Cours 2 - Preuves de concept en pharmacologie

Question 1

Définition positif primaire

Answer 1

Résultat positif dans un test de criblage

Question 2

Définition positif confirmé

Answer 2

Reproductible et spécifique

Question 3

Définition Positif validé

Answer 3

Sélectivité
effet dépendant de la concentration
positif aussi dans d’autres tests
structure chimique confirmée par synthèse de novo

Question 4

Définition Séries de positifs

Answer 4

Famille d’analogues chimiques indicatifs de relations structure-activité (identification de pharmacophores)
Analyse quantitatives des relations structures-activité

Question 5

Définition les têtes de série

Answer 5

Positif validés
Compatibles avec la "loi de 5" lipinski pour les propriétés physico-chimiques 
Structure brevetable 
Relations structure-activité claires
Profil ADME acceptable 
Pas de toxicophores connus

Question 6

DéfinitionComposé thérapeutique candidat

Answer 6

Profil favorable pK, PD, toi favorable dans le modèles pré-cliniques
Stabilité chimique et compatibilité avec la formulation galénique prévue
Production industrielle possible

Question 7

Définition composé thérapeutique en développement

Answer 7

Profil favorable commercial, médical, stratégique etc.

Question 8

Quelles maladies des poumons (2) englobe le terme MPOC

Answer 8

Bronchite chronique

Emphysème

Question 9

Décrire la progression de la maladie MPOC (maladie progressive)

Answer 9

1. Les voies aériennes et les sacs alvéolaires se détruisent
   les parois des voies aériennes deviennent enflées, plus épaisses
   et les cell. dans les voies aériennes produisent plus de mucus que d’habitude, ce qui obstrue (bloque) les voies aériennes
   (inflammation jusqu’à destruction lente des poumons)

Question 10

Quel est le principal facteur de risque de MPOC (maladie pulmonaire obstructive chronique)

Answer 10

la cigarette (85% des patients fument)

Question 11

Qu’est-ce que les traitements de MPOC visent si ce n’est pas pour guérir la maladie ?

Answer 11

1. Ralentir progression de la maladie
2. prévention et traitement des complications
3. améliorer la santé de manière générales (permettre de rester actif)

Question 12

Quel est le marché de la MPOC en 2013 ?

Answer 12

12 milliards (croissance de 8% our atteindre 17,5 milliards en 2018). C’est une maladie grave qui affecte beaucoup de personne et ou les gens peuvent payer (potentiel de revenu possible)

Question 13

Quelles sont les lignes directrices GOLD

Answer 13

Bronchodilatateurs, beta agoniste ou anticholinergique/uscariniques seuls ou en combinaison
Combinaison avec des corticostéroïdes inhalés

Question 14

Donner des exemples de médicaments présents sur le marché pour MPOC

Answer 14

1. Advair (GSK)- 4,8 millirads
2. Spiriva handicaper (BI) - 3,3, milliards
3. Symbicort - 2.2 milliards
4. ProAir (Teva) - 1,1 milliards
5. Flovent (GSK) (Teva) - 1,1 milliards

Question 15

Quels sont les nouveaux traitements prometteurs ?

Answer 15

Petite molécule inhibitrice de la pDE4 (orale - Nycomed ou inhalé - GSK)

Question 16

Expliquer les différentes étapes de la découverte cible-spécifique

Answer 16

1. Nouveaux gènes cibles (identification de cibles par expression différentielle)
2. Approche hybrides (rôle PDE dans le poumon)
   3.

Question 17

Une fois la cible choisit, qu’elle est la prochaine étape ?

Answer 17

Criblage à haut débit et haut contenu

Question 18

Quel est le but d’un criblage à haut débit ?

Answer 18

Identifier des molécules actives (hits) sur une cible.

Question 19

Quelles sont les 6 critères d’un bon test de criblage ?

Answer 19

1. Pertinence
2. efficacité
3. Rapidité
4. Robustesse
5. Reproductibilité
6. Fiabilité

Question 20

Quels sont les spécificité d’un criblage à haut contenu ?

Answer 20

Basé sur une analyse basotemporelle et spatiales d’un événement cellulaire.
Images de cellules vivantes est la base de l’analyse
Multiplexe, i.e. plus d’un évènement peut être mesuré dans un puit simultanément

Question 21

Donner un exemple de criblage à haut contenu

Answer 21

Molécule est-elle capable d’interférer avec la translocation d’un protéine (marquée avec un fluorochrome) du cytoplasme au noyau ?

Question 22

Nommer l’étapes suivant le criblage

Answer 22

Optimisation et chimie médicinale

-> relation structure activité et synthèse d’Analogues structuraux

Question 23

Pourquoi optimiser ?

Answer 23

Optimiser les molécules pour augmenter efficacité et augmenter sélectivité tout en diminuant toxicité selon le profil qui est recherché du traitement

Question 24

Que recherche-t-on lorsqu’on parle de relation structure-activité lors de l’optimisation et chimie médicinale ?

Answer 24

1. affinité de liaison
2. efficacité
3. analyse des structures impliquées (Vérifier si profil désiré est obtenues de la molécule de traitement)

Question 25

On veut optimiser la molécule à quels niveaux ?

Answer 25

``` Augmenter affinité et sélectivité Diminué toxicité PI Formulation Biovailabilité Métabolisme Interaction ```

Question 26

Quels sont les critères à tenir compte lorsqu'on sélectionne des groupe,emts chimiques pour la synthèse d'analogues structuraux?

Answer 26

``` Taille Charge Structure aromatique Hydrophobicité Potentiel d'échafaudage Pont disulfure ```

Question 27

Nommer les deux éléments structuraux clés. Pourquoi on voudrait modifier ces deux éléments au niveau de l'ADN ?

Answer 27

1. Armature de la molécule 2. Élément de liaison Un brin d'ADN est très fragile et donc susceptible à la dégradation. On veut donc le rendre plus stable face au métabolisme On pourrait aussi vouloir augmenter l'affinité de la cible pour l'ARN.

Question 28

Donner un exemple de synthèse d'analogue. Nommer un problème qui peut survenir lors de cette modification

Answer 28

Ajout de phosphodiester (PO) et Phosphodiesthioate (PS) dans le but de stabiliser petite molédul d'ADN Cela rend par contre la molécule + toxique...

Question 29

Qu'est ce qu'on veut modifier dans une molécule quand on parle de la chimie médicinal. Qu'est ce qu'on veut montrer en chimie medecinal

Answer 29

Modification de la chimie d'oligonucléotide. Ainsi on peut montrer que quand modifie molécule on peut gagner ou perdre de l'Activité (efficacité)

Question 30

Quel est la 3e (et 4e) étape suivant l'optimisation et la chimie médicinal ?

Answer 30

Pharmacologie - in vitro ( essais fonctionnels) et pharmacologie in vivo (preuve de concept utilisant des modèles animaux)

Question 31

Quels sont les objectifs d'une preuve de concept ?

Answer 31

1. Confirmer le mécanisme d'action du médicament 2. Démontrer un effet dose-réponse 3. Démontrer la durée de l'effet 3. Démontrer un effet biologique/thérapeutique de l'inhibition 4. Analyse comparative avec d'autres médicaments (montrer supériorité)

Question 32

Quels sont les buts d'une preuve de concept

Answer 32

Évaluer profil PK (ADME), PD (efficacité) et l'innocuité (absence de toxicité)

Question 33

Comment choisir un modèle animal ?

Answer 33

Il faut qu'il représente les conditions cliniques de la maladie visée (mais sont rares) Donc doit faire appel à plusieurs modèles.

Question 34

Quels sont les critères de validation des tests in vivo

Answer 34

Validation mécanistique, qualitative et thérapeutique

Question 35

Quel est la limite dans les études in vivo et in vitro ?

Answer 35

Chez l'animal : la mort | Mais chez l'humain : ne doit pas mourir...

Question 36

Qu'est ce qu'un biomarqueurs ?

Answer 36

Remplacent les mesures ultimes s'ils sont précoces, plus éthiques et plus facile à mesurer

Question 37

Quels sont les critères de validation d'un biomarqueur ?

Answer 37

``` Cliniquement pertinent Sensible et spécifique Fiable (reproductible) Faisabilité en clinique (méthode invasive ou non ) Économique ```