Cours 2 - Preuves de concept en pharmacologie Flashcards
Définition positif primaire
Résultat positif dans un test de criblage
Définition positif confirmé
Reproductible et spécifique
Définition Positif validé
Sélectivité
effet dépendant de la concentration
positif aussi dans d’autres tests
structure chimique confirmée par synthèse de novo
Définition Séries de positifs
Famille d’analogues chimiques indicatifs de relations structure-activité (identification de pharmacophores)
Analyse quantitatives des relations structures-activité
Définition les têtes de série
Positif validés Compatibles avec la "loi de 5" lipinski pour les propriétés physico-chimiques Structure brevetable Relations structure-activité claires Profil ADME acceptable Pas de toxicophores connus
DéfinitionComposé thérapeutique candidat
Profil favorable pK, PD, toi favorable dans le modèles pré-cliniques
Stabilité chimique et compatibilité avec la formulation galénique prévue
Production industrielle possible
Définition composé thérapeutique en développement
Profil favorable commercial, médical, stratégique etc.
Quelles maladies des poumons (2) englobe le terme MPOC
Bronchite chronique
Emphysème
Décrire la progression de la maladie MPOC (maladie progressive)
- Les voies aériennes et les sacs alvéolaires se détruisent
les parois des voies aériennes deviennent enflées, plus épaisses
et les cell. dans les voies aériennes produisent plus de mucus que d’habitude, ce qui obstrue (bloque) les voies aériennes
(inflammation jusqu’à destruction lente des poumons)
Quel est le principal facteur de risque de MPOC (maladie pulmonaire obstructive chronique)
la cigarette (85% des patients fument)
Qu’est-ce que les traitements de MPOC visent si ce n’est pas pour guérir la maladie ?
- Ralentir progression de la maladie
- prévention et traitement des complications
- améliorer la santé de manière générales (permettre de rester actif)
Quel est le marché de la MPOC en 2013 ?
12 milliards (croissance de 8% our atteindre 17,5 milliards en 2018). C’est une maladie grave qui affecte beaucoup de personne et ou les gens peuvent payer (potentiel de revenu possible)
Quelles sont les lignes directrices GOLD
Bronchodilatateurs, beta agoniste ou anticholinergique/uscariniques seuls ou en combinaison
Combinaison avec des corticostéroïdes inhalés
Donner des exemples de médicaments présents sur le marché pour MPOC
- Advair (GSK)- 4,8 millirads
- Spiriva handicaper (BI) - 3,3, milliards
- Symbicort - 2.2 milliards
- ProAir (Teva) - 1,1 milliards
- Flovent (GSK) (Teva) - 1,1 milliards
Quels sont les nouveaux traitements prometteurs ?
Petite molécule inhibitrice de la pDE4 (orale - Nycomed ou inhalé - GSK)
Expliquer les différentes étapes de la découverte cible-spécifique
- Nouveaux gènes cibles (identification de cibles par expression différentielle)
- Approche hybrides (rôle PDE dans le poumon)
3.
Une fois la cible choisit, qu’elle est la prochaine étape ?
Criblage à haut débit et haut contenu
Quel est le but d’un criblage à haut débit ?
Identifier des molécules actives (hits) sur une cible.
Quelles sont les 6 critères d’un bon test de criblage ?
- Pertinence
- efficacité
- Rapidité
- Robustesse
- Reproductibilité
- Fiabilité
Quels sont les spécificité d’un criblage à haut contenu ?
Basé sur une analyse basotemporelle et spatiales d’un événement cellulaire.
Images de cellules vivantes est la base de l’analyse
Multiplexe, i.e. plus d’un évènement peut être mesuré dans un puit simultanément
Donner un exemple de criblage à haut contenu
Molécule est-elle capable d’interférer avec la translocation d’un protéine (marquée avec un fluorochrome) du cytoplasme au noyau ?
Nommer l’étapes suivant le criblage
Optimisation et chimie médicinale
-> relation structure activité et synthèse d’Analogues structuraux
Pourquoi optimiser ?
Optimiser les molécules pour augmenter efficacité et augmenter sélectivité tout en diminuant toxicité selon le profil qui est recherché du traitement
Que recherche-t-on lorsqu’on parle de relation structure-activité lors de l’optimisation et chimie médicinale ?
- affinité de liaison
- efficacité
- analyse des structures impliquées (Vérifier si profil désiré est obtenues de la molécule de traitement)
On veut optimiser la molécule à quels niveaux ?
Augmenter affinité et sélectivité Diminué toxicité PI Formulation Biovailabilité Métabolisme Interaction
Quels sont les critères à tenir compte lorsqu’on sélectionne des groupe,emts chimiques pour la synthèse d’analogues structuraux?
Taille Charge Structure aromatique Hydrophobicité Potentiel d'échafaudage Pont disulfure
Nommer les deux éléments structuraux clés. Pourquoi on voudrait modifier ces deux éléments au niveau de l’ADN ?
- Armature de la molécule
- Élément de liaison
Un brin d’ADN est très fragile et donc susceptible à la dégradation. On veut donc le rendre plus stable face au métabolisme
On pourrait aussi vouloir augmenter l’affinité de la cible pour l’ARN.
Donner un exemple de synthèse d’analogue. Nommer un problème qui peut survenir lors de cette modification
Ajout de phosphodiester (PO) et Phosphodiesthioate (PS) dans le but de stabiliser petite molédul d’ADN
Cela rend par contre la molécule + toxique…
Qu’est ce qu’on veut modifier dans une molécule quand on parle de la chimie médicinal. Qu’est ce qu’on veut montrer en chimie medecinal
Modification de la chimie d’oligonucléotide. Ainsi on peut montrer que quand modifie molécule on peut gagner ou perdre de l’Activité (efficacité)
Quel est la 3e (et 4e) étape suivant l’optimisation et la chimie médicinal ?
Pharmacologie - in vitro ( essais fonctionnels) et pharmacologie in vivo (preuve de concept utilisant des modèles animaux)
Quels sont les objectifs d’une preuve de concept ?
- Confirmer le mécanisme d’action du médicament
- Démontrer un effet dose-réponse
- Démontrer la durée de l’effet
- Démontrer un effet biologique/thérapeutique de l’inhibition
- Analyse comparative avec d’autres médicaments (montrer supériorité)
Quels sont les buts d’une preuve de concept
Évaluer profil PK (ADME), PD (efficacité) et l’innocuité (absence de toxicité)
Comment choisir un modèle animal ?
Il faut qu’il représente les conditions cliniques de la maladie visée (mais sont rares) Donc doit faire appel à plusieurs modèles.
Quels sont les critères de validation des tests in vivo
Validation mécanistique, qualitative et thérapeutique
Quel est la limite dans les études in vivo et in vitro ?
Chez l’animal : la mort
Mais chez l’humain : ne doit pas mourir…
Qu’est ce qu’un biomarqueurs ?
Remplacent les mesures ultimes s’ils sont précoces, plus éthiques et plus facile à mesurer
Quels sont les critères de validation d’un biomarqueur ?
Cliniquement pertinent Sensible et spécifique Fiable (reproductible) Faisabilité en clinique (méthode invasive ou non ) Économique