Cours 3 Flashcards by Claudia Rousseau

Pas apprendre par coeur :

ISRS (SSRI en anglais) : Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine

Citalopram (Seropram®, Celexa®)

Fluoxétine (Prozac®)

Fluvoxamine (Floxyfral®)

Escitalopram (Seroplex®)

Paroxétine (Paxil, Deroxat, Divarius®)

Sertraline (Zoloft®)

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Le lithium

Élément chimique proche du sodium et du potassium.
Prescrit en thérapeutique sous forme de sels (carbonate, sulfate ou acétate de lithium.

-découvert par Johan August Arfwedson en 1817.

Utilisé depuis 1949 comme thymorégulateur.

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Quelles sont les deux familles de Tétracyclines :

Inhibiteur de recapture de NE
Antagoniste Alpha2
- récepteur NE
-récepteur 5HT

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Quels sont les effets secondaires des Tricycliques ?

Histamine : éveil/somnolence
Norépinéphrine : excitation/tension artérielle/étourdissement
Acétylcholine : bouche sèche ou xérostomie/constipation/vision floue

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Les thymorégulateurs semblent agir sur:

Protéine G et second messager (Lithium)
GABA (inhibent)—favorise le GABA (Épival)
Glutamate (activent)—-inhibition du Glu (Lamotrigine)
Dopaminergique-bloque récepteurs D2 (Antipsychotiques)

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Les antipsychotiques en tant que thymorégulateurs

Efficacité établie pour le traitement de la manie
- Psychose-manie
- Manie sans psychose

Antagoniste du récepteur D2
Bloque l’hyperactivité dopaminergique (symptômes psychotiques)

Antagoniste des récepteurs ________
- Réduit le glutamate

5HT2A

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Trouble de l’humeur:

Oxcarbamazepine/ eslicarbamazepine Mécanismes d’action

Pro-médicament (prodrug)
- Administrée sous forme inactive. S’active une fois dans _____
- Métabolisé in vivo
- Oxcarbazépine métabolisé en S-licarbazépine.

Permet l’optimisation de:
- Absorption
- Distribution
- Métabolisme
- Excrétion
- Ex: moins sédative, meilleure tolérance, moins d’effets secondaires

l’estomac

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Carbamazepine: effets indésirables

Agitation, confusion, vertige,
Diplopie, maux de tête
Troubles digestifs et nausées
Troubles du rythme cardiaque
Troubles cutanées telles des photosensibilisations
Allergies sévères par mécanismes d’hypersensibilité
Passe dans le placenta (elle augmente la fréquence des anomalies de fermeture du tube neural (spina bifida), moins que les autres anti-épileptiques, passe dans le lait maternel)

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Carbamazepine Tégrétol: anticonvulsif
Anti-manie depuis 1971

Lien avec sous unité alpha des canaux sodiques, calciques et potassiques.
Augmentation de l’action inhibitrice du ______.

GABA

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Acide valproique: effets indésirables

Dyspepsie (malaise épigastrique) et/ou gain de poids.
Troubles digestifs
Plus rarement:
1. Vertiges, somnolence ou fatigue,
2. Nausées,
3. Chute de cheveux,
4. Maux de tête, tremblements,

Une abaissement du niveau de plaquettes dans le sang. (thrombocytopénie) Troubles hépatiques, jaunisse, et ralentissement de la coagulation.
Dysfonctionnements cognitifs et syndrome parkinsonien ont été signalés chez quelques sujets traités à long terme

Chez 5 % à 10% des utilisatrices enceintes,
- l’acide valproïque, pris au cours du premier trimestre, est responsable de malformations congénitales.
- Les enfants semblent avoir un risque de déficit cognitif plus important

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Acide valproiqueaction sur la thymorégulation

Efficace pour traiter la ___________.
Pas d’efficacité démontrée pour traiter ou prévenir la ________ dans la bipolarité.

phase maniaque

dépression

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Acide valproiqueaction sur la transduction du signal

Facilite le signal permettant le passage de la neurotrophine et la _______________.
Activation de kinase (ERK)
Plasticité à long terme

Inhibe certaines enzymes
GSK3
Phosphokinase (PKC)

plasticité neuronale

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Acide valproiqueaction sur le GABA

Rehaussement de la neurotransmission GABA.
Inhibition de la recapture du GABA.
Ou en interférant avec le métabolisme du GABA par l’enzyme ____________.

Transaminase (GABA-T)

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Acide valproique (valproate)action sur les canaux sodium voltage dépendants

Changement de sensibilité des canaux Na (sodium).
En se liant aux sous-unités.
En inhibant l’enzyme (GSK3).
Réduction de l’influx ionique de Na pour les canaux voltage dépendants.
Réduction de la neurotransmission du _________(excitateur).

glutamate

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Troubles de l’humeur : les anticonvulsifs

Acide Valproique Épival : Anticonvulsif utilisé pour _________.
Inhibiteurs des canaux sodium.
Augmente _________ – effet calmant
________ l’action du glutamate.

l’épilepsie

l’action du GABA

Bloque

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Lithium:
12 études
539 patients avec troubles affectifs.
Effets sur les fonctions cognitives :

Performances psychomotrices
Créativité
Mémoire verbale

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Lithium
Méta-analyse: Prévention de la rechute et efficacité long terme.

Le______ permet de prévenir la rechute des symptômes de manie.

Moins efficaces pour les symptômes de ________.

dépression

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Vrai ou faux.

Lithium : effets indésirables et mesures à prendre

Nécessite un bilan rénal
- dosage de l’urée et de la créatinine,
- recherche d’une protéinurie, ionogramme)

Un bilan thyroïdien, surtout s’il y a suspicion d’hypothyroïdie,
Une formule sanguine
Un test de grossesse.

Au cours du traitement mesure de la lithémie:
- fréquente en début de traitement
- peut ensuite être beaucoup plus espacée (un contrôle par mois ou tous les deux ou trois mois).
- contrôler en cas de suspicion d’intoxication ou d’inefficacité du traitement,
- contrôler lors de la prescription concomitante de médicaments pouvant modifier son élimination.

La LITHÉMIE est la présence et le taux de lithium dans le sang

Vrai

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Quels sont les effets indésirables du lithium ?

Le dosage doit être très précis pour éviter les effets suivants:

Tremblement des mains
Faiblesse musculaire
Prise de poids
Polyurie (urine abondante) entraînant une polydipsie (soif excessive): Le lithium inhibe la réponse du rein à l’hormone antidiurétique.
Inhibition de la sécrétion des hormones thyroïdiennes
Hyperleucocytose à neutrophiles (augmentation des globules blancs…) allant de 10 000 à 20 000 mm3 au lieu de 7 à 8 000 normalement. Réversible à l’arrêt du traitement.
Ataxie, dysarthrie
Délirium et troubles mnésiques
Nausée et diarrhée

Risque tératogène : il est conseillé d’arrêter le lithium avant une grossesse et de ne pas le prescrire pendant celle-ci car, expérimentalement, il s’est montré tératogène. Cependant la plupart des femmes qui ont pris du lithium durant leur grossesse ont donné naissance à des enfants normaux.

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Lithium mécanismes triaminergiques

Le lithium augmenterait l’action des monoamines.
Système amygdalien
-Cortex préfrontal ventro-médian (VMPFC)

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Le Lithium mécanismes (probable…)

Modulation de l’activité de la protéine G.
Altère le transport de Sodium (Na) transmembranaire.
Inhibition du second messager (Ex: inositole monophosphatase).
Inhibition de l’enzyme GSK3 (Glycogène Synthase Kinase)
Monoxyde d’azote (NO).

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Le Lithium action en tant que thymorégulateur

Agit surtout sur les épisodes _______.
Réduction de 75% le risque de _________ Cipriani et al., 2005 (1).

maniaques
suicide

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Vrai ou faux.
Le lithium
Élément chimique proche du sodium et du potassium.
Prescrit en thérapeutique sous forme de sels (carbonate, sulfate ou acétate de lithium.
découvert par Johan August Arfwedson en 1817.
Utilisé depuis 1949 comme thymorégulateur.

Vrai

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Vrai ou faux.

Certains agents pharmacologiques semblent être orientés vers le traitement de la manie
(et de la psychose).

D’autres semblent être orientés vers le traitement de la dépression.
Pour le moment, aucune Rx ne peut traiter les deux à la fois. D’autres semblent être orientés vers le traitement de la dépression.

Pour le moment, aucune Rx ne peut traiter les deux à la fois.

Vrai

Mais qu’entend-on par stabilisateur?

Un groupe de médicaments - permettant de traiter les symptômes de manie et de dépression. - permettant de traiter au moins un des deux symptômes. Il n’y a pas de médicaments thymorégulateurs homologués par Santé Canada ou la FDA.

Vrai ou faux. Les régulateurs de l'humeur. Pour les troubles bi-polaires: - stabilisateurs (manie) ex: lithium - antipsychotiques (psychose et manie) ex: olanzapine, quetiapine - anti convulsifs (pour l'épilepsie) ex: valproate (epival et depakene), lamotrigine (l'amical), carbamazepine (tegretol)

Vrai

Vrai ou faux. Récapitulatif antidépresseurs: Songer à pérenniser le traitement: - Dans le cas d’un épisode particulièrement grave ou avec un risque de suicide. - Antécédents familiaux positifs pour la dépression - Suite à la rémission de trois épisodes de dépression majeure Les pts les plus symptomatiques bénéficient plus du traitement pharmacologique. - Démarrer avec une dose plus importante, mais optimale. - Traitements psychologiques à utiliser en conjonctions avec les Rx.

Vrai

Méta-analyse: 1998 à 2017 N= 33 études retenues Déterminer si les antidépresseurs affectent différemment certains domaines du fonctionnement cognitif chez les participants déprimés et non déprimés. Pour l’ensemble des antidépresseurs: Effets modestes pour les patients déprimés au niveau: - Fonctions exécutives (.001) (organisation/planification) TOL; SOC - Stockings of Cambridge; - Attention soutenue (.002) SB; RVIP – Rapid visual information processing - Vitesse de traitement (.007) SST - Digit Symbol Substitution Test Mémoire immédiate (.010) Ex: RAVLT ; SRT Selective Reminding Test - Attention partagée (.050) Ex. Stroop; TMT – Trail making B Les ISRS démontraient des EFFETS SUPÉRIEURS aux autres antidépresseurs comparé aux tricycliques et aux SNRI. Aucun effet significatif sur les fonctions suivantes: Langage expressif (ns) COWAT - Controlled Oral Word Association Test Fonctions motrices et dextérité (ns) Finger tapping et Purdue pegboard Habileté visuo-spatiales (ns) RBANS visuo; Block design du WAIS Mémoire de travail (ns) N-Back; DSB -Digit Span Backwards Pour les participants non-dépressifs: aucun impact sur les fonctions cognitives

Vrai

Vrai ou faux. Comparaison TCC vs ISRS Effet optimal à partir de 18 sessions.

Vrai

Vrai ou faux. Étude: Dose optimale et comparaison entre ISRS et tétracycliques pour traiter la dépression majeure: une méta-analyseFurukawa et al (2019) Lancet Psychiatry Patients traités pour épisode dépressif majeur. n=19 364 participants 77 études RCT retenues Entre 1986 et 2013 Âge moyen = 42 ans Traitement de 8 semaines en moyenne. Conclusion: On doit atteindre l'équilibre optimal entre l'EFFICACITÉ, la TOLÉRABILITÉ et l'ACCEPTABILITÉ dans le traitement aigu de la dépression majeure.

Vrai

Vrai ou faux. Étdue : Action NA et 5HT pour patients réfractaires (ISRS vs tetracyclique) 15 études RCT avec mirtazapine vs ISRS. N= 1487 pts avec dépression majeure Taux de rémission plus importants et plus rapides pour la Mirtazapine. Antagoniste Alpha-2: Augmentation de NA et 5HT. (SNDisinhibitor)ud

Vrai

Vrai ou faux. Étude: Dose de départ avec dépression majeurePapakostas et al (2010) Neuf RCT avec ISRS Épisode dépressif majeur (n=2340) Les patients ayant reçu des doses de départ de type CONVENTIONNEL (USUAL) répondaient moins bien que les patients ayant reçu des doses plus IMPORTANTES (HIGHER). Point négatif : tolérance réduite et effets secondaires plus importants

Vrai

Méta-analyses. Quels sont les résultats de l'étude: Effets des antidépresseurs (AD) et la sévérité des Sx, Six études RCT entre 1980 et 2009 718 patients

La magnitude des effets AD comparés au placébo est plus importante pour les patients plus symptomatiques Les Pts plus symptomatiques bénéficient plus de la médication. Les Pts avec Sx légère à modérée ont des effets comparables au placébo.

Les tetracycliques Mirtazapine et Mianserine: Quels sont les effets primaires et secondaires

La cible sérotoninergique est dirigée vers le récepteur 5HT1A. - Cognition amélioré - Anxiolytique et antidépresseur. Blocage de certains récepteurs 5HT 2a / 2c / 5HT3. - 2a: Anxiolytique, antidépresseur et sommeil restauré - 2c: Anxiolytique, antidépresseur MAIS prise de poids - 5HT3: Protège contre les effets secondaires gastro-intestinaux (GI) et des nausées. Les effets secondaires sont limités à une prise de poids (récepteur 5HT2c).

Vrai ou faux. Les tetracycliques: Mirtazapine et MianserineAntagoniste alpha2 Les auto-récepteurs agissent comme des freins. 1- Bloque les auto-récepteurs NE récepteur Alpha 2 2- Bloque les auto-récepteurs 5HT Résultat: Augmentation de la neurotransmission 5HT et NE dans le locus coeruleus et le cortex frontal.

Vrai

Action des ISRS: Quelles sont les étapes.

Étape 1: Blocage de la recapture L’ISRS bloque la pompe à recapture (SERT). Augmentation 5HT surtout au niveau dendritique (initialement). Étape 2: désensibilisation Les autorécepteurs 5HT1A vont se désensibiliser. La désensibilisation des récepteurs permet une meilleure transmission de la sérotonine -5HT. Étape 3: La désensibilisation des auto-récepteurs. Il n’y a plus d’inhibition du 5HT Conséquence: plus de 5HT dans la terminaison post-synaptique. La pompe SERT est bloquée et augmente la disponibilité 5HT dans la fente synaptique. Explique le délai de 2-4 sem des effets thérapeutiques.

Vrai ou faux. Récepteurs 5HT1A présynaptiques sont sursensibilisés et en surnombre chez les personnes dépressives.

Vrai

ISRS : Hypothèse sérotoninergique (5HT) chez le patient déprimé

La neurotransmission du 5HT est diminuée. Affecte à la fois les récepteurs pré et post synaptiques. Par exemple: Récepteurs 5HT1A présynaptiques sont sursensibilisés et en surnombre chez les personnes dépressives.

Propriétés des ISRS (Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine)

Principalement: Bloquage de la pompe à recapture à sérotonine

Tricycliques: action sur la norépinéphrine (NE)

- Inhibiteur de la recapture de NE via le transporteur (NET). - Plus grande disponibilité de NE dans la fente synaptique. - Effets sur les symptômes dépressifs (diminue symptômes de fatigue).

Tricycliques: actions sur les récepteurs 5HT (2A et 2C)

- Blocage des récepteurs 5HT2a - Aide au sommeil. - Effets comportementaux excitateurs

Fonctions et impacts cognitifs des récepteurs post-synaptiques 5HT

Dépression, anxiété cognition Sommeil Hallucination Alimentation, humeur et cognitions Facteurs neurotrophiques : substance qui va favoriser la neuroprotection et le bon développement de nouveaux synapses (contact entre les neurones) Mémoire et rythmes circadiens

Vrai ou faux. Tricyclique: effets sur le 5HT Inhibiteur de la recapture 5HT via le transporteur (SERT). SERT = transporteur de sérotonine (5HT)

Vrai

Les tricycliques Propriétés biochimiques des tricycliques:

1. Blocage de recapture de Norépinéphrine 2. Blocage des canaux sodiques voltage dépendants 3. Inhibiteur de recapture de sérotonine (SERT transporteur de 5HT) 4. Inhibiteur des récepteurs 5HT 2a/2c 5. Antagoniste d’autres récepteurs - Histamine 1 (H1) - Alpha 1 Adrénergique (α1) - Cholinergique (M1 muscarinique)

Vrai ou faux. Effets secondaires des iMAO et interactions alimentaires La tyramine, contenue dans les produits laitiers, augmente le niveau de NE L’iMAO inhibe l’enzyme et limite la destruction de NE. Résultat: L’enzyme MAO ne travaille plus et donc: - Augmentation de NE - Augmentation de la pression sanguine

Vrai

Les inhibiteurs de monoamine oxidase (IMAO) Effets combinés des iMAO-A et B Effet de l’inhibition de ces MAO: Dans le trouble dépressif: - Les enzymes MAO sont trop actifs et/ou dégradent trop rapidement les monoamines. Quelles sont les solutions ?

Solution: - Pour réduire les symptômes, il faut donc moins de destruction de monoamines afin d’augmenter la disponibilité de monoamines dans la fente synaptiques. - Il faut donc inhiber les MAO avec des inhibiteurs aussi appelé inhibiteur de monoamines oxidase (iMAO).

Dopamine et tr dépressif La DA peut être: Transportée (recapturée) par le DAT. Détruite par l’enzyme COMT Détruite par la monoamine oxidase (MAO) L’enzyme ___________ est un destructeur de monoamine DAT: Dopamine transporter

monoamine oxydase

Vrai ou faux. Norépinéphrine et tr dépressif Récepteurs NE α (Alpha) (1a,1b,1c // 2a, 2b, 2c) β (Beta) (1, 2 ,3) La NE peut être: transportée (recapturée) par le NET. Mis en vésicule par VMAT. Détruite par l’enzyme COMT. Détruit par les enzymes MAO. NET: Norepinephrine transporter VMAT: vesicular monoamine transporter COMT: Catechol- O – Methyl- Tranférase MAO: Monoamine Oxidase

Vrai

Hypothèse monoaminergique

Le volume normal de monoamine se réduit, se tarit ou devient dysfonctionnel. Le déficit de neurotransmission monoaminergique entraîne une hypersensibilisation des récepteurs. Il y aurait une déficience génétiques codant pour ces récepteurs.

Une femme de 26 ans a débuté un traitement pour un épisode dépressif majeur il y a 8 mois. Deux mois après avoir initié son traitement, elle a commencé à éprouver une amélioration notable de ses symptômes, et pour les 5 derniers mois elle a été presque sans symptôme. Son état actuel pourrait être classé comme une: A. Réponse: incorrect car une réponse est une amélioration de 50% et plus des symptômes, alrs que la patiente a connu une quasi-éliminayion des symptômes B. RÉMISSION: correct lorsque le traitement de la dép entraîne l’élimination de tous les symptômes, comme ak cette patiente, il est appelé rémssion pour les premiers mois (ex: jusqu’à 6 mois) C. Récupération/rétablissement: incorrect. La récup est décrite comme étant sans symptômes pendant 6 mois ou plus D. Rechute: Incorrect. Lorsque la dépression revient avant qu’il n’y ait une rémission complète des symptômes ou ds les premiers mois suivant la rémission des symptômes, il s’agit d’une rechute E. Récidive: incorrect. Lorsque les symptômes de dépression reviennent après qu’un patien a récupéré, il s’agit d’une récidive (récurrence)

Antidépresseurs aux différents âges de la vie Le ratio bénéfice/risque est plus favorable entre ____________. Les patients de plus de 65 ans ne répondent pas aussi bien et aussi vite que les adultes plus jeunes (19-64 ans).

25 et 64 ans

Vrai ou faux. Taux de rémission et traitements séquentiels Environ un tiers (33%) des patients dépressifs se remettent grâce à un traitement initial. Ceux qui ne parviennent pas à la rémission voient leur probabilité de l’atteindre diminuer à chaque nouveau changement d’antidépresseur. Après une année de traitement séquentiel, avec 4 antidépresseurs différents 67% bénéficieront d’une rémission complète. 33% de non rémission.

Vrai

On parle de rechute quand : On parle de récidive (recurrence) quand:

Quand la dépression réapparaît avant la rémission complète ou pendant les premiers mois suivant la rémission, on parle de rechute. Quand la dépression revient après le rétablissement du patient, on parle de récidive (recurrence).

Rémission et rétablissement Cela correspond, pendant les premiers mois, à la ________ puis au __________ s’il y a maintient au-delà de 6 mois.

rémission rétablissement (recovery)

La réponse clinique...

- Une réponse est caractérisée comme une amélioration de 50% et plus des symptômes - Quand un traitement permet d’aboutir à la suppression d’une majorité de symptômes. - Les patients vont mieux sans pour autant aller bien.

Principes de gestion de la psychopharmacothérapie.

1. Effectuer une évaluation clinique détaillée, y compris: - l’évaluation du risque de suicide, de bipolarité, de comorbidité concomitante. 2. Discuter des données pharmacologiques et des options de traitement non pharmacologique. 3. Évaluer les traitements antérieurs, y compris la dose, la durée, la réponse, et les effets secondaires des antidépresseurs et d’autres médicaments. 4. Lorsque cela est indiqué cliniquement: - Reportez-vous aux tests de laboratoire (bilan lipidique, tests de la fonction hépatique et thyroides et électrocardiogrammes). 5. Réévaluer les patients pour la tolérance, la sécurité et l’amélioration pendant 2 semaines après le démarrage d’un médicament. 6. Un suivi supplémentaire peut être nécessaire à chaque 2 à 4 semaines. 7. Suivez l’évolution clinique à l’aide d’un questionnaire validé (Beck, Hamilton, PHQ-9).

À quel moment un antidépresseur doit-il être administré sur une base permanente? A. Suite à la rémission d'un épisode de dépression majeure B. Suite à la rémission de deux épisodes de dépression majeure

A. Suite à la rémission d'un épisode de dépression majeure : non B. Suite à la rémission de deux épisodes de dépression majeure: ambigu : - Non permament pour les cas non compliqués ne nécessitant pas le maintien du traitement - Oui pour les cas plus complexes, sévères ou suicidair qui auront besoin d’un maintient de la médication C. S'il y a un épisode particulièrement grave ou avec un risque de suicide. Et surtout s’il y a des antécédents familiaux positifs pour la dépression: oui D. Suite à la rémission de trois épisodes de dépression majeure: oui

Dans les traitements antidépresseurs, il faut attendre combien de temps avant de voir les effets et augmenter la dose s'il n'y en a pas ?

8 semaines