Cours 1 : Les diurétiques Flashcards
Citer les différentes indications des diurétiques par ordre de prescription :
- L’hypertension artérielle : on parle de salidiurétique, car ces derniers vont chercher à diminuer la quantité de sel absorbé pour réduire la volémie.
- Insuffisance cardiaque congestive : La baisse de la perfusion rénale est détectée par la macula densa, entrainant alors une activation du système rénine angiotensine, ayant pour conséquence une augmentation de la réabsorption hydro-sodée via essentiellement l’aldostérone. On a ainsi une augmentation de la volémie, aboutissant à une augmentation de la pression veineuse à laquelle le cœur, défaillant, ne peut répondre, aboutissant alors à une augmentation de la pression capillaire pulmonaire.
- Œdème aigüe pulmonaire (OAP) : administré par voie intraveineuse.
- Autres états œdémateux : syndrome néphrotique (L’augmentation de la perméabilité aux protéines de la membrane basale glomérulaire entraine une fuite des protéines (importante protéinurie) et donc une baisse de la pression oncotique. On a donc une baisse du volume circulant entrainant l’activation du système rénine angiotensine, aboutissant à une réabsorption d’eau et de sel)/ ascites cirrhotiques (on a une augmentation de la pression porte due à une fibrose hépatique et une hypoalbuminémie due à la baisse de production de l’albumine par le foie malade. On a donc une baisse de la pression oncotique et une activation du système rénine angiotensine…) Dans ces deux cas, on a la mise en place d’un cercle vicieux, puisque la baisse de volume entraine une réabsorption de sel et d’eau, entretenant l’état œdémateux.
- Insuffisance rénale aigüe.
Présenter la cinétique et la relation dose effet de l’effet salidiurétique de certains diurétiques :
Effets salidiurétiques (molécule favorisant l’excrétion de sodium):
Cinétique de l’effet :
A partir du moment où l’on administre le salidiurétique, on observe une augmentation de la natriurèse (sécrétion urinaire en Na+). Néanmoins, la natriurèse va progressivement se normaliser et retrouver un niveau normal au bout d’environ trois semaines. Cette normalisation est due à la mise en place d’un système d’autorégulation : le SRA (rénine angiotensine).
Cette baisse de la natriurèse correspond à une perte de volémie avec une perte de poids de 2 à 3 kg. Tous les patients subissent cette baisse de poids : il s’agit d’un témoin de l’efficacité du traitement DIU. A la fin du traitement, on assiste de la même façon à une baisse transitoire puis à la normalisation de la natriurèse et à la reprise de 2 à 3 kg.
Relation dose-natriurèse :
Nous allons comparer le furosémide (diurétique de l’anse) et l’hydrochlorothiazide (diurétique du tube contourné distal) : la natriurèse obéit dans les deux cas à une relation dose dépendante. Le furosémide est plus efficace que l’hydrochlorothiazide car l’anse est responsable de 25% de la réabsorption de sodium contre 5% pour le tube contourné distal et enfin l’hydrochlorothiazide est plus puissant que le furosémide (attention la puissance d’un médicament est définit la dose correspondant à la moitié de son effet maximal).
Décrire les effets vasculaires des diurétiques de l’anse :
Effets vasculaires des diurétiques de l’anse :
Les diurétiques de l’anse n’agissent pas uniquement par effet salidiurétique, il y aurait un effet vasculaire indépendant dont on ignore le mécanisme. Il y aurait une veinodilatation ou il pourrait y avoir une augmentation du flux sanguin rénal, les connaissances sur ce sujet sont maigres.
Généralités sur les sites d’actions de diurétiques :
Les sites d’action des diurétiques :
Les diurétiques sont des médicaments du néphron agissant du cortex à la papille. Tous les diurétiques tubulaires (dont le furosémide et les thiazidiques) doivent être sécrétés (et non filtrés) dans la lumière tubulaire pour agir à partir de l’urine tubulaire.
Dire si les dirétiques de l’anse sont hypokaliémiants, décrire leurs mécanises d’action, leur cinétique, leur effets indésirables et citer un exemple :
Les diurétiques de l’anse tel que le furosémide sont des diurétiques hypokaliémants :
Exemple du furosémide :
Effet salidiurétique : forte efficacité mais une puissance relativement faible. Il faudra donner de fortes doses (20mg au départ mais jusqu’à 300 mg chez l’insuffisant rénale). Son effet persiste chez l’insuffisant rénale. Inhibition du cotransporteur Na+/K+/2Cl- (NKCC) de la membrane luminale du segment large de branche ascendante de l’anse de Henlé, ce qui induit une augmentation de l’excrétion de Na+ et Cl-.
NKCC se trouve au niveau apical, il va réabsorber le Na+, le Cl- et du K+. Le Na+ rentre grâce au gradient de Na+ maintenu par le NaK-ATPase au pôle basolatéral avec consommation d’énergie. Le furosémide va bloquer NKCC et donc la réabsorption de Na+. L’urine va donc se concentrer en Na+. Ce Na+ va se retrouver en aval notamment au tube contourné distal où il pourra être réabsorbé par des canaux qui n’auront pas été inhibés.
On aura une alcalose métabolique : Par augmentation de l’excrétion de H+ dans le tube collecteur cortical secondaire à l’augmentation de l’apport en Na+ au tube collecteur, via l’échangeur Na+/H+ qui s’y trouve. Par hyperaldostéronisme secondaire à l’hypovolémie (par activation du SRA) , l’aldostérone va favoriser la réabsorption de Na+ en échange de K+.
Disparition du gradient osmotique cortico-papillaire (impossibilité de diluer ou concentrer les urines) : en temps normal, la branche ascendante de l’anse de Henlé peut réabsorber du Na+ mais est imperméable à l’eau, cela aboutit à une hypertonie médullaire et à la constitution du gradient osmotique cortico-papillaire. Ce gradient va permettre en présence de vasopressine de réabsorber de l’eau au niveau des tubes collecteurs. Lors de l’ingestion de furosémide, l’inhibition de la réabsorption de Na+ va diminuer l’hypertonie de l’interstitium médullaire et donc diminuer/supprimer le gradient osmotique cortico-papillaire, il y aura donc moins de réabsorption d’eau par les tubes collecteurs en présence de vasopressine. Il y aura donc une diurèse plus importante qu’en situation normale.
Augmentation de l’excrétion de Ca2+ : Le furosémide est hypocalcémiant. Il y a en effet une inhibition de la diffusion paracellulaire du Ca2+.
Cinétique :
L’effet natriurétique est de courte durée : 4h. Cela n’est pas gênant car même de petite durée de natriurèse dans la journée suffit à éliminer le sodium de l’organisme.
Effets indésirables :
Ils sont doses dépendants :
Hyponatrémie/ Hypokaliémie (par échange Na+/K+ en aval de l’anse, augmentant ainsi l’excrétion de K+), alcalose métabolique/ Hypovolémie et hypotension/ Hyperuricémie (par diminution de l’uraturie et par hémoconcentration)/ Hypocalcémie/ Hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie/ Intolérance au glucose/ Ototoxicité.
Dire si les dirétiques thiazidiques sont hypokaliémiants, donner un exemple, décrire leurs mécanises d’action, leur cinétique, leur effets indésirables et citer un exemple :
Les thiazidiques (exemple de l’hydrochlorothiazide) sont hypokaliémiants :
Il existe divers thiaziques, ils ont la même efficacité, mais des puissances différentes. La diurèse est plus modérée que la diurèse de l’anse. Fonctionne par inhibition du cotransporteur Na+/Cl- dans le tube contourné distal, ce qui induit l’augmentation de l’excrétion de Na+ et Cl-.
On a une alcalose métabolique. On n’a pas de modification de la concentration des urines car le site d’action est cortical et non médullaire. On a une Hypercalcémie : le blocage du co-transport Na+/Cl- entraine une augmentation du gradient de Na+ à travers la membrane baso-latérale et augmente ainsi l’activité de l’échangeur Na+/Ca2+ au niveau basolatérale augmentant donc l’absorption de Ca2+.
Cinétique :
Cinétique : effet de durée moyenne de 12 à 24. Ils sont mieux toléré que le furosémide.
Effets indésirable :
Identiques aux effets indésirables induits par le furosémide, à deux exceptions près, il s’agit ici d’hypercalcémie et il n’y a pas d’Ototoxicité.
Pour les dirétiques dis Anti-aldostérone, donner un exemple, dire si ils sont hypokaliémiants, préciser leurs mécanismes d’action et présenter leurs effets indésirables :
Les Anti-aldostérone (exemple de la spironolactone) sont épargneurs de potassium (donc ils ne sont pas hypokaliémiants).
C’est un analogue structural de l’aldostérone qui agit par compétition. Il se fixe sur le récepteur cytoplasmique des minéralocortcoïdes, ce qui induit un blocage de la synthèse des protéines aldostérones induites.
Physiologiquement, l’aldostérone va activer la synthèse des canaux ENaC, de la Na/K ATPase et de la production d’ATP par les mitochondries. La spironolactone va prendre la place de l’aldostérone et bloquer ce mécanisme, on a donc une moindre activation et synthèse des canaux ENaC, une moindre synthèse de Na+/K+ ATPase, une moindre production mitochondriale d’ATP.
On a faible effet salidiurétique chez un sujet normal, sauf si ce dernier souffre d’hyperaldostéronisme. L’hyperaldostéronisme peut-être secondaire à l’hypovolémie. Il peut aussi être primaire, il s’agit s’une maladie des surrénales (hyperplasie, adénome…).
Effets indésirables :
Hyperkaliémie (plus dangereux qu’une hypokaliémie)/ Acidose métabolique/ Activation des R-progestérone et R-testostérone : due au manque de sélectivité de la spironolactone/ Gynécomastie (augmentation du volume des seins chez l’homme comme chez la femme)/ Mastodynie : sensation douloureuse des seins/ Troubles des règles.
Présenter brièvement parmi le mécanisme d’action et les effets indésirables des diurétiques épargneurs de potassium non antagonistes de l’aldostérone :
Diurétiques non-antagoniste de l’aldostérone :
On a une action tubulaire directe par blocage du canal sodé épithélial (ENaC) induisant une baisse de la différence de potentiel provoquant une baisse de la sécrétion de K+ et de H+.
On a comme effet net, une augmentation de l’excrétion de Na+ et une moindre élimination de K+ et H+.
Effets indésirables :
Hyperkaliémie et acidose métabolique.
