Cours 2 - CONDUIRE UNE ÉTUDE Flashcards
PARTIE 1 DE LA CONDUITE D’UNE ÉTUDE: Délégation et formation du personnel
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Comment est-ce que les tâches sont divisés au site d’investigateur?
- Selon expérience, formation professionnelle antérieure, formation spécifique au protocol, formation spécifique à une procédure d’étude particulière
- Le tout est documenté sur le Delegation of Authority/Delegation log
(liste de tâches déléguées, début/fin délégation) (exemple prochain
diapo) - IMPORTANT: CEPENDANT, selon les CGP, l’investigateur principal demeure l’unique responsable de tous ce qui se déroule à son site et par les services
providers que peut avoir contracter l’investigateur directement (ex:
centre d’imagerie médicale, etc.)
La formation des intervenants est surveillées par qui?
Les agences réglementaires, c’est une activité importante et étroitement surveillées
Les agences réglementaires exigent des formations et preuves de formations aux sites. Nommez-les
- Formations et preuves de formations des sites sont exigées:
- Protocole et ses procédures
*Les GCP, comment déclarer les AEs/SAE?, etc. - Formation sur les appareils à utiliser, les mesures, les procédures, etc.
- Formation sur le CRF papier ou eCRF, etc.
- Meeting d’investigateur parfois organisé en début d’étude
- Self-training via des sites webs spécifiques, vidéos, etc.
- Visite d’initiation : révision et dernières formations avant le ‘GO’
PARTIE 2: Meeting d’investigateur et visite d’initiation
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Définir le meeting d’investigateurs
- Grande réunion de formation organisée par le sponsor (pas obligatoire) qui réunit tous les investigateurs et leurs coordonnateurs
- Se déroule peu de temps avant le début officiel d’une étude
*Présence des experts et sous-contractants impliqués (CRO, laboratoire, CRA) - Durée de 1 à 2 jours
C’est quoi les objectifs des meeting d’investigateurs?
– Protocole et procédures opérationnelles, GCPs, produit à l’étude, AE/SAE, endpoints, CRF, randomisation, monitoring, gestion de
données, échantillons biologiques, etc.
– Clarifier toutes les incertitudes sur le déroulement de l’étude
Définir la visite d’initiation au site (SIV)
- Visite obligatoire du sponsor chez l’investigateur, cette visite du sponsor permet une formation finale au site
- Fait par le CRA (½-1 jour) pour s’assurer que le site est PRÊT à
commencer, que les formations du personnel ont été complétées et que les documents essentiels sont tous là
C’est quoi les objectifs des visites d’initiation aux sites?
– Vérification des documents essentiels (ISF), sont-ils tous là?
– Revue des responsabilités de l’investigateur
– Vérification finale des trainings, protocole et processus (CRF,
randomisation, réception du produit expérimental, etc.)
– Revue des médicaments d’étude (décompte, T° storage, log)
– Clarifications des dernières interrogations du site
– Discussion des problématiques anticipés au site et obtenir meilleure
compréhension des procédures internes (SOPs) du site
C’est quoi les documents essentiels pour la SIV et pour procéder à l’activation du site? (j’ai mis tout mais tu peux choisir)
- Contrat signé (CTA)
- Protocole final signé par l’investigateur
- Approbation du comité d’éthique (et documents approuvés, incluant ICF)
- CVs signés et datés (investigateur et autre personnel)
- Valeurs normales du laboratoire utilisé, certificate d’accréditation du labo, CV du directeur du laboratoire
- REBA et QIU (études au Canada) et FDA 1572 et FDF (études sous juridiction de la FDA - étude IND)
- Certificats de formation disponibles pour tous
- Formulaire de délégation de responsabilités, signé par l’investigateur
- Manuel de pharmacie
- Autres manuels de références (ex: manuel de laboratoire, utilisation système d’assignation médication d’étude, utilisation d’appareil spécialisé (ex: Spiromètre)
- Certificat de calibrations des équipements utilisés (ex: machine à pression)
PARTIE 3: Recrutement des sujets (patients)
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Les sujets peut être recrutés via?
Activité MAÎTRE d’une étude clinique:
– Banque de patients existante de l’investigateur
– Patients référés par des collègues médecins ou autres
– Publicité de recrutement (journaux, radio, affiches, etc.)
* Sujets appellent eux-mêmes pour participer
– Sujets qui naviguent dans les registres publics
– Sujets hospitalisés à qui le traitement est proposé
Expliquez la visite de screening pour les sujets qui sont recrutés
- Explication détaillée de l’étude au sujet avec obtention de son consentement écrit (signer ICF)
- Vérification et documentation de tous les critères d’inclusion et d’exclusion
- Débuter les procédures d’étude selon le protocole
* Souvent, certaines procédures faites au screening permettent de déterminer l’éligibilité du sujet - Si éligible, débuter le traitement expérimental
PARTIE 4: Déroulement des visites
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Expliquez le déroulement des visites
- Première visite (tjrs un peu plus longue):
- Explication de l’étude et signature du ICF
- Évaluation de base à faire (examen physique, prise de médicaments actuels, histoire médicale, dossier revu)
- Procédures requises
- Deuxième visite (aussi un peu plus longue):
- Enrôlement et/ou randomisation via système EDC
- Dernière vérification de l’éligibilité
- Distribution du médicament avec explications
- Autres visites (en fonction des exigences du protocole):
- Effectuer les procédures requises et tout DOCUMENTER
- Questionner les effets adverses + prise de médicaments, la compliance au produit étudié et tout DOCUMENTER
PARTIE 5: Document source, CRF et ALCOA+
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C’est quoi le document source (SD)?
- Tout document (papier, électronique, image ou autre), sur lequel les données d’un sujet (données sources) sont écrites ou enregistrées lors des visites (pour la première fois).
- La documentation: exigence très stricte en recherche
- La reconstitution des faits de l’étude doit pouvoir se faire en lisant le dossier de recherche, sans se poser de questions, plusieurs années après la fin de l’étude.
- Les SD doivent toujours être signés et datés par la personne qui capte les données (signature manuelle ou électronique)
- Les SD doivent être archivés avec les autres documents pour une période de 15 ans après la fin de l’étude
Donnez quelques exemples de données sources et de documents sources
Dossier d’hôpital, dossier de recherche, rapports de laboratoire, histoire médicale notée au dossier, examen physique noté au dossier, résumé d’hospitalisation, rxn actuels, les AE rapportés en cours d’étude, dates des visites
Document source vs eCRF vs database
Comme le processus de transcription/traduction:
Document source (ADN) —> eCRF (ARN) —> base de données (protéine)
C’est quoi le CRF (Case Report Form)?
- Seules les données documentées dans les documents sources peuvent être entrées dans le CRF:
- Le CRF n’est pas un document source (sauf quelques exceptions tel que
questionnaire qualité de vie, échelle de douleur, etc.); c’est un outil de transmission des données sources vers la base de données - La complétion du CRF est standardisée par une série de ‘’guidelines’’ spécifiques pour chaque page du CRF
- Le protocole doit décrire quelles données sources seront captées
directement au CRF (recommandation ICH)
Expliquer le processus de la collecte de données de l’étude
- Documents sources complets
- Données transcrites dans le CRF ou eCRF
- Idéalement, les données sont entrées au CRF après chaque visite. Elles doivent réfléter exactement les SD
- Les SD sont vérifiés et comparés aux CRFs par les CRA et des corrections peuvent être demandées (QUERIES)
- Le CRF n’est pas un document source! (sauf exception)
Expliquer l’utilisation du CRF
- Un CRF doit être complété pour chaque sujet
- L’investigateur est responsable de toutes les données qui sont entrées au CRF
- L’entrée de donnée est une tâche déléguée à du personnel au site listé sur la liste de délégation des tâches (delegation log)
- Une formation est donnée au
personnel utilisateur du CRF
Expliquer le chemin d’une donnée clinique
- Donnée inscrite dans le dossier (source)
- Donnée transcrite dans le CRF
- Donnée validée et corrigée (CRA)
- Donnée entrée dans DB et validée
- Donnée ‘locked’
- Analyse
PARTIE 6: Gestion du médicament d’étude
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C’est qui le responsable de la gestion du rxn expérimental?
Responsabilité de l’investigateur. Il peut déléguer à un membre de son personnel (ex: pharmacien) sur le log
de délégation
Qu’est-ce qu’il faut faire dès l’arrivés des rxn au site?
– Vérifier les kits reçus, et comparer aux numéros listés sur le bon de livraison; accuser réception des produits reçus
– Vérifier si des kits sont endommagés ou manquants et si un écart de temperature a été noté (à déclarer au sponsor)
– Entrer les produits dans l’inventaire de médicaments
– Bon de livraison/accusé de reception, etc. doivent être classés au ISF (documents essentiels)
C’est quoi les conditions d’entreposage du rxn expérimental?
– Endroit avec accès restreint, gardé sous clé
– Température et conditions d’entreposage à respecter et
température du lieu d’entreposage à documenter à chaque jour
– Signaler les écarts de température au sponsor en tout temps
Qu’est-ce qu’il faut vérifier par rapport à l’inventaire du rxn expérimental au site?
– Les dates d’expiration des produits au site
– Instructions pour commander des nouveaux produits
– Prévoir les délais de douanes, transport et livraison en fonction de l’enrôlement prochain de nouveaux sujets
Donnez les caractéristiques de la distribution du rxn expérimental aux sujets et décompte de la médication
au retour
– Quel numéro de kit distribué, et par qui?
– Nombre d’unités distribuées et retournées et à quelles dates?
– Parfois, étiquette à décoller du kit et à coller dans l’inventaire
- Connaître où se trouve chaque unité du médicament en tout temps
C’est quoi les conseils d’usage clair qu’il faut donner aux sujets?
– Expliquer comment prendre la medication, à quel moment
– Retour des bouteilles pleines, utilisées ou vides à l’autre visite
Qu’est-ce qu’il faut faire durant l’étude pour assurer la gestion du rxn expérimental?
– Inventaire de la distribution aux sujets doit être tenu
– Décompte du retour de médicaments doit être tenu avec justification des pertes, mauvais décomptes, etc.
– Température d’entreposage à vérifier chaque jour
– Commande de médicaments additionnels
Qu’est-ce qu’il faut faire à la fin de l’étude pour assurer la gestion du rxn expérimental?
– Retour ou destruction documentée des produits utilisés et non utilisés au sponsor
– *Ne jamais distribuer des produits de recherche à des sujets qui ne sont pas dans l’étude
PARTIE 7: AE/SAEs/pharmacovigilance
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C’est quoi la définition d’un AE? Donnez des exemples
- Un AE est tout événement médical indésirable chez un participant, qu’il soit considéré ou non lié au IP (Investigational Product).
- Valeurs de laboratoires anormales, ECG anormal, signes vitaux anormaux, findings sur imagerie
C’est quoi la définition d’un SAE?
Entraîne le décès, menace la vie (life-threatening), requiert une admission à l’hôpital ou prolonge une hospitalisation, entraîne une incapacité persistante, entraîne une anomalie congénitale (birth defect)
C’est quoi la définition d’un AE of special interest?
Événement d’intérêt pour une étude donnée (spécifique à chaque protocole). Basée sur études
antérieures (pré-clinique et/ou clinique), sur données innocuité dans Investigator Brochure
Les AEs sont rapportés par qui?
Sont rapportés au sponsor (SD + CRF)
Les SAEs sont rapportés par qui? temps?
Sont rapportés au sponsor dans les 24
heures (SD + CRF + souvent sur formulaire SAE)
Les AEs et SAEs évaluent quoi?
- La Sévérité de l’événement (léger, modéré, sévère) doit être évaluée par un investigateur qualifié
- La Causalité (événement possiblement relié au médicament étudié) est évaluée par un investigateur qualifié
Événement Grave-Sérieux vs Événement Sévère?
- Événement Grave-Sérieux: Menace la vie ou les fonctions physiologiques
du patient (Répond aux critères du SAE) - Événement Sévère: Réfère à l’intensité (léger, modéré ou sévère) de
l’événement (L’intensité s’applique autant aux AE qu’aux SAE)
Lorsque l’investigateur juge qu’il y a une possibilité raisonnable que le AE ou le SAE soit relié à la prise du
médicament expérimental (causalité possible) le SPONSOR doit évaluer si:
- ADR était prévisible: Effet connu, déjà observé et rapporté dans les documents reliés à ce médicament (IB)
- ADR était imprévisible: La nature ou l’intensité de l’effet rapporté n’est pas conforme à ce qui est connu à ce jour pour ce médicament
Les effets indésirables sont rapportés à qui?
- L’investigateur rapporte au sponsor, tous les SAE et AE (qu’ils soient reliés ou non reliés au médicament):
* Délai de 24 heures pour SAE
* AE entrés de façon continue dans le CRF
* Sévérité est évaluée pour chacun
***LA CAUSALITÉ EST ÉVALUÉE - Le sponsor évalue la prévisibilité et doit déclarer aux autorités, les SAE jugés reliés et imprévisibles:
* En 7 jours si le SAE a causé la mort, une invalidité ou une incapacité importante ou durable
* En 15 jours si SAE non fatal ou qui n’a pas causé d’incapacité
Qu’est-ce qui n’est pas rapportés aux autorités concernant les AE et SAE?
- Tous les AE ou SAE jugés prévisibles:
- Sujet d’étude connu pour bronchite chronique, hospitalisé pour une infection respiratoire
- Antibiotique qui cause des diarrhées
- Sujet devient constipé avec un médicament expérimental connu pour son potentiel à causer de la constipation
- SAE non prévisible mais jugé non relié au médicament:
- Sujet d’étude opéré d’urgence et hospitalisé pour traiter une
appendicite aiguë - Sujet d’étude hospitalisé pour un infarctus
Pourquoi est-ce qu’il faut surveiller suite à la mise en marché du rxn?
- Malgré une surveillance stricte des produits durant les études cliniques, trois problèmes réels existent:
1. Peu de sujets ont été exposés au médicament étudié
2. L’exposition au médicament a été de courte durée
3. Les conditions d’exposition au rxn durant les études diffèrent des conditions d’utilisations une fois le rxn commercialisé (population diversifiée) - RÉSULTAT: Des ADR, effets rares, effets imprévus ou effets à long terme sont souvent inconnus lors de la mise en marché d’un produit
De manière traditionnelle et universelle (Canada et autres pays), la surveillance des médicaments se
faisait selon une méthode passive. Expliquez cette méthode
– Rapports volontaires des effets indésirables observés au sponsor, par les professionnels et les consommateurs
– Pas de suivi systématique ou de dispositif pour vérifier la sécurité des médicaments commercialisés
- L’approche passive détecte 1 à 10 % des réactions adverses selon les recherches (très insuffisant)
Définition de pharmacovigilance
- Science qui permet de recueillir, de surveiller, d’étudier et d’évaluer les renseignements sur les effets nuisibles
des médicaments après leur mise en marché: - Détecter des signes ou indices qui laissent présumer que le médicament pourrait être dangereux et poser des
problèmes de sécurité - C’est une approche de surveillance active qui a pour but de protéger les patients
PARTIE 8: Monitoring
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C’est quoi le monitoring (EXAM) ? Donnez les 3 buts viser par le monitoring
- C’est «la paire de YEUX DU SPONSOR sur le terrain».
1. Vérifier que les droits et le bien-être des sujets soient protégés durant toute l’étude
2. Vérifier que la conduite de l’étude soit conforme au protocole approuvé, aux BPC et à la règlementation
3. Vérifier que les données collectées et rapportées soient exactes, complètes et fiables (vérifiables dans les SD)
L’implication du CRA dans le monitoring?
– Avant l’étude:
Évalue les sites potentiels (SQV), prépare et forme les sites (IM et SIV), vérifie la préparation des sites (SD, équipement, etc.) et collecte des documents.
– Pendant l’étude:
* Le point de contact principal pour les sites (C’est le CRA EXAM)
* Met plans d’action en place pour tous les problèmes notes (recrutement, entrées de données, etc.)
* Prépare les sites à un éventuel audit ou inspection
– Après l’étude:
Fermeture du site et retour de matériel et médicaments, assistance si audit ou inspection, etc.
C’est quoi les activités d’un CRA sur le terrain. Nommez quelques-uns
- Vérifie les ressources au site (personnel, équipement, etc.)?
- Vérifie l’implication de l’investigateur
- Protection des sujets (ICF, confidentialité)
- Vérifie la conformité au protocole & GCP
- Vérifie l’existence des sujets, le recrutement (inclus et sortis)
- Vérifie si les deviations au protocole sont envoyées au CE
*** AU FINAL: Émet un plan d’action avec échéance claire pour la résolution de tous les problèmes soulevés et documente tout dans son rapport
C’est quoi le rapport de visite de monitoring?
- Un rapport est écrit par le CRA après chaque visite faite à un site (obligatoire) et envoyé rapidement au sponsor;
- Date de visite , personnel présent, items révisés au site
- Détails du recrutement au site (enrôlés, SF, terminés)
- Dossiers, médicaments, appareils revus, etc.
- Problèmes ou irrégularités (ex: déviations au protocole, non-respect des GCP, etc.), ainsi que les actions à prendre pour corriger les erreurs
- Une lettre de suivi est envoyée à l’investigateur avec les points à corriger/améliorer pour la visite suivant
PARTIE 9: Audits/Inspections
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C’est quoi les audits et les inspections?
Vérification indépendante de tous les aspects de l’étude faite par des gens non impliqués dans l’étude (≠ monitoring)
Définition d’audit
Fait ou demandé par le sponsor (sous-contractant) dans le cadre de son plan d’assurance qualité (QA):
* Les sites ne sont pas tous audités (petit % seulement)
* Buts: vérifier l’efficacité du QC, le déroulement de l’étude et ses
processus actuels et les améliorer en vue d’une inspection
* Souvent sans conséquences graves – rapport produit
Définition d’inspection
- Faite par les autorités réglementaires (FDA, Santé Canada) afin de vérifier la compliance entière aux règlements:
- Peut conduire à des sanctions sévères si des éléments fautifs
majeurs ou critiques sont observés
Qui peut être audité ou inspecté?
- L’investigateur (site privé ou autres) d’études cliniques
- Les unités de pharmacologie clinique de phase I
- Le sponsor
- Les comités d’éthique
- Les CROs
- Les laboratoires d’analyse ou de production
*** Tous sont soumis aux GCP et à la règlementation
Qui sera audité par le sponsor?
- Un plan d’assurance qualité détermine le nombre de sites à auditer; choix des sites aléatoire mais vise:
- Sites très performants (données parfaites, enrôlement ↑)
- Sites avec problèmes de conformité dans le passé
C’est quoi l’inspection réglementaire?
- Vérification détaillée et intense faite au site de l’étude, chez le sponsor ou autres lieux par des Inspecteurs de l’agence réglementaire (FDA, Santé Canada, etc.)
- Durée variable mais environ 3 à 5 jours
- L’inspection peut avoir été annoncée (routine) ou non (pour cause)
- L’inspection peut concerner une étude en cours ou des études déjà terminées depuis assez longtemps (années)
*** Les sites, CRO, sponsors et autres doivent toujours être “Prêt pour une inspection” en tout temps…. (rôle du CRA d’assurer que les sites soient prêts)
Donnez des exemples d’inspections pour cause
– Plaintes… (Un sponsor qui se dit inquiet d’un investigateur)
– Plaintes faites par des sujets d’étude (inquiets du site)
– Investigateur qui ne semble pas présent et peu impliqué dans son étude
– Résultats fournis par ce site nettement supérieurs aux autres
– Très peu de AE/SAE rapportés à ce site vs les autres investigateurs
– Accès élevé et douteux à des sujets difficiles à recruter…
Les inspections au Canada procèdent avec l’émission d’une cote de conformité ou de non-conformité… Expliquez la cote conforme (C) et la cote non conforme (NC)
- C:
- Activités sont conformes (observations mineures ou aucune)
- Observations Majeures peuvent avoir été notées avec des mesures correctives requises, mais le site est en contrôle des activités
- NC:
- Une/plusieurs observations Critiques ont été notées, observations Majeures faites et le site n’est pas en contrôle de ses activités
- Mesures correctives immédiates sont nécessaires
- Peut mener à la suspension ou l’annulation (par Santé Canada) de
l’autorisation de mener une étude
