COURS 03 - BIOTRANSFORMATION Flashcards
Un médicament X (substrat de la P-glycoprotéine ou MDR1 intestinale, transporteur d’efflux intestinal du côté apical) est administré PO à un patient qui reçoit aussi un inhibiteur des P-glycoprotéines. Comment la cinétique du mx sera modifiée?
a) La vitesse d’absorption du médicament X sera augmentée.
b) La concentration plasmatique maximale et le temps nécessaire pour atteindre Cmax augmente.
c) La Cmax et la surface sous la courbe des concentrations (SSC) augmentent et le tmax ne change pas.
d) La Cmax et la SSC diminuent et le tmax ne change pas.
e) La demi-vie su médicament X sera augmentée.
Lorsque le volume de distribution d’un mx augmente, parce que le patient gage de la masse adipeuse, cela se fait au dépens des tissus du compartiment V2, en conséquence, quel énoncé est vrai :
a) La concentration maximale (Cmax) du médicament est plus élevée.
b) Le temps nécessaire pour atteindre Cmax est plus lent.
c) La pente de déclin des concentrations sanguines est inchangée.
d) La surface sous la courbe (SSC) est grandement affectée à la hausse.
e) L’effet maximal (Emax) et la toxicité sont nécessairement diminués.
Qu’est-ce que la biotransformation?
Consiste en l’anabolisme et le catabolisme d’une entité chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant ainsi son accumulation.
En quoi consiste l’excrétion?
L’élimination à l’extérieur de l’organisme d’un mx chimiquement inchangé ou de ses métabolites.
Quelles sont les principales voies d’excrétion?
- Reins
- Systéme hépatobiliaire
- Poumons
Quels types de médicament doivent être biotransformés avant d’être éliminés?
Les médicaments liposolubles (majorité des mx).
Nommez l’organe par excellence pour la biotransformation d’un mx.
Le foie.
Qu’est-ce que les réactions de phase I dans la biotransformation?
Consistent à ajouter un groupement polaire aux molécules liposolubles (-OH, -NH2, -SH ou -COOH).
OU
Consistent à exposer un groupement déjà présents à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse.
Qu’est-ce que les réactions de phase II dans la biotransformation?
Vont ajouter aux mx une molécule endogène fortement polaire comme l’acide sulfurique, l’acide glucoronique ou la glutathion, de façon à dormer un complexe plus facilement éliminable dans l’eau.
Comment se font les réactions de phase II?
Par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent entre les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase 1.
Vrai ou faux.
Tous les médicaments sont biotransformés par les enzymes de phase I et phase II.
Faux.
Certains mx sont directement biotransformés par les enzymes de réaction de phase II sans passer par la biotransformation de phase I.
En général, est-ce que les réactions de phase I ont un effet?
Non.
Vrai ou faux.
Les mx qui passent par le SNC sont très lipophiles.
Vrai.
Décrivez la biotransformation d’un mx très lipophile.
- S’accumule dans les graisses.
- Passe par la phase I : oxydation, réduction et hydrolyse.
Décrivez la biotransformation d’un mx lipophile.
- Phase I : oxydation, réduction et hydrolyse.
- Quand il est polaire, phase II : conjugaison.
- Quand il est hydrophile : va dans le milieux extracellulaire et a 2 choix pour l’excrétion.
1) Excrétion biliaire ou élimnation dans les selles.
2) Circulation sanguine, élimination rénale.
Par quoi est médié le métabolisme de phase I?
Le cytochrome P450.
Qu’est-ce que le cytochrome P450?
- Molécule sur la membrane lipophile du RE et peut être isolé sur les microsomes.
- Opère une boucle d’oxydoréduction : le cycle catalytique du CYP450.
- Comprend une hémoprotéine hydrophobe et un système de support qui fournit les électrons donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochromeP450 oxydoréductase.
Qu’est-ce la localisation du P450 lui permet?
De biotransformer une grande variété de mx liposolubles afin d’en faciliter l’excrétion.
Vrai ou faux.
Certains métabolites actifs formés par le CYP450 sont toxiques.
Vrai.
–> Acétaminophène.
De quoi est responsable la sous-famille 3A du CYP450?
De la biotransformation de plus de 60% des mx qui sont prescrits.
Nommez les rôles du CYP450.
- Biotransformation des composés exogènes.
- Biotransformation/catabolisme des composés endogènes.
- Synthèse de composés endogènes.
Que fait l’exposition protéique répétée et prolongée?
- Entraîne une augmentation de l’expression ou une diminution de la dégradation CYP450 impliqués dans leur biotransformation.
Que fait l’induction de l’expression protéique?
Créer une augmentation de l’activité de l’enzyme et a pour effet d’augmenter la biotransformation de certains médicaments.
Que fait la biotransformation des composés exogènes?
Produit des métabolites inactifs ou actifs.
De quelles manières l’expression des isoformes du CYP450 fonctionne?
- Polymorphisme
- Induction
- Inhibition
Que se passe-t-il dans le 2D6 lorsque le ratio est élevé?
Il y a beaucoup de substances mère et peu de métabolites.
–> Métaboliseur LENT.
Que se passe-t-il dans le 2D6 lorsque le ratio est faible?
Il y a moins de substance mère et beaucoup de métabolites.
–> Métaboliseur RAPIDE
Vrai ou faux.
Le CYP2D6 a un taux de polymorphisme élevé.
Vrai.
Nommez les types d’inhibition par le CYP450.
- Directe ou indirecte : CO.
- Réversible ou irréversible.
- Inhibiteur réversible : compétition pour la même enzyme ou dépends de la demi-vie de l’inhibiteur.
L’inhibition réversible par le CYP450.
- Plus rare
- Dépend de la fixation covalente d’un métabolite à l’enzyme
- Inactivation plus longue
Quels sont les principaux inhibiteurs du CYP450?
- Médicaments (interactions médicamenteuses).
- Pathologies (maladies hépatiques, infections sévères et insuffisance rénale)
- Produits naturels
Qu’est-ce que le phénomène d’induction?
- Réflète une augmentation de l’activité transcriptionnelle ou une stabilisation de l’ARNm.
- Activation de récepteurs nucléaires.
- Processus plus lent.
Nommez les étapes de l’induction enzymatique dans le CYP450.
1) Activation des récepteurs nucléaires
2) Translocation nucléaire
3) Dimérisation
4) Synthèse ARN
5) Migration ARNm aux ribosomes
6) Synthèse CYP et migration du SRE
Nommez les différentes réactions de conjugaison présentes dans la phase II.
- Glucuronidation
- Acétylation
- Méthylation
Qu’est-ce que peut entraîner la conjugaison des mx?
La formation de complexes hautement hydrosolubles facilement éliminés par le foie via la vile et les reins.
Décrivez la glucuronidation.
- Réactif : UDP glucuronic acid
- Transférase : UDP glucuronosyl-transferase
- Types de substrats : phénols, alcools, acides carboxyliques, hydroxylamines, sulfonamides.
Décrivez l’acétylation.
- Réactif : Acetyl-CoA
- Transférase : N-acetyltransferase
- Substrat : Amines
Décrivez la méthylation.
- Réactif : S-adenosyl-methionine
- Transférase : Transméthylases
- Substrats : Catecholamines, phénols, amines
Qu’est-ce que la clairance?
C’est le volume de sang totalement épuré d’un médicament par unité de temps.
Nommez les facteurs qui modulent l’élimination métabolique.
- L’entrée du substrat dans la cellule
- Le débit à l’organe
- La liaison aux protéines plasmatiques
- L’activité enzymatique.
Lorsque la Cli d’un mx est plus petite que le débit à l’organe, la clairance..
Dépend de sa clairance intrinsèque et de sa liaison aux protéines plasmatiques.
Que se passe-t-il avec la clairance d’un mx débit-indépendant?
Elle sera modifiée par des changements de clairance intrinsèque tels que l’inhibition et l’induction des systèmes enzymatiques impliqués dans sa biotransformation ainsi que par les changements de sa liaison aux protéines plasmatiques.
Médicament débit-dépendant.
Ces mx sont soumis à une biotransformation rapide.
Lorsque KAE et Cli sont grandes…
La liaison du mx aux protéines plasmatiques n’est pas un facteur limitant à sa biotransformation parce que l’affinité des enzymes envers lui est bien plus élevée que celle des protéines plasmatiques.
Lorsque KAE et Cli sont petits…
Le médicament est catalysé lentement par les enzymes hépatiques.
- Le débit à l’organe est plus grande que la clairance intrinsèque (Cli).
Que fait l’augmentation de l’élimination par biotransformation d’un mx débit-indépendant?
- Ça diminue la Cmax, le tmax et la SSC
- Augmente la pente de déclin
- Diminue la demi-vie
Quels sont les facteurs qui vont influencer les enzymes du métabolisme et les transporteurs hépatiques?
- Produits naturels
- Interaction médicamenteuse
- Génétique
- Pathologies.
