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PHA-2049: Médicaments anti-infectieux > Cours 1: Chimie anti-bactérien > Flashcards

Cours 1: Chimie anti-bactérien Flashcards

1
Q

Quelles sont les différences entre la cellule bactérienne et animale ?

A

La cellule bactérienne comprend:
1- possède une paroi cellulaire en plus de la membrane plasmique (indispensable pour survie bactérie)
2- pas de noyau ni d’organelle
3- utilise des voies biochimiques différentes

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2
Q

Quelles sont les 3 cibles d’action antibactérienne ?

A

1- inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire
2- inhibition de la synthèse et fonction de l’ADN
3- perturbation de la synthèse protéique (traduction et transcription)

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3
Q

Qu’est-ce qu’un spectre d’activité et quels sont les types de spectres possibles ?

A

spectre : liste des espèces bactériennes sur lesquelles un antibiotique agit

1- Spectre large (agit sur grand nombre d’espèces = danger flore)
2- Spectre étroit (agit sur espèce ou groupe limité)
3- spectre étendu (agit sur Gram + et certains Gram -)

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4
Q

Expliquer ce qu’est la résistance acquise VS la résistance innée ?

A
  • résistance innée : bactérie résistante à l’antibiotique avant son introduction
  • résistance acquise : bactéries étaient sensibles et sont devenus résistantes
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Q

Quels sont les 4 mécanismes responsables de la résistance aux antibiotiques ?

A

1- enzymes qui détruisent le Rx
2- diminution de l’accumulation de l’antibiotique
3- altération du site de liaison
4- développement de voies métaboliques alternatives

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6
Q

Quelles sont les 2 manières dont les bactéries résistantes peuvent se développer ?

A

1- par sélection (certaines bactéries seront résistantes. AB élimine organismes sensibles et les résistantes prolifèrent)
2- résistance de transfert (le gène qui code pour le mécanisme de résistance est transféré d’un organisme à l’autre = transporté par plasmide)

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7
Q

Quelles sont les 2 classes d’AB qui jouent sur l’inhibition de la synthèse et fonction de l’ADN?

A

1- inhibiteur du métabolisme cellulaire = sulfamides et analogues du folate
2- inhibiteurs de la transcription et réplication de l’ADN = quinolone et fluoroquinolone

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8
Q

Expliquer la relation structure - activité des sulfamides ?

A

1- groupe amino en para = déterminant pour l’activité
2- phényl avec groupe fonctionnel sulfonamide (indispensable)
3- azote sur sulfamide
4- groupement R1 peut être modifié (groupement électroattracteur pour augmenter acidité = augmente solubilité / activité et diminue toxicité)
*ionisé au pH physiologique
*diapo 13

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9
Q

Expliquer comment les sulfamides ont été découvert ?

A

prontosil biotransformé en sulfanilamide (c’est lui qui a l’activité antibactérienne)
- efficace contre Gram +

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10
Q

Quel AB peut former des cristaux au niveau des reins et faire des dommages aux tubules rénaux ?

A

les sulfamides

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11
Q

Quelle est l’utilisation principale du sulfaméthoxazole ?

A

infections urinaires

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12
Q

Quel est le mode d’action des sulfamides ?

A
  • inhibent la biosynthèse de l’acide folique dans les cellules bactériennes
    (acide folique provient de l’alimentation donc pas capable de le synthétiser et nécessaire pour produire acides aminés pour développement de la bactérie)
  • miment le PABA au site catalytique (inhibiteurs compétitifs de la dihydroptéroate synthase)
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13
Q

Comment les bactéries peuvent -elles résister aux sulfamides ?

A

1- enzyme dihydroptéroate synthase avec moins d’affinité envers sulfamides
2- surproduction de PABA

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14
Q

Est ce que l’enzyme dihydroptéroate synthase est spécifique aux cellules bactériennes?

A

Non, commune aux cellules humaines et bactériennes donc il faut une molécule sélective

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15
Q

Quels RX sont des inhibiteurs de la dihydroptéroate synthase / analogue du folate ?

A
  • triméthoprime (+ grande sélectivité pour l’enzyme bactérienne, utilisé dans bactrim)
  • pyriméthamine (- sélective, utilisé contre malaria)
  • méthotréxate (pas de sélectivité, utilisé comme antinéo et anti-rhumastisme)
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16
Q

Expliquer comment les quinolones ont été découvertes ?

A
  • 1e composé de cette famille = acide nalidixique (spectre étroit, résistance rapide)
  • introduction d’un Fluor en position 6 et pipérazine en 7 = augmente le spectre et ralentit apparition résistance
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17
Q

Expliquer la relation structure - activité des quinolones ?

A

1- pharmacophore = prend absolument ca pour l’activité
2- fluor en position 6 augmente la lipophilicité, la pénétration dans les bactéries et l’activité
3- hétérocycle en position 7 et cyclopropyl en 1 = élargit le spectre
4- 3e cycle entre position 1 et 8 = augmente activité

**Diapo 21

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18
Q

Quelles sont les AB dans la famille des quinolones et leurs caractéristiques ?

A
  • norfloxacine
  • Ciprofloxacine
  • Lévofloxacine / Ofloxacine
  • Moxifloxacine

**ont 2 pKa car partie acide et l’autre basique
- bien absorbé
- habileté à chélater les ions polycationiques (pas combiner à produits laitiers, calcium, fer, antiacide)

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19
Q

Quel est le mode d’action des quinolones ?

A

1- inhibe l’ADN gyrase (qui permet enroulement de l’ADN dans sa structure tertiaire)
2- inhibe topoisomérase 4 (qui défait les noeuds de l’ADN)
DONC
bloquent réplication et transcription de l’ADN

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20
Q

Comment les bactéries peuvent-elles résister aux quinolones ?

A

mutations des gènes de la gyrase ou topoisomérase 4

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21
Q

Quelles classes d’AB sont des inhibiterus de la paroi cellulaire ?

A

Beta- lactame : penicilline, céphalosporine, carbapenem, monobactam

Autres: bacitracin, vancomycin, daptomycin

Comment : inhibition irréversible de la transpeptidase (bloque accès à chaine peptidique et enzyme non fonctionnelle pour faire paroi)

22
Q

Quelles sont les différences entre les parois des Gram + VS Gram - ?

A

Gram + : paroi épaisse de peptidoglycan
Gram - : paroi mince de peptidoglycans + membrane externe avec LPS

*peptidoglycan = chaine de sucre attaché à chaine peptidique (structure tridimensionnelle)

23
Q

Quelles sont les propriétés de la pénicilline G ?

A
  • active contre Gram + (pneumocoque, strep, méningocoque etc)
  • doit être administré IV (inefficace PO car se dégrade dans milieu acide de l’estomac)
24
Q

Dans quels buts doit-on faire des modifications chimiques sur la pénicilline G ?

A

1- pour diminuer instabilité face aux acides
2- diminuer sensibilité aux beta-lactamase
3- pour élargir le spectre d’activité

25
Q

Expliquer la relation structure - activité des pénicillines ?

A
  • cycle B-lactame = essentiel
  • fonction acide carboxylique libre essentielle
  • chaine latérale amide essentielle
  • présence du soufre (pas obligatoire)
  • système bicylique (rend molécule plus tendue donc plus active et moins instable)
    **diapo 31
26
Q

Par quel changement chimique peut on modifier la sensibilité aux acides des pénicillines ?

A

Solution: diminuer la densité électronique de l’O2 sur la chaine latérale en ajoutant un groupement électroattracteur ou inducteur
(Pen V, ampicilline, amox et oxacilline plus stables car ont des groupements inducteurs)

27
Q

Par quel changement chimique peut on modifier la sensibilité face aux beta-lactamases des pénicillines ?

A

Beta-lactamase = enzyme produite par bactérie résistante qui ouvre le cycle B-lactame de l’AB

Solution : empêcher la pénicilline d’atteindre le site catalytique de l’enzyme en ajoutant un groupement volumineux (ex: méthicilline)

28
Q

Par quel changement chimique peut on élargir le spectre d’activité des pénicillines ?

A
  • groupement hydrophobe sur la chaine latérale (pen G) => favorise activité contre Gram +
  • si on augmente le caractère hydrophobe de la chaine latérale => diminue activité Gram -
  • groupements hydrophiles sur la chaine latérale = augmente activité Gram - (pen N et T)
    *2 groupements possibles : fonction amino (PO => ampicilline et amox) OU fonction carboxylate (IV = > carbanicilline)
29
Q

Quels sont les produits pharmaceutiques disponibles dans la classe des pénicillines ?

A
  • pénicilline de fermentation = ajout d’un groupement électro-attracteur pour augmenter BioD orale (pen G et V)
  • pénicilline B lactamase résistante = cloxacilline
  • pénicilline large spectre = amox, ampicilline, pivampicilline
30
Q

Quels sont les avantages et inconvénients de la céphalosporine C (1e céphalosporine généré) ?

A

Avantages:
- aucune toxicité et peu d’allergie
- résiste à hydrolyse acide et plus stable face aux pénicillinases
- bon profil d’activité contre Gram + et -

Inconvénients :
- difficile à isoler
- peu active
- pas administrable PO

31
Q

Expliquer les relations structure - activité des céphalosporines et les modifications chimiques possibles sur leur structure ?

A
  • cycle b-lactame essentiel
  • fonction COOH libre en position 2 essentielle
  • système bicyclique essentiel

Modifications possibles :
- chaine latérale R1 en position 7
- chaine latérale R2 en position 3
**Diapo 40

32
Q

Quelles sont les modifications chimiques possibles sur la chaine en position 7 des céphalosporines ?

A
  • groupements lipophiles aromatiques = augmente activité
  • présence amine sur le C alpha augmente stabilité en milieu acide et améliore BioD
  • ajout groupement méthoxyimine sur C alpha = augmente stabilité envers B-lactamase de 100x
33
Q

Quelles sont les modifications chimiques possibles sur la chaine en position 3 des céphalosporines ?

A
  • hydrolyse acétyle = diminue activité
  • remplacement groupe acétoxy par pyridinium = résiste à biotransformation, excellente activité Gram +, doit être donné IV
  • remplacement groupe acétoxy par un H (céphalexine, céfadroxil) => BioD dispo PO, activité contre Gram + plus faible que IV mais contre Gram- semblable à IV
34
Q

Quelles sont les céphalosporines de 1e génération et leurs caractéristiques ?

A
  • activité plus faible que pénicilline mais spectre plus intéressant
  • BioD orale dépent de présence NH2 sur chaine latérale 7 et groupe non chargé sur chaine latérale 3
  • résistance rapide surtout Gram -

(céphalexine , céfadroxil)

35
Q

Quelles sont les céphalosporines de 2e génération et leurs caractéristiques ?

A
  • céfaclor (plus actif contre Gram - que 1e génération)
  • Cefprozil (un peu plus actif que céfaclor)
  • Céfuroxime (pro drogue ; substituant méthoxyimino augmente résistance aux B-lactamases)
36
Q

Quelles sont les céphalosporines de 3e génération et leurs caractéristiques ?

A

Céfixime (groupement oxime) :
- excellente résistance contre B lactamase et estérases humaines
- moins activité contre Gram +

37
Q

Quels sont les 2 risques associé à la réactivité des beta-lactamase ?

A

1- incompatibilité avec certains Rx (Rx nucléophiles)
2- réaction avec protéine menant à réponse immunitaire et développement allergies

38
Q

Expliquer l’utilisation / l’intérêt de l’acide clavulanique ?

A
  • puissant inhibiteur des B-lactamase
  • employer en association avec pénicilline pour réduire dose de Pen et élargir son spectre
39
Q

Quelles sont les classes d’antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéiques des bactéries ?

A
  • tétracycline, macrolides, clindamycin, linézolid
    *cible les ribosomes bactériens et doivent entrer dedans (sous unités 30S ou 50S)
40
Q

Quel est le mode d’action respectif des classes d’AB inhibiteurs de la synthèse protéiques des bactéries ?

A
  • Oxazolidinone = bloque formation complexe ribosomique 70S
  • Tétracycline = bloque incorporation ARNt au complexe
  • Lincosamides = bloque formation lien peptidique
  • Macrolides = bloque translocation (passage du peptide du site A au site P) en se liant à sous unité 50S
41
Q

Quelles sont les caractéristiques de la classe AB des tétracyclines ?

A
  • large spectre d’activité (Gram + et -)
  • dangereuse pour flore intestinale
  • perturbe synthèse protéique en se liant à sous unité 30S du ribosome
  • instabilité en milieu basique
  • capable de chélater des ions métablliques (diminue absorption et efficacité AB)
42
Q

Quel est le site de liaison des tétracyclines ?

A

sous unité 30S du ribosome (interaction avec les sucres et phosphates de l’ARN ribosomale 16S)

43
Q

Quelles sont les 3 tétracyclines ?

A

1- tétracycline
2- Doxycycline
3- Minocycline

44
Q

Quels sont les composants de la structure chimique des macrolides ?

A
  • une lactone macrocyclique à 14 membres
  • une cétone
  • 1 ou 2 unités osiques (sucres) importantes pour activité antibactérienne
  • groupement basique (seule partie ionisable)
45
Q

Quels sont les AB de la classe des macrolides et leurs caractéristiques ?

A
  • érythromycin (pas soluble dans l’eau ; instable en milieu acide)
  • clarithromycin (o-méthylé)
  • Azithromycin (remplacement de la cétone par un méthyl)
46
Q

Quelles sont les utilités cliniques des AB de la classe des macrolides ?

A
  • Tx infection tractus respiratoire supérieur et inférieur + tissu mous causés par Gram + (strep, pneumonia)
47
Q

Par quel mécanisme peut-il se créer une résistance aux macrolides ?

A

expression d’une enzyme qui méthyle une base (guanine) de l’ARN ribosomale 23S de la sous-unité 50S ou substitution d’une guanine par une adénine dans l’ARNr 23S

48
Q

Quelles sont les caractéristiques de la clindamycin ?

A
  • bloque formation lien peptidique en se liant à sous unité 50S
  • provoque moins de dlr lors de l’injection qu’érythromycin
  • activité contre coques Gram +
  • basique
  • même mécanisme de résistance que macrolides
49
Q

Quelles sont les caractéristiques de la classe des oxazolidinones (linézolide) ?

A
  • excellente activité contre bactérie résistante à méthycilline /pénicilline / vanco
  • inactif contre Gram -
  • se lie au site P de la sous-unités 50S et empêche la formation du complexe ribosomal 70S
  • excellente BioD
50
Q

Par quel mécanisme peut-il se créer une résistance aux oxazolidinones ?

A

mutation de l’ARNr 23S et de la sous-unité 50S

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