Cour 3: Pharmacologie des anticoagulants et antiplaquettaires Flashcards
De quoi est composé un thrombus?
- Agrégat plaquettaires
- Fibrine
- Globule rouge piégés
Il peut se former dans les veines ou les artères
Quels sont les médicaments catégorie qui assurent la fluidité sanguine?
- Antiplaquettaires: inhibent l’activation ou l’agrégation des plaquettes
- Anticoagulant: Atténuent la formation de fibrine
- Agent fibrinolytique/Thrombolytique: dégradent la fibrine
Tous les médicaments augmentent le risque de saignement
Quel est le role des plaquettes dans l’hémostases?
- Les plaquettes ashèrent aux macromolécules du vaisseau sanguin brisé, où elles s’activent
- Elles libèrent des substance qui activent les plaquettes voisines, les recrutant sur le site lésé
- Les plaqiettes activées s’agrègent pour former le clou hémostatique primaire
Quel est le role du système de coagulation dans l’hémostase?
- La lésion de la paroi vasculaire expose le facteur tissulaire. qui initie le syst;eme dde coagulation
- Les plaquettes activées renforcent le système de coagulation: elles fournissent une surface où s’assemblent les facteurs de coagulation + elles libèrent les facteurs de coagulation
- S’en suit une génération rapide de thrombine (Facteur IIa).
Quel est le role de la thrommbine?
- Convertir le fibrinogème soluble en fibrine (les brins de fibrine lient les afrégats pour former un caillot stable
- Active les plaquettes
- Rétroagit pour favoriser une génération supplémentaire de thrombine
Quel est la place des antiplaquettaires dans la thérapie?
- Les agréats plaquettaire forment le premier bouchon hémostatique aux lésion vasculaires: c’est parfait
- Les plaqettes contribuent aussi aux thrombue pathologique qui entrainent infarctus du myocarde, accivent vasculaires cérébraux et thrombose artéeirlle périphériques
- Plusieurs agents antiplaquettaires ont été développés dans les dernières années. Ils agissent via des mécanismes d’Action différents, et donc peuvent avoir des effet assitifs ou syniergique
Nommer les antiplaquettaires.
- Inhibiteur des prostaglandine: acide salycilique (AAS, aspirine)
- Inhibiteur des phosphodiestérases: dypiridamole (Aggrenox, Persantine)
- Inhibiteur irréversible du P2Y12 de l’ADP (thiéonopyridine): clopidogrel (Plavix), prasugrel (Effient)
- Inhibiteur réversible du récepteur P2Y12 de l’ADP Cyclopentytriazolopyrimidines: ticagrélor (Brilinta), cangrélor (Kengrexal)
- Inhibiteur des GPIIb/III: eptifibatide (intégrilin), tirofiban (Aggrastat)
- Inhibiteur réversible des récepteur PAR-1 plaquettaires : vorapaxar (Zonitivity)
- Réducteur du décompte plaquettaire anagrélide
Quel est le mécanisme d’action de l’acide acétylsalicylique?
- Inhibition irréversible de la cycloxygénase (COX-1), enzyme importante dans l’agrégation des plawquettes, parque’elle produit la TxA2
- La réduction de la TxA2 diminue l’activation des plaquettes et leur recrutement au site de la blessure vascukauire
- Inhibition pour toute la durée de bie de la plaquette (C-à-d, jusqu’à ce qu’elle soit détruite par la rate): entre 7 à 10 jours
- Inactivation complèe de la COX-1 des plaquettes obtenue avec doses quotidiennes de 75 mg
Décrire pharmacocinétique de AAS.
- F= 40-50% estomac et grêle
- Cmax: 30-45 min
- Effet antiplaquetaire: 1h formulation régulière et 3-4h formulation entérique
- Largement distribué
- Faible liaison aux protéine plasmatiques
- Métabolisme: Carboxyestérase-2 du foie et de l’intestin –> acide acétique et acide salicylique
Décrire la durée de l’effet de AAS.
- T1/2 AAS: 15-20 min
- T1/2 du salicylate: 3-6h
- Mais durée de l’effet = Durée de vie de la plaquette 7 à 10 jours
Discuté de la dose d’aas.
- Article: efficacité antithrombotique max entre 50 mg et 325 mg/jour
- DOse plus forte n’améliorent pas l’efficacité + potentiellement moins efficaces en raison inbibition production de prostacycline laquelle préservée lorsque des doses plus faible d’AAS sont utilisé
- Dose plus fortes augmentnt la toxicité, surtout les saignements
- Donc: dose quotidienne de 100 mg et moins sont utilisé pour la plupart des indication
Quels sont les indication de AAS?
- Angine (stable ou instable) et infarctus
- Ischémie cérébrale transitoire et accident vasculaire cérébral
- Angioplastie et pontage
- Sténose carituduebbe
- Bioprothese valvulaire
- Prévention cardiovasculaire
Quels sont les effets indésirable avec AAS?
- Dyspepsie
- Ulcèregastrique
- Hémorragie digestive
- Éruption cutanée/allergie
- Tinnitus (dose dépendant) rare à dose antiplaquettaire
Quels sont les interaction médicamenteuse avec AAS?
AINS: Inhibiteur réversible de la cox-1: ils peuvent avoir effet antithrombotique qui peuvent en faire interférer avec les doses faible d’AAS
Qu’est ce qu’on surveille avec l’AAS?
- Tolérance (Gastro intestinal-saignement)
- Adhésion au traitement
- Interaction médicamenteuse
Quel est le mécanisme d’action du Dipyridamole?
- Interfère avec la fonction plaquettaire en augmentant la concentration intracellulaire d’AMP cyclique (inhibiteur puissant de l’aggrégation plaquettaire)
- Effet médié par l’inhibition de la phosphodiestérase ou par le blocage de la capture de l’adénoside (stimule adényl cyclase des plaquettes et de l’AMPc)
- Effet vasodilatateur
Quels sont les formulations de dipydamole disponible?
- Persantine: Solution intraveineuse 5 mg/mL (vasodilatateur coronariene t inhibiteur de l’adhésion et de l’agrégation plaquettaire
- Aggrenox: Capsule de 200 mg dipyridamole + 25 mg AAS, Libération prolongé de dipyridamole et imédiate d’AAS
Décrire la pharmacocinétique du Dipyridamole.
- F= 70% et Cmax: 1-2 heures
- Largement distribué
- Ne traverse pas le BHE de manière significative
- Métabolisme hépatique
- Métabolite glucuronoconjugué excrété par la bile dans fèces
- Excrétion rénale de molécule mère négligeable et 5% sous forme de métabolite glucoronoconjugué
- T1/2: 40 minutes
Quels sont les indication du dipyridamole?
- Seul: Scintigraphie myocardique (vasodilatateur coronarien)
- Avec AAS: Prévention AVC si antécédent AVC ou ICT
Quels sont les EI de la dipyridamole?
- Céphalées
- Dyspepsie
- DOuleur abdominales
- Nausées
- Diarrhée
Quels sont les interaction médicamenteuse avec le Dipyridamole?
Peu d’interaction rapportées (adénoside + inhibiteur de la cholinestérase)
Quel est le suivi a effectué avec la dipyridamole?
- Maux de tête intolérable en début de traiement: prendre une cdapsule au coucher et une faible dose seule d’AAS le matin. Reprendr administration biquotidienne apres 1 sem environ
- Adhésion au tx: capsule avalé entière sans la maché
- Présence d’EI (douleur abdominale, nausées, diarrhées, saignement)
Quels inhibiteur du récepteur P2Y12 sont réversible et lesquels sont irréversible?
- Irréversible: Ticlopidine, clopidogrelet prasugrel
- Réversible: Ticagrelor et cangrelor
Quel est le mécanisme d’action de la ticlopidine?
- Bloque de manière irréversible le P2Y12, un récepteur de l’ADP clé à la surface des plaquettes
- Premier médicament de la classe, n’est plus disponible au canada
- Était associé à un risque de thrombocytopénie et de neutropénie
Quel est le mécanisme d’action du clopidogrel?
- Bloque de manière irréversible le P2Y12, un récepteur de l’ADP clé à la surface des plaquettes
- 2e médicament de la classe
- A remplacé ticlopidine car plus puissant et moins toxique
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Quels sont les indication du clopidogrel?
- Prévention secondaire suite à infactus du myocarde, AVC et maladie artérielle périphérique
- Avec AAS, prévention secondaire précoce et long terme syndrome coronarien aigu (traitement médical ou intervention coronarienne percutanée ou pontage aortocoronarien)
- Infarctus myocarde avec sus-décalage segment ST
- Fibrillation auriculaire: chez patients chex qui anticoagulothérapie ne convient pas
Quels sont les contre-indication du clopidogrel?
- Hémmoragie active
- Trouble hépatique grave ou ictère cholostatique
- Patient recevant du répaglinide (GlucoNorm) Dû inhibition du CYP 2C8, augmentation concentration répaglinide (4-5X)
Quel est la posologie du clopidogrel?
- Prévention secondaire: 1 co de 75 mg DIE à long terme
- Syndrome coronarien aigu: Dose d’attaque de 300 mg puis 75 mg DIE avec AAS (80 à 325 mg/jour)
- Infarctus myocarde avec sus-décalage ST: 75 mg DIE avec AAS, avec ou sans thrombolytique (avec ou sans dose d’attaque)
- FA: 75 mg die avec AAS (75 à 100 mg/jour)
- Dose oubliée? aussitot que possible, mais ne pas doubler la dose
Décrire la pharmacocinétique du clopidogrel.
- F=550%, Cmax : 45 min
- Liaison réversible aux protéine plasmatique du clopidogrel et de son principal métabolite circulant (inactif)
- Pro médicament: Polymorphisme génétique influence activité du CYP 2C19 et Pgp(ABCB1) métabolisme + lent faible répondeur
- 30-60% des patient seraient des non répondant
- Excrétion: 50% rénal 46% fécale
- T 1/2: environ 6h
Quels sont les effets indésirables du clopidogrel?
- Saignement: il n’existe pas d’antidote connue au clopidogrel; pour une inversion rapide de l’effet, une transfusion de plaquettes peut-être utilisée
- Diarrhée (ticlopidine > clopidogrel)
- Rash
- Neutropénie (ticlopidine > clopidogrel): généralement dans les 12 premières semaines –> surveiller FSC; réversible (1-3 semaines)
- Thrombocytopénie (ticlopidine)
Quels sont les interaction médicamenteuses avec le clopidogrel?
- Inhibiteur CYP 2C19: oméprazole, pantopraxole (interfere moins), ésoméprazole, lansoprazole, cimétidine. ticlopidine, fluvoxamine, fluoxétine. moclob.mide, felbamate, choramphénicol
- Inducteur du CYP2C19: augmentation du taux de métabolite actif du clopidogrel –> potentialise risque de saignement
- Opioïde: retarde et réduit abs clopidogrel
- Rosuvastatin: ne pas dépasser 20 gm par jour si utilisé en concomitance avec clopidogrel
- ISRS: modifie activaton des plaquettes et augmente risque d’hémorragie + effet sur CYP 2C19 de certaine molécule: prudence
- Répaglinide (CI)
Quoi faire pour le suivi du clopidogrel?
- Éviter AINS pour risque de saignement
- Trouble digestif ou nausées: prendre avec nourriture
- Ecchymose: aviser si pas de raison particulières
- Sang dans les selles ou selles noires ou rouge
- Saignement de nez qui ne se réseorbe pas spontanément
- Éruption cutanée
Quel sont les indications du prasugrel?
Prévention secondaire précoce et à long terme des évênements athérothrombotique chez les patients avec un syndrome coronarien aigu pris en chargepar une intervention coronarienne per cutanée: toujours en administré en concomitance avec l’AAS
Quels sont les contre idications du prasugrel?
- Antcédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire
- Saignement actif
- Inssufisance hépatique grave (Classe C de Child pugh)
Quel est le mécanisme d’action du prasugrel?
- Inhibiteur de l’activation et de l’agrégation plaquettaire par la liaison de son métabolite actif aux récepteurs plaquettaires P2Y12 de l’ADP
- Inhibition plaquettaire survient dans les 30 minutes - 1 heure suivant la prise; inhibition plus rapide et importance que celle du clopidogrel
Décrire la posologie du prasugrel.
- Dose d’attaque de 60 mg puis 10mg/jour: AAS de 75-325 mg/jour doit également être prise
- Dose d’attaque administré pendant l’intervention coronarienne percutané
- Dose oubliée: la prendre dès que possible; si la journée s’est écoulée, attendre au lendemain et prendre à l’heure habituelle - Il ne faut pas prendre deux doses la même journée
- Chirurgie non urgente: cesser le traitement au moins 7 jours d’avance
Décrire la pharmacocinétique du prasugrel.
- F = 79%, Cmax = 30 min
- Rapidement hydrolysée dans l’intestin puis transformé en métabolite actif par CYP 3A4 et 2B6
- Le métabolite actif est ensuite métabolisé en 2 composé inactif
- Excrétion: 68% urinaire, 27% fécale en métabolite inactif
- T1/2: élimination du métabolite actif: environ 7.4 heures
Quels sont les EI avec le pasugrel?
Saignement (> clopidogrel):
* Pas recommandé chez plus de 75 ans car risque de saignement mortel et intracranien
* Pas recommandé chez < 60 kg car risque d’accumulation métabolite actif et risque de saignement
Quels sont les interactions médicamenteuse avec le prasugrel?
- Warfarin
- AINS
- Même si subtrat 3A4 et 2B6 peu d’interaction formelle recencé
Quels sont les indication du ticagrelor?
- Syndrome coronarien aigu: avec AAS pour prévention secondaire de l’athérothrombotique
- Infarctus myocarde il y a au moins 1 an: avec AAS
- Prévention primaire en coronaropathie, diabète de type 2 et atcd d’intervention coronarienne per cutané: Avec AAS pour réduire risque d’un premier infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral pour les gens à risque élevée
Quel est le mécanismse d’Action du ticagrelor?
- Famille des cyclopentytriazolopyrimidine
- Inhibiteur réversible de P2Y12
Décrire la pharmacocinétique du ticagrelor.
- absorption: rapide, tmax: 3.5h, F: 36, peut être broyer, administré par voie orale ou sonde nasogastrique
- Distribution: liaison au protéine plasmatique > 99%
- Métabolisme: hépatique, principal métabolite est actif, CYP 3A principal enzyme
- Excrétion: Fèces, et urine sous forme de métabolite
- T1/2: environ 7h et métabolite actif 8.5h
Décrire l’activité du ticagrelor.
- Médicament actif (pas un pro médicament)
- Actif sans biotransformation
- Son principal métabolite actif est resposable de 30-40% dse l’activité
Décrire l’activité thérapeutique et toxique du ticagrelor.
- 95% d’inhibition plaquettaire 2h post dose
- Action débute en 30 min
- Durée d’action 3-5 jours
Quels sont les EI du ticagrelor?
- Saignement (> clopidogrel): risque de saignement intracranien/antidote en développement
- Dyspnée: transitoire, pas associé à maladie pumonaire
- Nausée, dyspepsie
- Bradycardie
Quels sont les interaction médicamenteuse avec le ticagrelor?
- AAS
- Inhibiteur puissant du 3A4: kétoconazole, itraconazole, clarithromycine
- Inducteur puissant du 3A4: rifampicine, phénytoïde
- Opoïde: peut diminuer exposition systémique au ticagrelor
- Augmentation concentration sérique de simvastatin et lovastatin
- Peut affecter métabolisme de la digoxin
Résumé inhibiteur P2Y12 de l’ADP
Quels sont les indication du cangrélor?
- Lors d’intervention coronarienne percutané chez les patients n’ayant pas reçu d’inhibiteur de la P2Y12 plaquettaire par voir orale et ne recçoive pas d’inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa
- Utilisation par voie parentérale
Quels sont les contre indication avec le cangrélor?
antécédent d’AVC hémmoragique ou ischémique
Quel est le mécanisme d’action du cangrelor?
- Antagoniste direct des récepteur antiplaquettaire P2Y12 qui bloque la liaison de l’ADP au récepteur –> bloque ainsi l’activation et l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP
- Liaison réversible et sélective au récepteur P2Y12
- Inhibition de l’agrégation et de l’activation plaquettaire induite par l’ADP pendant l’intervention coronareinne per cutané réduit le risque d’évennement cardiovasculaite thrombtique
Comment faire la transition du cangrelor vers la voie orale?
- Administrer immédiatement après l’arrêt du cangrelor: Ticagrelor 180 mg, prasugrel 60 mg ou clopidogrel 600 mg
- Il est très important de ne pas administrer de prasugrel ou de clopidogrel avant l’arrêt de la perfusion.
Quel est la posologie du cangrelor?
- Bolus intraveineux de 30 ug/kg avant l’ICP
- Perfusion de 4 ug/kg/min pendant au moins 2h ou pendant toutes la durée de l’ICP
- Effet antiplaquettaire dans les 2 minutes qui suivent la perfusion. Retour à la normal dans l’heure qui suit l’arrêt de perfusion
- Pas d’ajustement selon la fonciton rénale (mais utilisé avec prudence si IR)
Décrire la pharmacocinétique de cangrelor.
- Liaison protéine plasmatique 97-98%
- Métabolisme: indépendant du foie etDéphosphorylation dans la circulation –> principale métabolite à un effet plaquettaire négliegeable.
- Excrétion: Urine 58%, selles: 35%
- T1/2: 3-6 min
Quels sont les effets indésirabvles du cangrelor?
- Saignement
- Dyspnée
Quel serait le traitement pour bloquer l’effet antiplaquettaire du cangrelor?
Pas de traitement spécifique. Revient à la normal dans l’heure qui suit la perfusion
Quels sont les indications des inhibiteur de la GPIIb/IIIa?
- Traitement des patient présentant des sx d’angine et d’infarctus du myocarde, sans élévation du segment ST, y compris ceux qui ont besoin d’une intervention coronarienne per cutané
- Eptifibatide : traitment des patient ayant une intervention coronarienne per cutané, y compris l’instalation d’endoprothèse coronarienne
- Conçue pour être pris avec AAS et héparine
Quel est le mécanisme d’action de l’inhibiteur GPIIb/IIIa?
- Inhibe la voie commune final de l’agrégation plaquettaire en bloquant la liaison du fibrinogène et le facteur Willebrand aux GpIIb/IIIa activés
- GPIIb/IIIa: glycoprotéine à la surface des plaquettes; quand les plaquettes sont activées, elle sert de récepteur fibrinogène au vWF, qui ancrent laes plaquettes les unes sur les autres, en facilitant leur aggrégation