Cours 1-PRÉPARER UNE ÉTUDE Flashcards
Qu’est-ce qu’un promoteur
Personne, entreprise, établissement ou organisme chargé de la
mise en œuvre, de la gestion ou du financement d’une étude
clinique
Qu’est-ce qu’un investigateur
Médecin qualifié responsable de réaliser une étude clinique (en
clinique, à l’hôpital, unité de recherche, etc.). Il est responsable de
son équipe (infirmiers, techniciens, coordonnateurs et autres
personnels).
Qu’arrive-t-il si les responsabilités sont transférées à un fournisseur de service (CRO)
Un contrat doit être mis en place et ce contrat doit détailler les responsabilités de l’un à l’autre
Au niveau de l’assurance et le contrôle de la qualité, La section 3.11 des GCP (révision R3) mentionne:
«Des systèmes comportant des procédures qui visent à assurer la qualité de tous les aspects de l’étude doivent être mis en place »
Chez qui est-ce qu’on retrouve des Documents écrits ou directives de travail qui détaillent toutes les
étapes des procédures reliées à la préparation, la conduite et la
clôture d’une étude dans les moindre détails (SOP)?
– Chez le sponsor
– Chez le comité d’éthique
– Chez les fournisseurs de services (Service Providers)/CRO
– Chez l’investigateur
Des dizaines de SOPs détaillés sont en place pour
assurer la qualité à tous les niveaux. Nommez quelques-uns
– Processus de rédaction du protocole et du ICF
– Processus pour la conduite des visite de monitoring
– Processus de préparation des documents essentiels de l’étude
– Processus de demande de soumission à un sous-contractant
– Détermination des sites à auditer en cours d’étude
– Processus de sélection d’investigateurs
– Processus de soumission de SAE à l’autorité réglementaire
– Processus d’archivage des documents d’étude
– Processus de formation des investigateurs
Dans l’Assurance et Contrôle de la qualité
Les SOPs décrivent les processus qui permettent un…
un Contrôle
de la qualité (QC) à tous les niveaux afin de rencontrer les
exigences imposées par l’Assurance qualité (QA)
Quel est la Différence entre QC (quality control) et QA (quality assurance) ?
QC : Activités ou processus opérationnels à réaliser afin
d’assurer un travail de qualité à tous les niveaux
QA: Activité indépendante qui vérifie l’efficacité du QC (analyse de risque, planification d’audits dans lesquels le promoteur est impliqué)
Quel est le but de l’Assurance et Contrôle de la qualité
Montrer que l’étude est réalisée selon le protocole, les BPC et
la loi, que rien ne peut être remis en question dans son déroulement
aux yeux de l’agence réglementaire, et que les résultats sont crédibles
À quel niveau est réalisé le Le Contrôle de Qualité (QC) et que fait-on
- Réalisé à tous les niveaux de la préparation, la conduite et la
fermeture d’une étude, ces activités sont documentées :
– Révision de documents et processus, mise en situation pour tester
les systèmes, “checklists” révisés, visites des sites, etc.
– Les divergences, problèmes et contradictions trouvés lors du QC
doivent être documentés et corrigés rapidement
Dans le contrôle de qualité nomme 5 documents qu’on révise
PRC (révision du protocole)
Documents essentiels de l’étude
CRF révisé vs protocole
Rapports des visites de CRA
Rédaction du ICF (selon guidelines)
Documents de travail (manuel de labo,
Contenu des étiquettes instruction de completion du CRF, etc.)
Visites de monitoring
Rédaction du rapport final d’étude
Gestion de la base de données Gestion du produit expérimental
Plan d’analyse statitique
Décrit ce qu’on fait en Assurance Qualité (QA)
- Des vérifications indépendantes du déroulement de l’étude
sont organisées par le sponsor, et réaliséee par un auditeur
non impliqué dans l’étude (interne ou externe) = AUDITS
– Vérifier si les activités de QC sont adéquates et efficaces
– Identifier les problèmes dans un but constructif pour le sponsor (EXAM)
Identifier les causes d’échecs des activités de QC déjà en place
Proposer des solutions pour améliorer la qualité de l’étude et
des processus de QC chez le sponsor et l’investigateur
Donne les 3 caractéristique de l’AQ
Le QA est une activité indépendante du QC et du monitoring
Ces vérifications sont faites sur un échantillon limité de documents,
de données ou de sites de l’étude
Dans son plan d’assurance qualité, le sponsor détermine dès le début
de l’étude un nombre de sites à auditer
Nomme les Causes d’échec aux activités de QC (5)
- Mauvaise formation des CRAs (protocole, systèmes reliés à l’étude) (EXAM)
- Plan de monitoring mal détaillé
- SOP non suivis, ou SOP inexistant
- Suivi inadéquat de l’étude par le sponsor
- Processus de révision du protocole a été inadéquat
- Un sous-contractant ne rencontre pas les exigences du sponsor
- Processus de sélection des sites et des investigateurs nébuleux
- Documentation de l’étude est partielle et problématique
- Les sites reçoivent des formations inadéquates
- Communications mal gérées (EXAM)
- Rôles et responsabilités mal définis
- Santé Canada et plusieurs sponsors exigent que des
SOP soient mis en place chez les investigateurs pour
assurer la qualité de certaines de leurs activités:
Quels sont les 3 principaux? (EXAM)
– SOP sur le Processus du consentement
– SOP sur la Gestion de la médication expérimentale
– SOP sur la Gestion des AE et SAE (effets indésirables)
- Les SOP en place sont vérifiés et améliorés par qui et quand ?
- Les SOP en place sont vérifiés et améliorés par le CRA en
début et en cours d’étude, et leur respect est évalué lors
d’audits
Quelle est la 1re étape lorsque le sponsor prépare son étude…
SÉLECTION
D’INVESTIGATEURS ET SOUS-CONTRACTANTS
Décrit ce qu’est un investigateur
- Experts de la maladie étudiée
- Ils recrutent les sujets
- Ils collectent les données
d’étude - Peuvent identifier des
problèmes par rapport à
l’étude sur le terrain - Ils sont les contacts directs
avec les sujets d’étude
-Pas de sujet–»pas d’étude
Décrit ce que sont des sous-contractants
- Offrent plusieurs services
spécialisés au sponsor selon
un contrat bien défini
(Service Providers/CRO)
– Fabrication de produit (CMO),
unité de phase I, laboratoires,
écriture de rapports, base de
données, plan statistique,
système de randomisation,
monitoring, etc.
Si mal sélectionné = Problème
Où trouver des investigateurs?
Bouche à oreille
Littérature
Universités
Références
Sites Webs
etc.
Quels sont les Points importants à considérer pour évaluer qu’un investigateur sera capable de faire le travail
- Ce médecin connaît-il les exigences considérables
imposées par la recherche clinique chez l’humain? - Faire de la recherche est beaucoup plus complexe
que simplement traiter des patients au point de vue
de la qualité et la quantité de documentation exigée - Quels sont ses intérêts réels pour la recherche?
Un processus de pré-sélection d’investigateur est nécessaire
Quoi doit-on vérifier chez l’investigateur? (EXAM)
- Sa formation et son type de pratique ?
– Traite-t-il une population de patients visée par l’étude? - Son expérience et son domaine de recherche?
– Connaît-il les exigences reliées aux études cliniques, les GCP et
la règlementation? - Ses motivations premières pour faire de la recherche?
– Avancement des connaissances, nouveaux traitements en vue
pour ses patients, $$, publication…? - A t-il déjà été impliqué dans des études semblables?
– Vérifier sa performance antérieure et sa réputation
– Est-il réaliste dans ses promesses de recrutement? - A-t-il les ressources nécessaires à son site?
– Du temps pour s’impliquer dans l’étude?
– Du personnel de recherche suffisant, qualifié et formé?
– Le matériel et des installations adéquates? - A-t-il des projets compétiteurs à son site?
– Les patients recherchés par le Sponsor peuvent-ils être
enrôlés dans l’étude d’un compétiteur…? - A-t-il déjà été inspecté par une agence réglementaire?
– Des problèmes majeurs ont-ils été découverts?
– Investigateur est-il sur le “Blacklist” de la FDA ou autre? - L’investigateur a-t-il des publications?
Comment approcher des investigateurs EXAM
- Premier contact pour sonder l’intérêt dans l’étude
- Confidentialité totale est maintenue à cette étape
Si il est intéressé
2.
- Une entente de confidentialité (CDA) est envoyée à l’investigateur (Confidential Disclosure Agreement)
- Négociation possible sur le contenu du CDA
3.
- Le CDA est signé par les 2 parties (l’investigateur et le
sponsor) lorsque son contenu est accepté
- Information confidentielle peut être transmise, Protocole ou Synopsis et Brochure de l’investigateur
Si Investigateur intéressé + CDA signé
Le sponsor veut connaître le fonctionnement de cet
investigateur, et lui enverra quoi?
Décrit ce que ce document contient aussi
“Questionnaire de
faisabilité (FQ)” (EXAM)
Il comprends:
* Ses qualifications, expertise, ses expériences en recherche
* Domaines de recherche, son intérêt réel pour l’étude
* L’organisation du site/équipement/soutien/personnel
* Accès à un comité d’éthique et le temps prévu pour les approbations
* Budget demandé pour l’étude/délai pour négocier un contrat
* Déjà inspecté par les autorités ou CE? problèmes soulevés?
* Population de patients recherchés, sa pratique et capacité d’enrôler
(combien)?
* Nombre d’études actives au site/études compétitrices, phases?
Décrit un questionnaire de faisabilité qui n’impressionne pas
- Délai trop long de retour
- Ressources insuffisantes
- Manque de matériel
- Pas assez de patients prévus
pour le recrutement - Plusieurs réponses peu
convainquantes - Études compétitrices ++
Décrit un questionnaire de faisabilité qui impressionne!
Quelle sera l’étape ensuite!!!
- La plupart des réponses
sont favorables et réalistes - Questionnaire bien remplit
et dans un court délai - Peu de problèmes anticipés
Résultat:
Planifier une Visite de
Qualification (SQV) chez l’investigateur
Décrit ce qu’est une Visite de qualification (SQV)
- Visite du sponsor (ou de son représentant) chez
l’investigateur potentiel dans le but de: - Prendre un portrait assez juste du site directement
sur le terrain; - Permettre au sponsor de prendre sa décision finale
afin de sélectionner ou non cet investigateur
Qui fait le SQV
- Les SQV sont faites par un Clinical Research Associate
(CRA); un rapport détaillé de SQV est envoyé au
sponsor pour la prise de décision
En résumé, décrit les étapes menant à la Sélection d’un investigateur (EXAM)
Discussion brève de l’étude, sonder l’intérêt
Mettre en place un CDA avec l’investigateur
Envoyer un FQ à l’investigateur
Évaluation du FQ + décision de faire une SQV
SQV faite par le CRA chez l’investigateur
Rapport rédigé et envoyé au sponsor
Investigateur SÉLECTIONNÉ OU NON
Quelle est la 2e étape lorsque le sponsor prépare son étude
DOCUMENTS
ESSENTIELS
Que sont les Documents essentiels et donne des exemples
- Séries de documents obligatoires, selon les BPC:
– Renseignements multiples au sujet de l’étude, du personnel et
des sous-contractants impliqués
– Réflètent le déroulement de l’étude en temps reel (éthique et
scientifique) et doivent être mis à jour continuellement (EXAM)
– Permettent de suivre les communications, approbations,
surveillances, certifications et modifications en cours d’étude
– Confirment le respect des GCP et exigences réglementaires par
les investigateurs, sponsor, CE, etc.
– Certains sont obligatoires avant de pouvoir débuter l’étude
*Nombreux voir appendix C: ESSENTIAL RECORDS FOR
THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL, C.3.3 de ICH E6 révision 3):
Documents essentiels
- Les “obligatoires” avant de débuter une étude:
(EXAM) = ceux avec *
– Protocole approuvé par l’agence réglementaire (NOL/LNO au Canada)
– Approbation par le comité d’éthique
* Protocole, formulaires de consentement, documents pour patients
– Plusieurs documents que l’investigateur doit fournir au sponsor
* CVs des investigateurs + licences médicales + certificats BPC
* Document de délégation des tâches au personnel impliqué et leurs
certificats BPC + documentation des formations reçues
* Certificat du laboratoire/valeurs de référence (si laboratoire impliqué)
– Documents “initiaux” complétés par l’investigateur et envoyés au sponsor
rapidement (“Initial regulatory packet”)
– Contrat d’étude et budget signé et en place avec l’investigateur
Que comprends le ‘Initial regulatory packet’ (pas sur qu’on doit savoir ça)
- Formulaire de soumission d’étude au comité d’éthique
- Page de signature du protocole (entente/respect du protocole)
- Page de signature de la brochure d’investigateur (s’il y a lieu)
- Formulaire FDA 1572 (déclaration de l’investigateur) - pour étude
sous juridiction de la FDA - Formulaire FDF (déclaration d’intérêts financiers), s’il y a lieu
- Formulaire QIU (Qualified Investigator Undertaking) - pour étude
au Canada (déclaration de l’investigateur) - Formulaire REBA (Research Ethic Board Attestation) – pour étude
au Canada (Attestation du CE qui révise/approuve le site) - Autres (Formulaire d’accès pour les systèmes électroniques, etc.)
Décrit le Classement des documents essentiels
A) ISF
(Investigator Study File)
Chez l’investigateur
B) TMF
(Trial Master File)
Chez le sponsor
V/F: L’investigateur et Sponsor peuvent être audités ou inspectés pour la
vérification de leurs documents essentiels
Vrai
Décrit ce qu’est le Contrat avec l’investigateur (CTA)
- Il est appelé le “CTA” (Clinical Trial Agreement) et décrit les
conditions / termes auxquels l’investigateur et le sponsor
s’engagent; - Ce DOCUMENT ESSENTIEL doit être signé par les 2 parties
avant d’activer le site pour débuter l’étude, et avant l’envoi du
produit expérimental au site - Des copies originales sont gardées au TMF et au ISF
Décrit ce que prends en compte et ce que contient Le formulaire de consentement (ICF) –
Document essentiel
- La loi et l’éthique exige de protéger et de promouvoir la
dignité humaine
– Une étude faite chez un être humain ne peut débuter que si le sujet (ou une tierce personne autorisée) donne son
consentement libre et éclairé avant le début du projet
Il contient:
*Rédaction intitiale par le sponsor
*Obtenir un consentement éclairé = PROCESSUS CONTINU
*Obtenir un consentement éclairé ≠ Obtenir simplement
la signature du sujet sur un bout de papier….
Qu’est-ce que la Brochure d’investigateur (IB) (EXAM)
- Document essentiel préparé par le sponsor, et mis à jour
1x/année, qui contient toutes les connaissances et les études
faites avec le produit expérimental utilisé
– L’investigateur responsable d’une étude doit avoir lu et
compris cet important document
QUAND UN MÉDICAMENT EST APPROUVÉ:
L’information de la IB sera décrite et résumée dans la monographie
Décrit les Documents reliés aux médicaments
- Ils sont eux aussi des documents essentiels
classés dans le TMF et le ISF:
– Instructions de manipulation, de préparation et le
mode d’administration (s’il y a lieu)
– Inventaire des médicament reçus et distribués,
température à l’arrivée et durant le transit au site
– Précautions à prendre avec le médicament
– Mécanisme de décodage rapide de « l’aveugle »
(unblinding) en cas d’urgence médicale
Quelle est la 3e étape lorsque le sponsor prépare son étude?
Soumission d’une étude au CE
Décrit ce qu’est la Soumission d’une étude au CE
- Obligatoire pour tous les projets de recherche faits avec
des humains, des tissus humains ou données humaines
– Approbation obligatoire du CE avant le début de l’étude
Qui fait la soumission au comité d’éthique?
A) Investigateur
Dans le cas d’un CE LOCAL
- Souvent, l’institution où aura lieu l’étude exige leur CE local
- L’investigateur soumet lui-même ses documents à son CE local
OU
B) Sponsor
Dans le cas d’un CE central
* Souvent, pour des études faites en dehors des institutions
* Le sponsor soumet l’étude à un CE central pour tous les investigateurs n’ayant pas accès à un CE
Quels sont les Documents qui sont soumis au CE
– Protocole final de l’étude
– Formulaire(s) de consentement
– Toute documentation écrite qui sera donnée aux sujets
– Annonces/publicité (journaux, radio) pour le recrutement
– Brochure de l’investigateur (informations sur le produit)
– Information sur l’indemnisation des sujets ($), s’il y a lieu
– CV à jour des investigateurs et ses qualifications
– Autres, si demandé par CE
Qu’envoit le CÉR après la soumission des documents au CE
- Doivent TOUS être approuvés avant leur utilisation
– Le CE fournit une lettre d’approbation datée qui liste les
documents qui ont été approuvés pour l’étude
* Cette lettre d’approbation est un document essentiel, et est
classée dans le TMF et ISF (Sponsor et investigateur)
– Tous les documents approuvés sont des documents
essentiels
* Doivent être classés dans le TMF et ISF
* La copie approuvée du “consentement” est celle à utiliser
pour obtenir le consentement d’un sujet en début d’étude
Quelle est la 5e étape lorsque le sponsor prépare son étude
MÉDICAMENT DE
RECHERCHE
Qui prépare les médicaments d’étude?
- Certaines grandes industries pharmaceutiques
– Plusieurs possèdent leurs propres laboratoires et
personnel de production: Pfizer, Merck, BMS, GSK,… - Contract manufacturing organizations (CMOs)
– Services de production (sous-contractants) pour les petites
Pharma, ou pour des productions réduites difficiles à
rentabiliser - Confab, Pathéon, Xcelience LLC, Catalent Pharma
Solutions, SRI International Biosciences Div., IriSys,
Corealis,etc
V/F: Les manufactures de Rx ne sont pas fortement réglementé
C’EST FAUXX ILS LE SONT
Décrit ce que sont les Médicaments expérimentaux (ils suivent quelles 2 lois)
- Au Canada, les médicaments d’essais cliniques sont régis
par le Règlement sur les aliments et drogues (C.05.001 – Titre 5: drogues d’essais cliniques chez l’humain)
– Ce règlement s’applique aux médicaments d’étude et aux
comparateurs (expérimentaux ou approuvés) ainsi qu’aux
placebos qui font l’objet de l’étude
** Médicaments approuvés si utilisés ou fabriqués différemment de la
forme autorisée, ou dans une indication non autorisée
– Ne s’applique pas aux médicaments approuvés qui sont
utilisés selon leur indication dans le cadre de l’étude
- Fabriqués, manipulés et entreposés selon les Bonnes
Pratiques de Fabrication du Canada (BPF ou GMP)
Qu’est-ce que les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) et que permet-ils (EXAM)
- BPF = une norme de qualité qui s’applique à la fabrication et
au contrôle des médicaments expérimentaux et qui a
plusieurs buts:
– Assurer la sécurité des sujets
– Éviter la fabrication de produits dont la qualité ou l’efficacité
est inadéquate, et qui pourrait affecter les résultats d’études
– Assurer une uniformité entre les lots d’un même médicament
pour obtenir des effets similaires
– Assurer que tous les changements apportés au médicament
durant son développement soient documentés et justifiés
Quelle est la 5e étape lorsque le sponsor prépare son étude
ENREGISTRER
L’ÉTUDE DANS
UN REGISTRE
Pourquoi enregistrer les études?
- Par souci de TRANSPARENCE dans la conduite des essais et la
divulgation de leurs résultats (intégrité scientifique) - Améliorer l’INFORMATION DISPONIBLE sur les études passées et
en cours pour le public et les professionnels
– Quelles études sont en cours et qui les conduit?
– Les buts des études en cours pour éviter les duplicatas…
– Quels sujets peuvent participer?
– Trouver des collaborateurs potentiels ou lacunes à combler? - Faire contre-poids ou diminuer les BIAIS DE PUBLICATION
Au Canada: Quelles études enregistrer? (EXAM)
- Toutes les études d’intervention faites chez l’humain
qui visent à évaluer les effets sur la santé de:
– Médicaments et produits radiopharmaceutiques
– Cellules et autres produits biologiques, thérapie génique
– Interventions chirurgicales et techniques radiologiques
– Nouveaux instruments ou matériels médicaux
– Produits de santé naturel
– Changement dans les protocoles de soins, soins préventifs
– Thérapies manuelles, psychothérapies
– Métabolisme des médicaments
V/F: Au Canada les études d’observation sont moins souvent enregsitrée
FAUX IL LE SONT SOUVENT
L’enregistement des études au Canada se fait selon quel principe
- Selon ̈Ébauche de la ligne directrice Enregistrement des essais
cliniques et divulgation publique des résultats (Fév 2023) ̈:
– Les promoteurs canadiens doivent enregistrer leurs essais cliniques
autorisés par Santé Canada avant de recruter le premier participant.
Qu’est-ce que Les registres publics et le ICMJE…. (EXAM)
International Committee of Medical Journal Editors
* Groupe d’éditeurs de journaux médicaux qui émettent leurs
recommandations pour conduire, présenter, rédiger et publier les travaux de recherche soumis à des revues médicales, et qui discutent et s’attardent aux points suivants:
– Principes éthiques à respecter pour conduire les études
– Manières de rapporter les résultats d’étude
– Conflits d’intérêt à éviter
– Éléments spécifiques d’édition et d’écriture, etc.
Combien de registre publics sont suggérés au Canada:
2!
- ClinicalTrial.gov (www.clinicaltrials.gov)
- International Standard Randomised Controlled Trials
Number Register (ISRCTN) (www.isrctn.com)
Combien de registre publics sont suggérés au USA
1!
- ClinicalTrial.gov (www.clinicaltrials.gov)
*Malgré la déclaration d’Helsinki qui recommande d’enregistrer l’étude avant le recrutement du premier sujet, ClinicalTrial.gov permet l’enregistrement d’une étude jusqu’à 21 jours suivants l‘enrôlement du 1er sujet
Quelle est la dernière étape du sponsor lorsqu’il prépare sont étude
CRF ET BASE DE DONNÉES
Qu’est-ce que La base de données (database-DB)
- Centrale informatisée hautement sécurisée et protégée
contre la corruption, les pertes ou l’accès non autorisé, où
les données collectées de l’étude sont entrées, corrigées,
organisées, et sauvegardées en vue de leurs analyses
- D’où arrivent les données? dans les bases de données
– Du CRF en papier complété par les sites
– Du CRF électronique qui est une extension de la base de
données qui permet d’y entrer directement des données
Les bases de données sont Élaborée/programmée par qui?
- Élaborée/programmée par des informaticiens à partir
du protocole et des données à collecter à chaque visite
Chaque donnée collectée dans le CRF est dirigée vers des
fichiers ou des champs précis de la DB
Champs et fichiers programmés pour recevoir des données
avec une marge d’erreur pré-définie
Toute donnée hors norme ou qui n’entre pas dans les
paramètres de programmation sera questionnée
Quel test fait-on au base de données avant de l’utiliser
- Tests et validation de la DB avant de l’utiliser
Révision, re-programmation, testings, améliorations pour la
sauvegarde des données aux bons endroits de la DB, etc.
Décrit le processus de Tests, programmation et validation reliée aux bases de données
TAILLE programmée pour les
sujets: entre 120cm et 220cm
Donnée obligatoire
Une auto-vérification est
programmée: si la donnée
est à l’extérieur de cette
marge, une question est
posée
Qu’est-ce que le CRF (Case Report Form)
- OUTIL qui capte les données de l’étude pour chaque sujet et
qui les transmet à la base de données (une copie du CRF est
gardé comme document essentiel dans le ISF et TMF)
Décrit l’évolution des CRF depuis quelque années (ExAM)
– CRFs étaient tous en papier dans un passé récent (≥ 10 ans)
* Gros cartable de plusieurs pages en duplicata ou en triplicata
(pages appelées “page NCR” – No Carbon Required)
* Une page NCR restait au site, les autres pages étaient envoyées
chez le sponsor pour l’entrée de données dans la DB
– CRFs sont de plus en plus en format électronique (eCRF, EDC)
* Plateforme directement liée à la base de données centrale de
l’étude, sans qu’on puisse modifier les données des autres sites
Décrit le processus pour Développer le CRF
- Exige une compréhension parfaite du protocole
Procédures d’étude, variables à collecter et moments précis de leur
collecte - Chaque page est conçue pour faciliter l’entrée de données
et leur classement dans la DB, et faciliter leur analyse
– Un CRF peut contenir de 1 page à plus de 100 pages! Chaque page
achemine des données vers la base de données
– Des directives pour compléter chaque page sont élaborées - Certaines données ne sont pas collectées dans le CRF et
sont acheminées vers la DB via un autre outil
Tracé d’ECG, image, échographie, questionnaires, etc., captés par
des appareils qui envoient les résultats vers la base de données
