Cours 12: Facteur influençant la pharmacocinétique Flashcards
Vrai ou faux.
Il est facile chez l’humain de prédire avec exactitude le degré de disficntionement hépatique.
Faux: il est difficile.
Quel sont les test biochimiques possible qui existent pour évaluer la fonction hépatique?
- Albumine sérique: capacité de synthèse protéique
- Aminotransférase sérique: dommage au niveau des hépatocytes
Vrai ou faux
Les test biochimique pour évaluer la fonction hépatique sont très spécifique et sensible.
Faux: il manque de spécificité et de sensibilité
Pourquoi les test biochimique pour déterminer la fonction hépatique sont-ils utiliser?
Utilisé de façon qualitative afin d’ajuster les doses chez un patient donné
Quel sont les éléments qui peuvent influencer la fonction hépatique?
- Hormone thyoridienne
- Hypophysaire : information conflictuelle
- Hormone pancréatique
- Hormone gonadique
- Glucocorticoïde
- Genre
- Ethnie
- Variarion circadienne
- États inflamatoire
- Age
- DIète
Comment les hormone thyroïdienne influence-t-elle les fonction hépatique?
Une hypertyroïdie pourrait augmenter la CL des Rx alors qu’une hypothyroïdie pourrait diminuer la CL des Rx
Comment les hormone pancréatique impacte-t-elle la fonction hépatique?
Les effets du diabète sur le métabolisme sont compliqués par les diffrérente forme de la maladie et les changement dégénératifs au foie que la maladie amène
Comment les hormone gonadique impacte-t-elle la fonction hépatique?
Il y a peu d’information sur l’impact des hormone androgène et les progestatif. Par contre l’oestrogène diminuerait le contenue en CYP450.
Quel glucocorticoïde induise certain CYP?
- Cortisol
- Hydrocortisone
- Prednisone
- Dexaméthasone
Quel CYP sont induit par certain glucocorticoïde?
- CYP2B
- CYP2C
- CYP3A
QUel paramêtre PK peut-on ajusté afin que les hommes et les femmes est une élimination hépatique semblable?
Il faut ajusté les paramêtre Pk à la taille et à l’indice de masse corporelle
Vrai ou faux
L’ethnie seul prédit les différence au niveau du métabolisme.
Faux: L’ethnie seul ne le prédit pas. Voir polymorphisme
Qu’est ce qui change en postion debout pour la fonction hépatique?
Le débit sanguin diminue ne position debout d’environ 40%, il devrait donc avoir un changement dans la clairance hépatique des médicament avec un coefficient d’extraction hépatique élevé
QUe provoque l’état inflamatoire par rapport à la fonction hépatique?
Une diinution de l’activité des CYP 450
Vrai ou faux
La sulfatation et la glucuronidation ne semble pas affecté par l’age.
Vrai
Vrai ou faux
Certain aliment peuvent induire ou inhibier l’activiter des CYP.
Vrai
Décrire les effets de la diète sur le métabolisme.
Diètes pauvres en glucide et riche en protéine pourrrait augmenter le métabolisme
Alors qu’une diète riche en glucie et pauvre en protéine pourait diminuer le métabolisme
Quel effet à l’insuffisance hépatique sur l’absorption?
Diminution de l’absorption.
Qu’est ce qu’une ascite?
Accumulation de liquide dans l’abdomen, surtout le cavité péritonéale, généralement due à l’hypertension portale, elle même souvent attribualble à la cirrhose hépatique
Quel effet à l’insuffisance hépatique sur la distribution?
Le volume apparent de distrubiton influencé pat la fLp et la présence d’ascite
Quel effet à l’insuffisance hépatique sur la liaison au protéine plasmatique?
Diminitoin de la liaison par:
* Diminution de la concentration des protéines liante
* COnstante d’affinité plus faible
* Déplacement par des substances endogène
* Conséquence pharmacocinétique difficilement prévisible
Quel effet à l’insuffisance hépatique sur le métabolisme hépatique?
- Diminution de l’extraction causée par des changement dans la microcirculation: shunt extra et intra hépatique–> le sang circulant dans ces shunts peut donc contourner les hépatocytes et passer directement du système porteaux veine centrale
- Capacité de l’hépatocyte semble intact
- Augmentation de la biodisponibilité pour les médicaments à clairance intrinsèque élevée
Quel effet à l’insuffisance hépatique sur la clairance rénale?
Diminution de la clairance rénale mais souvent masquée par augmentation de la fraction libre des Rxs
Comment peut être faussée l’estimation de la fonction rénale par la créatinine sérique?
- Présence d’ascites et diminution de la masse musculaire
- Diminution de la conversion de la créatine ent créatinine
- Proportion plus grande de sécrétion tubulaire de la créatinine lorque la filtration glomérulaire se déteriore
Pour quel type d’hépatite les changement dans la disposition des médicament semblent-ils svoir moins d’importance?
Hépatite aigue
Quel est l’impact d’une hépatite chronique sur l’élimination?
Diminution de l’élimintation, mais cette diminution ne semble pas être suffisante pour justifier une réduction de dose.
Sur quel phase les changement relié aux hépatites ont-ils plus d’impact?
Pour les réaction de phase I
QU’est ce que la cholestase?
Il s’agit d’un sympthome de plusieurs maladies. Elle est définie comme une stase de la bile dans les voies billiaires, ainsi le flot de cette dernière est diminué. C’ests un obstacle à l’évacuation de la bile
Que peut causer une cholestase?
Des dommages hépatocellulaires, secondairement à une accumulation de bile au foie
Vrai ou faux
Une cholestase amène une augmentation de la quantité de CYP au foie.
Faux une diminution
Quel sont les complication qui peuvent être associé à une cirrhose?
- Ascite
- Encéphalopathie hépatique
- Saignement des varices pesophagienne
- Carcinomes hépatocellulaire
- Coagulopathie
Qu’est ce qui est recommandé lors d’une cirrhose?
Comme il semble exister une corrélation entre la sévérité de la conditon et la dimintion du métabolisme il est recomandé de diminuer la dose surtout pour les Rx avec un E élevée (f faible). Pour les Rx au E faible l’effet peut être variable alors il faurt se fier au jugement.
À quel age conclut-on qu’une personne est agé?
65 ans et plus
Qu’implique le veillissement?
Une diminution graduelle de la forme physiologique et une habileté réduite à répondre aux demande de l’environe
Qu’est ce que la diminution des capacité de l’homéostasie?
Il s’agit d’une caractéristique fondamentale de la sénescence, mais une diminution vari graduelle,emt entre chaque individue
Qu’est ce que l.homéostasie?
Stabilisatoin des différentes constantes physiologique
Chez la personne agée, qu’est ce qui est affectée au niveau du tube digestif?
Il y a une diminution de la surface de l’épithelium interstinale, des fonction motrices de l’intestin. du débit sanguin slpanchnique (des vicères) et des sécrétion d’acide gastrique
L’absorption au niveau de l’intestin ne serait pas effecter à l’exception de trois médicaments. Lesquels?
- Digoxine
- Prazocin
- Indométhacine
Que se passe-t-il avec le pH gastriqaue chez les personne agée?
Ils raportent une diminution de la sécrétion gastrique après l’age de 50 ans ce qui augmenterais le pH et donc modifierait le degrée d’ionisation des base faible. Seulement les molécules ionisée peuvent être absorbé, alors l’absorption des acides faible serait diminuer.
Vrai ou faux
Le veillissement à un plus grand impact sur le retard d’absorption que les agent diminiant la motilité gastro-intestinale.
Faux: les agent diminuant la motilité ont un impact plus important.
Vrai ou faux
Certaine molécule nécessitant un transport facilité pour le passage à travers la membrane peuvent voir leur absorption diminuée
Vrai
Qu’est ce qui modifie l’absorption transdermique chez les personnes agées?
Le taux d’absorption est diminué à cause surtout d’une diminution du débit sanguin et non à cause de l’athrophie du derme et de l’épiderme et de la diminution des mécanismes de barrière de la peau.
Quel voie d’administration devraient âtre évitées chez la clientèle agée?
IM du à une absorption erratique
Décricre les concentration de protéine plasmatique chez la personne agée.
Les concentration d’albumine diminue et les concentration d’alfa-glycoprotéineacide sont augmentée ou inchaangées. Généralement, ces différences ne sont pas cliniquement significative
Chez qui la diminition des concentrations d’albumine peuvent résulte en ubne toxicité?
Patient agé dénutris avec une maladie en phase avancée comme le cancer.
Que peut résulter une augmentation des concentration libres?
Une distribution plus importante au niveau des tissus, mais également en une élimination plus importante.
Expliquer la controverse derrière l’impact du vieillissement sur le métabolisme?
Il est connue que la masse du foie diminue de 25-30% chez la personne agée et que le débit saguin hépatuque est également diminuée 40%. Mais les test cliniques de la fonction hépatique ne semblent pas changée chez la personne agée
Vrai ou faux
Une corrélation a pue être démontré in vitro entre la diminution de l’activité des cytochrome P450 et le vieillissement.
Faux: il n’y a pas de corrélaition in vitro. Par contre in vivo certains médicament voient leur clairance diminuer de 20-40% chez la personne agée.
En quoi résulte une diminution de la clairance de certains médicaments chez la personne agée?
Un coefficient d’extraction hépatique différent des médicaments.
De quoi dépends le métabolisme des médicament avec un E élevée?
Débit sanguin: CLh = DSh X Eh
De quoi dépends le métabolisme des médicament avec un E faible?
Il dépent de la capacité intrinsèque de l’enzyme. Il est surtout indépendant du débit sanguin.
CLh= Flp X CLint
Vrai ou faux
Les réaction de conjugaison de phase II sont habituellement inchangée avec l’age
Vrai
Vrai ou faux
La prévalence des polymorphisme augmente avec l’age.
Faux: elle reste inchangé.
Qu’est ce qui a un plus grand impact sur la clairance par les cytochrome entre les variation interindividuelles et les changement dus au vieillissement?
Variation interindividuelles
Comment varie la clairance rénale chez la personne agée?
Elle diminue.
QUe cause la diminution de la clairance rénale chez la personne agée?
- Augmentation des concentration plasmatique
- Effet indésirable ou toxique
Quels sont les changements qui surviennent lors de la grossesse?
- AUgmentation de l’eau corporelle totale et du taux de filtration glomérulaire
- Diminution de l’albumine sérique
- Changement hormonaux
- EN générale: augmentation du Vd et de TGF et diminution de la clairance métaboklque
QUel est l’age d’un nouveau né?
1er mois de vie
Quel est l’age d’un nourisson?
1 à 12 mois
Qui a la stratum corneum plus fragile?
Les nouveau-né comparé aux bébé de 4 mois. ALors ils ont un taux d’absorption percutanée plus grand.
Qu’est-ce qui a de differant dans l’absorption orale chez les enfant?
- Acidité gastrique semble plus faible que chez les adultes
- La sécrétion gastrique n’atteint pas la maturité avant 12 ans
- L’activité de certtaines enzyme est influencée pas l’age (pepsine, lipase, acide billiaire, alfa-amylase, b-glucuronidase, UDP-glucuronyl transférase)
- Les nouveau-nés ont 50% de la quantité d’acide billiaire de l’adulte
À quel moment ce développe le réflexe de succion fonctionnelle?
34-36 semaine de gestation
Qu’est ce qui diffère dans la motilité d’un nouveau-né?
La motilité intestinale est semblable à l’adulte par contre la fréquence de cette motilité est inferieur à celle d’un adolescent/adulte.
Décrire l’absorption IM chez l’enfant.
Erratique: masse musculaire plus faible, diminution du débit sanguin, contraction musculaite ineficaces, oxygénation diminuée.
Décrire l’absorption Rectale.
Utile mais pas optimale car erratique
Décrire le % en eau des enfants.
Il est plus élevée comparé à l’adulte.
Nouveau-né: 75% et Nourrisson: 60%
Décrire le % en graisse des enfants.
Il augmente durant la première année et diminue graduellement aux valeur adulte. Pic à 1 an: 30%
Décrire la liaison au protéine plasmatique chez l’enfant.
Elle est particulièrement variable au cours des 2 premières semaine de vie. L’age à laquelle la liaison au protéine atteint la valeur adulte est inconnue pour la pluspart des médicaments.
Décrire la quantité d’albumine chez l’enfant.
Il y a une augmentation d’environ 30% de la qté d’albumine dans la 1ere semaine de vie. La quantité ainsi que l’affinité de l’albumine atteint les vvaleur adulte vers 10-12 mois.
Décrire la quantité d’alfa glycoprotéine.
Le taux est 3X inférieur chez le nouveau-né. Le taux adulte est atteint vers l’age d’un an.
Que cause la présence de proéine feotale (alfa-fetoprotéine)?
Augmentation du volume de distribution des médicament liposoluble
Par quoi est remplacé l’alfa-fétoprotéine et pourquoi?
L’albumine car elle a une meilleur affinité de liaison. Cela ce produit vers la 3 ou 4e semaine de vie
Vrai ou faux
Les nouveau-nés ont un pH sanguin plus élevée.
Faux: plus bas.
Décrire le taux de bilirubine chez le nouveau né.
Il est augmenté. La bilirubine peut alors compétitionner pour le site de liaison de l’albumine.
Vrai ou faux
Il est facile de prévoir l’évolution des CYP chez les enfants.
Faux: à l’exception du 3A4
Décrire l’évolution du CYP 3A4 des enfants.
- L’activité feotale du CYP 3A4 est de 30-75% de celle de l’adulte
- Le CYP 3A7 est prédominant chez le feotus et diminue pendant l’enfance
- À 1 ans, l’activité du CYP 3A4 peut-être supérieur à celle de l’adulte et peut rester ainsi jusqu’à l’adolescence
- L’activité diminuera jusqu’a la fin de la puberté pour être égale à celle de l’adulte
Décrire l’activité des UGT durant l’enfance.
- Activité très variable
- Activité très limité à la naissance
- Activité égale à celle de l’adulte entre 2 mois et 3 ans
Décrire l’élimination rénale chez les enfants.
- L’élimination rénale chez l’enfant est décrite comme ayant une prédominance glomérulaire
- Maturation plus rapide de la filtration glomérulaire comparée à la sécrétion tubulaire
- Débit contribue au développement de la filtration glomérulaire:
- 2-4 l/min chez bébé à terme
- 8-20 ml/min au 2e-3e jour de vie
- maturité adulte à 3-6 mois
- Sécrétion tubulaire similaire à l’adulte vers 7 mois à 1 ans
Vrai ou faux
On peut généralisé l’absorption chez la population obèse.
Faux: on ne peut pas.
Chez qui devrions-nous faire un monitoring étroit?
Obèse morbide ayant subit une chirurgie bariatrique.
Quel caractéristique est augmenté chez les obèse?
- Débit cardiaque
- Volume sanguin
- Masse des organes
- Poids maigre
- Masse de tissus adipeux
- Augmentation de la masse corporel
Quel impact à l’augmentation de la masse corporelle?
LA distribution des médicaments peut-être significativement changée.
Que peuvent affecter les changements de caractéristiques chez la populatoins obèses?
- Dose de charge
- Intervalle posologique
- Demi-vie
- Temps nécessaire pour atteindre l’équillibre
Décrire l’impact de l’obesité sur les liaison de l’albumine.
L’albumine ne serait pas altérée chez les obèse modéré et morbide donc la liaison serait échangée. Par contre, on remarqie une augmentation des acide gras libre chez les obèses morbide ce qui causerait une compétition pour le site de liaison à l’albumone.
Décrire l’impact de l’obesité sur les liaison de l’alfa-glycoprotéine.
Donnée controversée, aucune conclusion.
La liaison auc lipoprotéine pourrait augmenté: les conséquence clinique de cette liaison ne sont pas connue
Qu’est ce que l’infiltration graisseuse?
Une caractéristique du foie chez les personnes souffrant d’obésité. Le degré de cette infiltration serait proportionnelle au niveu d’obésité.
Quel est l’impact de l’infiltration graisseuse sur la biotransformation?
Ces changement serait équivalents aux changement amenés par une hépatite alcoolique légère. (étant plus sévère chez les obèse morbide.)
Chez la polulation obèse, quel CYP aurait une activité augmentée?
2E1
Chez la polulation obèse, quel CYP aurait une activité diminuée?
3A4 et 2B6
Chez la polulation obèse, quel CYP aurait une des données non concluante?
- 1A2
- 2C9
- 2C19
- 2D6
Chez la polulation obèse, quel enzyme de conjugaison aurait une activité augmentée?
Glucuronidation et sulfatation
Chez la polulation obèse, quel enzyme de conjugaison aurait une activité aucun impact?
Acétylation
Qu’est ce qui change par rapport à l’excrétion rénale chez les obèses?
- La masse des reins augmente
- La filtration glomérulaire aumente
- La sécrétion tubulaire ne sembe pas avoir été étudier chez cette population
- Ces changement peuvent être significatif pour les médicaments éliminé au niveau rénale
Que se passe-t-il aux niveau de l’excrétion rénale suite à une chirurgie bariatrique?
Il y a une réduction de poids des patients. Le taux de filtration glomérulaire diminuerait significativement
Qu’implique le veillissement?
Une diminution graduelle de la forme physiologique et une habileté réduite à répondre aux demande de l’environe
