, antidépresseur et sommeil restauré
• 2c: Anxiolytique, antidépresseur MAIS prise de poids
• 5HT3: Protège contre les effets secondaires gastro-intestinaux (GI) et des nausées.

Les effets secondaires sont limités à une prise de poids (récepteur 5HT2c).

Question 35

Vrai ou faux.

Les tetracycliques:

Mirtazapine et MianserineAntagoniste alpha2

Les auto-récepteurs agissent comme des freins.
1- Bloque les auto-récepteurs NE
récepteur Alpha 2
2- Bloque les auto-récepteurs 5HT

Résultat:
Augmentation de la neurotransmission 5HT et NE dans le locus coeruleus et le cortex frontal.

Answer 35

Vrai

Question 36

Action des ISRS: Quelles sont les étapes.

Answer 36

Étape 1: Blocage de la recapture
L’ISRS bloque la pompe à recapture (SERT).
Augmentation 5HT surtout au niveau dendritique (initialement).

Étape 2: désensibilisation
Les autorécepteurs 5HT1A vont se désensibiliser.
La désensibilisation des récepteurs permet une meilleure transmission de la sérotonine -5HT.

Étape 3: La désensibilisation des auto-récepteurs.
Il n’y a plus d’inhibition du 5HT
Conséquence: plus de 5HT dans la terminaison post-synaptique.
La pompe SERT est bloquée et augmente la disponibilité 5HT dans la fente synaptique.
Explique le délai de 2-4 sem des effets thérapeutiques.

Question 37

Vrai ou faux.

Récepteurs 5HT1A présynaptiques sont sursensibilisés et en surnombre chez les personnes dépressives.

Answer 37

Vrai

Question 38

ISRS :

Hypothèse sérotoninergique (5HT) chez le patient déprimé

Answer 38

La neurotransmission du 5HT est diminuée.
Affecte à la fois les récepteurs pré et post synaptiques.

Par exemple:
Récepteurs 5HT1A présynaptiques sont sursensibilisés et en surnombre chez les personnes dépressives.

Question 39

Propriétés des ISRS (Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine)

Answer 39

Principalement:

Bloquage de la pompe à recapture à sérotonine

Question 40

Tricycliques: action sur la norépinéphrine (NE)

Answer 40

• Inhibiteur de la recapture de NE via le transporteur (NET).
• Plus grande disponibilité de NE dans la fente synaptique.
• Effets sur les symptômes dépressifs (diminue symptômes de fatigue).

Question 41

Tricycliques: actions sur les récepteurs 5HT (2A et 2C)

Answer 41

• Blocage des récepteurs 5HT2a
• Aide au sommeil.
• Effets comportementaux excitateurs

Question 42

Fonctions et impacts cognitifs des récepteurs post-synaptiques 5HT

Answer 42

Dépression, anxiété
cognition

Sommeil
Hallucination

Alimentation, humeur et cognitions

Facteurs neurotrophiques : substance qui va favoriser la neuroprotection et le bon développement de nouveaux synapses (contact entre les neurones)

Mémoire et rythmes circadiens

Question 43

Vrai ou faux.
Tricyclique: effets sur le 5HT

Inhibiteur de la recapture 5HT via le transporteur (SERT).
SERT = transporteur de sérotonine (5HT)

Answer 43

Vrai

Question 44

Les tricycliques

Propriétés biochimiques des tricycliques:

Answer 44

1. Blocage de recapture de Norépinéphrine
2. Blocage des canaux sodiques voltage dépendants
3. Inhibiteur de recapture de sérotonine (SERT transporteur de 5HT)
4. Inhibiteur des récepteurs 5HT 2a/2c
5. Antagoniste d’autres récepteurs

• Histamine 1 (H1)
• Alpha 1 Adrénergique (α1)
• Cholinergique (M1 muscarinique)

Question 45

Vrai ou faux.

Effets secondaires des iMAO et interactions alimentaires

La tyramine, contenue dans les produits laitiers, augmente le niveau de NE
L’iMAO inhibe l’enzyme et limite la destruction de NE.

Résultat:
L’enzyme MAO ne travaille plus et donc:
- Augmentation de NE
- Augmentation de la pression sanguine

Answer 45

Vrai

Question 46

Les inhibiteurs de monoamine oxidase (IMAO)

Effets combinés des iMAO-A et B

Effet de l’inhibition de ces MAO:
Dans le trouble dépressif:
- Les enzymes MAO sont trop actifs et/ou dégradent trop rapidement les monoamines.

Quelles sont les solutions ?

Answer 46

Solution:

• Pour réduire les symptômes, il faut donc moins de destruction de monoamines afin d’augmenter la disponibilité de monoamines dans la fente synaptiques.
• Il faut donc inhiber les MAO avec des inhibiteurs aussi appelé inhibiteur de monoamines oxidase (iMAO).

Question 47

Dopamine et tr dépressif

La DA peut être:
Transportée (recapturée) par le DAT.
Détruite par l’enzyme COMT
Détruite par la monoamine oxidase (MAO)
L’enzyme ___________ est un destructeur de monoamine

DAT: Dopamine transporter

Answer 47

monoamine oxydase

Question 48

Vrai ou faux.
Norépinéphrine et tr dépressif

Récepteurs NE
α (Alpha) (1a,1b,1c // 2a, 2b, 2c)
β (Beta) (1, 2 ,3)

La NE peut être:
transportée (recapturée) par le NET.
Mis en vésicule par VMAT.
Détruite par l’enzyme COMT.
Détruit par les enzymes MAO.

NET: Norepinephrine transporter
VMAT: vesicular monoamine transporter
COMT: Catechol- O – Methyl- Tranférase
MAO: Monoamine Oxidase

Answer 48

Vrai

Question 49

Hypothèse monoaminergique

Answer 49

Le volume normal de monoamine se réduit, se tarit ou devient dysfonctionnel.
Le déficit de neurotransmission monoaminergique entraîne une hypersensibilisation des récepteurs.
Il y aurait une déficience génétiques codant pour ces récepteurs.

Question 50

Une femme de 26 ans a débuté un traitement pour un épisode dépressif majeur il y a 8 mois. Deux mois après avoir initié son traitement, elle a commencé à éprouver une amélioration notable de ses symptômes, et pour les 5 derniers mois elle a été presque sans symptôme. Son état actuel pourrait être classé comme une:

A. Réponse
B. Rémission
C. Récupération/rétablissement
D. Rechute
E. Récidive

Answer 50

Une femme de 26 ans a débuté un traitement pour un épisode dépressif majeur il y a 8 mois. Deux mois après avoir initié son traitement, elle a commencé à éprouver une amélioration notable de ses symptômes, et pour les 5 derniers mois elle a été presque sans symptôme. Son état actuel pourrait être classé comme une:

A. Réponse: incorrect car une réponse est une amélioration de 50% et plus des symptômes, alrs que la patiente a connu une quasi-éliminayion des symptômes
B. RÉMISSION: correct lorsque le traitement de la dép entraîne l’élimination de tous les symptômes, comme ak cette patiente, il est appelé rémssion pour les premiers mois (ex: jusqu’à 6 mois)
C. Récupération/rétablissement: incorrect. La récup est décrite comme étant sans symptômes pendant 6 mois ou plus
D. Rechute: Incorrect. Lorsque la dépression revient avant qu’il n’y ait une rémission complète des symptômes ou ds les premiers mois suivant la rémission des symptômes, il s’agit d’une rechute
E. Récidive: incorrect. Lorsque les symptômes de dépression reviennent après qu’un patien a récupéré, il s’agit d’une récidive (récurrence)

Question 51

Antidépresseurs aux différents âges de la vie

Le ratio bénéfice/risque est plus favorable entre ____________.
Les patients de plus de 65 ans ne répondent pas aussi bien et aussi vite que les adultes plus jeunes (19-64 ans).

Answer 51

25 et 64 ans

Question 52

Vrai ou faux.

Taux de rémission et traitements séquentiels

Environ un tiers (33%) des patients dépressifs se remettent grâce à un traitement initial.

Ceux qui ne parviennent pas à la rémission voient leur probabilité de l’atteindre diminuer à chaque nouveau changement d’antidépresseur.

Après une année de traitement séquentiel, avec 4 antidépresseurs différents
67% bénéficieront d’une rémission complète.
33% de non rémission.

Answer 52

Vrai

Question 53

On parle de rechute quand :

On parle de récidive (recurrence) quand:

Answer 53

Quand la dépression réapparaît avant la rémission complète ou pendant les premiers mois suivant la rémission, on parle de rechute.

Quand la dépression revient après le rétablissement du patient, on parle de récidive (recurrence).

Question 54

Rémission et rétablissement

Cela correspond, pendant les premiers mois, à la ________ puis au __________ s’il y a maintient au-delà de 6 mois.

Answer 54

rémission

rétablissement (recovery)

Question 55

La réponse clinique…

Answer 55

• Une réponse est caractérisée comme une amélioration de 50% et plus des symptômes
• Quand un traitement permet d’aboutir à la suppression d’une majorité de symptômes.
• Les patients vont mieux sans pour autant aller bien.

Question 56

Principes de gestion de la psychopharmacothérapie.

Answer 56

1. Effectuer une évaluation clinique détaillée, y compris:
   - l’évaluation du risque de suicide, de bipolarité, de comorbidité concomitante.
2. Discuter des données pharmacologiques et des options de traitement non pharmacologique.
3. Évaluer les traitements antérieurs, y compris la dose, la durée, la réponse, et les effets secondaires des antidépresseurs et d’autres médicaments.
4. Lorsque cela est indiqué cliniquement:
   - Reportez-vous aux tests de laboratoire (bilan lipidique, tests de la fonction hépatique et thyroides et
   électrocardiogrammes).
5. Réévaluer les patients pour la tolérance, la sécurité et l’amélioration pendant 2 semaines après le démarrage d’un médicament.
6. Un suivi supplémentaire peut être nécessaire à chaque 2 à 4 semaines.
7. Suivez l’évolution clinique à l’aide d’un questionnaire validé (Beck, Hamilton, PHQ-9).

Question 57

À quel moment un antidépresseur doit-il être administré sur une base permanente?

A. Suite à la rémission d’un épisode de dépression majeure

B. Suite à la rémission de deux épisodes de dépression majeure

Answer 57

A. Suite à la rémission d’un épisode de dépression majeure : non

B. Suite à la rémission de deux épisodes de dépression majeure: ambigu :
- Non permament pour les cas non compliqués ne nécessitant pas le maintien du traitement
- Oui pour les cas plus complexes, sévères ou suicidair qui auront besoin d’un maintient de la médication

C. S’il y a un épisode particulièrement grave ou avec un risque de suicide. Et surtout s’il y a des antécédents familiaux positifs pour la dépression:
oui

D. Suite à la rémission de trois épisodes de dépression majeure:
oui

Question 58

Dans les traitements antidépresseurs, il faut attendre combien de temps avant de voir les effets et augmenter la dose s’il n’y en a pas ?

Answer 58

8 semaines