Corticostéroïdes topiques Flashcards
survivre
Qu’est ce qui différencie l’aldostérone (principal minéralocorticoïde) du cortisol ?
L’aldostérone possède une fonction aldéhyde en C13 et existe principalement sous la forme hémi-acétale au pH physiologique.
Pourquoi sécrétons-nous des GC lorsqu’on est malade ?
Les GC permettent de mobilisé l’énergie ! Ils ont un impact au niveau métabolique, par exemple en augmentant la glycémie.
Pouvez-vous me décrire cette image sur la libération de GC ?
- Suite a un stress, hypotalamus sécrète le CRF (corticotropin-releasing hormone) hypothalamique.
- Le CRF active ensuite la libération d’ACTH (corticotrophine)
- L’ACTH est transporté dans le sang jusqu’au glandes surrénales. Le cortex surrénalien libère ensuite les corticostéroïdes et le minéralocorticoïdes.
Les “-“ signifient que la régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes répond à une rétroinhibition typique.
Vrai ou faux ?
Des taux physiologiquement normaux de GC apportent des effets anti-inflammatoires et diminuent de façon marquée la réponse immunitaire.
FAUX
Des taux élevés de glucocorticoïdes apportent des effets anti-inflammatoires et diminuent de façon marquée la réponse immunitaire, tandis que des taux physiologiquement normaux n’entrainent pas ce résultat.
C’est pourquoi on l’utilise comme anti-inflammatoire!
En réponse au stress, les minéralocorticoïdes (aldostérone) possèdent 2 effets sur le corps :
- Rétention de sodium et d’eau par les reins
- Augmentation du volume sanguin et de la pression artérielle
Important dans l’équilibre hydro-sodique :)
Poudlard est envahi encore une fois par les détraqueurs. Ton patronus en forme de rex cornish ne fait pas très peur aux détraqueurs malheureusement….. Tu es donc très stressé aujourd’hui et ton corps libère des GC pour t’aider à traverser cette crise. Les GC vont avoir 3 effets métaboliques pour t’aider à survivre:
- Hyperglycémie (on a besoin d’énergie pour survivre)
- Catabolisme des lipides et protéines pour produire de l’énergie
- Réduction de la réponse inflammatoire
Vrai ou faux
1- Le cortex surrénalien produit les minéralocorticoïdes, les GC et les gonadostéroïdes (DHEA et précurseurs des hormones sexuelles)
2- La médullosurrénale recouvre la surface de la surrénale.
3- La médullosurrénale est la principale source corporelle des catécholamines (adrénaline et noradrénaline).
4- La corticosurrénale synthétise des hormones stéroïdiennes connues sous le nom d’adrénocorticoïdes.
1- Vrai :)
2- Faux : la médullosurrénale est située à l’intérieur de la surrénale, alors que la corticosurrénale en recouvre la surface. (facile la réponse était dans l’image)
3- Vrai
4- Vrai
Comme tu as un patronus pas épeurant… tu souffres de conséquences métaboliques systémiques des corticoïdes, qui s’apparentent au diatbète … :( Les voici (5) :
1- Hyperglycémie
Augmentation de la synthèse hépatique du glucose (et production de glucagon stimulée)
Diminution de l’utilisation périphérique du glucose.
2- Mobilisation des graisses
- Redistribution des graisses + stockage accru des graisses
- arrondissement lunaire du visage
- Gain de poids (3-5 Kg)
- Selon dose et durée
3- Effets sur la balance hydroélectrolytique (les minéralocorticoïdes)
- rétention Na et fuite K (et H)
- effet minéralocorticoïde aux reins (tubule distal et tube collecteur)
- Hypertension artérielle, oedème
4- Perte musculaire
- Myopathies induites par les stéroïdes associées avec l’usage prolongé de corticostéroïdes.
- Les corticostéroïdes semblent exercer leurs effets néfastes à travers l’une ou les voies suivantes:
- altération de l’excitabilité électrique des fibres musculaires,
- perte des filaments plus épais, et/ou
- inhibition de la synthèse des protéines.
- Toutes ces voies sont susceptibles d‘ ↑ la vitesse de catabolisme des muscles pouvant conduire à une perte du mouvement musculaire.
5- Décalcification
Diminution des réserves en calcium; pouvant mener à de l’ostéoporose par ↑ du métabolisme protéique dans les os ou à des fractures osseuses
Quelle est la conséquence d’un arrêt brutale de la prise de corticoïdes?
Une dépression psychique (diapo 8)
Un niveau bas de cortisol est relié à quelle maladie ?
et un trop haut niveau ?
Hypo : Maladie d’Addison
Hyper : syndrome de Cushing
Histoire vraie :
Charlot le Beagle souffre du syndrome de Cushing ( Libération excessive d’ACTH de adénohypophyse et hyperfonctionnement successif des glandes surrénales) , quels seront ses symptômes ( 10)
a) arrondissement lunaire du visage
b) accumulation de graisse abdominale et aux épaules(empâtement de la nuque et du cou ) : Charlot avait aussi une accumulation au niveau des fessiers…
c) peau étendue avec des stries au niveau de l’abdomen
d) ostéoporose
e) troubles psychologiques
f) faiblesse musculaire (jambes deviennent fines)
g) aménorrhée
h) hyperglycémie et résistance à l’insuline
i) dégradation des protéines et des lipides pour fabrication d’énergie
j) intensifie les effets de l’adrénaline
La maladie d’Addison engendre une destruction du cortex surrénalien (mécanisme autoimmun ou infectieux/infection virale) et amène 5 problèmes :
a) faiblesses musculaires
b) asthénie (faiblesse générale);
c) hypotension artérielle
d) hyponatrémie;
e) pigmentation brune de la peau et des muqueuses (hormone mélanotrope (melanocyte stimulating hormone; MSH) “maladie bronzée”. MSH libérée suite au mécanisme de rétroaction du cortisol (C))
Quelles sont les 5 propriétés générales des hormones stéroïdiennes (donc du cortisol) ?
1- Biosynthétisées par des enzymes spécifiques
2- Concentration sanguine est très faible (0.001-1 nM)
3- Liposolubles
4- Ne sont PAS stockées dans les cellules productrices (sécrétées immédiatement dans la circulation sanguine)
5- Fortement fixées (plus de 90 %) à des protéines plasmatiques spécifiques.
Quels sont les 2 CYP essentiels à la synthèse du cortisol à partir du cholestérol ?
le CYP17 et le CYP11B1
Biosynthèse :
Où sont produits les corticostéroïdes ?
dans la zona fasciculata (dans le cortex surrénalien)
Quelle est cette molécule ?
Cortisol (le principal glucocorticoïde)
Quelles sont les 3 caractéristiques de la structure chimique des glucocorticoïdes ?
- Hétérocycles à 21 carbones.
- La chaîne cétoalcool (COCH2OH) en 17, la double liaison en 4 et le groupement cétone en 3 se retrouvent dans tous les dérivés actifs.
- L’atome d’oxygène en C11 est essentiel à l’activité glucocorticoïde.
Concernant le transport de GC:
Quelle fraction des GC se rend jusqu’en circulation liée de façon réversible à la transcortine ou CBG (globuline: “ corticosteroid-binding globulin ”) (haute affinité)
75%
Métabolisme
Quelle est l’organe majeur de biotransformation des cortico ?
Foie
Comment sont excrétés les cortico ?
Leur métabolisme aboutit à la formation de produits conjugués inactifs, excrétés principalement par les urines (sinon fèces).
Vrai ou faux ?
On assume que le métabolisme des autres Cortico est similaire a celui du cortisol.
VRAI
Combien de % de cortisol est excrété inchangé dans l’urine ?
1% ,
En cas d’insuffisance hépatique, que se passe-t-il avec le métabolisme du cortisol ?
- Il y a une diminution du métabolisme
- Donc une diminution de la formation des protéines de liaison et anisi
- Une fraction libre + élevée = + effets secondaires
Quelle est la différence entre le cortisol et la cortisone ?
Atome en C11
Vrai ou faux
1- La prise de corticostéroïde permet de diminuer les protéines inflammatoires.
2- On observe des effets métaboliques/toxiques proportionnels aux effets anti-inflammatoires lors de la prise de corticostéroïdes (surtout per os).
3- Trop de corticostéroïdes endogènes suppriment la libération de l’ACTH et le cortex surrénalien s’atrophie.
1- Vrai
2- Vrai
3- Faux ! Trop de corticostéroïdes exogènes suppriment la libération de l’ACTH et le cortex surrénalien s’atrophie.
Quelles sont les principales cellules ciblées pour obtenir l’effet anti-inflammatoire des cortico (3)?
1- Neutrophiles circulants
2- Macrophages
3- Cellules fibroblastiques/endothéliales locales
Sur quels mécanismes de l’inflammation agissent les corticostéroïdes ?
- Réduction de la vasodilatation et de l’oedème, par inhibition de la phospholipase A2, (nécéssaire à la production d’acide arachidonique qui est nécessaire à la production d’agents vasoactifs : histamine, leucotriènes, prostaglandines)
- Diminution du chimiotactisme et de l’afflux des leucocytes et des monocytes au site de l’inflammation
- Augmentation de la survie des neutrophiles
- Diminution des fonctions des cellules phagocytaires (monocytes/macrophages), par inhibition de la sécrétion d’interleukine-1 (IL-1), de TNF-a et d’INF-g et augmentation d’IL-10 (profil M2)
- Promotion de l’apoptose des monocytes et lymphocytes
- Stabilisation des membranes lysosomales (inhibition de la libération des enzymes protéolytiques)
Vrai ou faux
1- En plus de leur effet anti-inflammatoire, les corticostéroïdes sont également utilisés pour leurs effets immunosuppresseurs ?
pourquoi ?
VRai, Inhibition de la prolifération des lymphocytes au site d’inflammation et interférence avec la mitose de lymphocytes T CD4+ (aussi valable pour effet anti-prolifératif contre les fibroblastes)
Vrai ou faux
On retrouve les récepteurs des glucorcorticostéroïdes (GR),un récepteur nucléaire issu d’un gène unique, dans toutes les cellules de l’organisme.
Vrai
Dans quelle partie de la cellule se fixent les corticostéroïdes pour avoir leur effet ?
Le cytosol et migrent vers le noyau
Quels sont les 2 récepteurs aux glucocorticoïdes?
GRalpha
GRbeta
Quelles sont les caractérisques des 2 récepteurs aux GC Alpha et beta ?
GRalpha: forte expression ubiquitaire, dans le cytoplasme sous forme inactive
GRbeta: forme dominante-négative sans domaine de liaison au ligand; faible expression constitutive, localisé au noyau
L’effet métabolique des GC ont pour impact d’augmenter l’expression :
de la PEPCK, impliquée dans la ___________,
de la tyrosine aminotransférase impliquée dans le ___________,
de la glutamine synthetase impliquée dans le ____________,
et de certains gènes anti-inflammatoires : annexin-1, MPK, IL-10
L’effet métabolique des GC ont pour impact d’augmenter l’expression :
de la PEPCK, impliquée dans la néoglucogénèse,
de la tyrosine aminotransférase impliquée dans le catabolisme protéique,
de la glutamine synthetase impliquée dans le catabolisme musculaire,
et de certains gènes anti-inflammatoires : annexin-1, MPK, IL-10
Vrai ou faux,
Les GC répriment l’expression de certains gènes impliqués dans l’inflammation.
VRai
Vrai ou faux
La résistance aux gucocorticoïdes existe.
Vrai , mais une résistance complète est ultra rare (presque 0%)
À quoi servent le plus couramment les corticostéroïdes topiques ?
Pour traiter les démangeaisons, eczema, et dermatites.
Pourquoi est-il important d’associer la bonne puissance des cortico au bon site d’application en fonction du diagnostic du patient?
Pour
- Individualiser thérapie selon indication clinique
- Réponse souhaitée vs réponse observée
- Dose minimale efficace pour ainsi diminuer les effets secondaires (ES)
- Durée de traitement la plus courte possible (ES)
Madame Bégin n’est vraiment pas chanceuse, car elle souffre de beaucoup de problèmes de peau tels que le psoriasis, de la dermatite sévère et du lichen planus. Quelle sera la force du corticostéroïde pour la soulager ?
Un coritco puissant
Madame Dansereau est plus stressée qu’à l’habitude à l’approche du rendre compte. Elle souffre alors d’eczéma sur les bras. Quelle sera la force du corticostéroïde nécessaire pour la soulager ?
Puissance moyenne
Quelle sera la force du corticostéroïde nécessaire pour traiter de l’eczéma sur un visage ?
Faible !
Anna-Julia Lepage prend des pompes régulièrement (elle est asthmatique). Une de ses pompes contient des corticostéroïdes. À cause de son traitement à long terme, pourquoi Anna-Julia est-elle plus à risque de contracter une infection secondaire au niveau du site d’application de la pompe?
Parce que les cortico inhibent le système immunitaire au niveau du site d’application. Attention Anna-Julia!
Vrai ou faux,
Malheureusement, les corticostéroïdes aideront seulement à diminuer les symptômes de psoriasis de Mme Bégin, mais ne pourront pas guérir son problème :( …
Vrai :(
Si psoriasis ou rosacée chronique - les C aident aux symptômes d’irritation et d’inflammation seulement, sans guérir..
Vrai ou faux
Lors d’une infection (virus, fongique, parasite) et d’un contact avec des produits toxiques allergènes (alimentaire, pollen, animaux, médicaments) les corticostéroïdes aident à soigner complètement le problème.
Faux
Les corticos aident aux symptômes d’irritation et d’inflammation seulement - il faut plutôt enlever/s’attaquer à la source initiale.
Quelles sont les 6 modifications typiques sur le squelette du cortisol retrouvées dans les glucocorticoïdes synthétiques (pour les rendre + actifs) ?
1- Double liaison entre C1 et C2 (prednisone)
2- Fluor en position 6α ou 9α (béta ou dexaméthasone)
3- Méthylation en position 6α (méthylprednisolone)
4- Méthylation en position 16
5- Hydroxy en position 17 et en position 21
6- Allongement de la chaîne de carbone à partir de C17 rend + liposoluble.
Vrai ou faux
Les dérivés méthylés et surtout les dérivés fluorés ont des propriétés antiinflammatoires plus puissantes que les dérivés naturels.
Vrai
Les modifications structurelles des ____________ représentent la recherche des agents avec une haute activité ____________et une basse activité _____________.
Les modifications structurelles des prototypes représentent la recherche des agents avec une haute activité glucocorticoïde et une basse activité minéralocorticoïde.
Choisir toutes les bonnes réponses:
Une modification de la structure moléculaire des corticos peut amener une variation (augmentation ou diminution) de certaines activités (anti-inflammatoire ou minéralocorticoïde). Sur quoi les modifications peuvent-elles agir ?
A) La puissance relative
B) La sélectivité
C) La spécificité
D) Le début d’action
E) La durée d’action
A) La puissance relative
B) La sélectivité
E) La durée d’action
L’oxydation de l’alcool en C11 (cycle C) en ______________ diminue l’activité glucocorticoïde.
L’oxydation de l’alcool en C11 (cycle C) en cétone (cortisone, forme circulante inactive) diminue l’activité glucocorticoïde.
L’introduction d’une double liaison entre les C1 et C2 du cycle A augmente ________________________.
l’activité anti-inflammatoire et glucocorticoïde.
L’introduction d’un F en C9 permet d’augmenter quel effet?
l’effet anti-inflammatoire et minéralocorticostéroïde (fludrocortisone).
Le fluor ajouté permet aussi augmenter la liposolubilité et de diminuer la susceptibilité de l’hydroxyle en C11 d’être oxydé par la 11 β-déshydrogénase.
Qu’avons-nous fait à ces molécules pour abolir leur activité minéralocorticoïde?
L’addition d’un groupe Me ou OH en C16 abolit l’activité minéralocorticoïde
Que devons nous faire à la molécule de cortico pour augmenter sa liposolubilité ?
Formation d’ester précurseur métabolique sur les OH en C17 et/ou C21
Il existe une autre façon de rendre + liposoluble la molécul. Quelle est-elle ?
Formation d’éther pour réaction avec deux OH sur les C16 et C17 pour former un cycle qui n’est pas un précurseur métabolique (suffixe –onide).
Traitement de la peau :
Chez l’enfant, on favorise souvent la thérapie pulsée ( __ jours consécutifs/semaine) avec ____________ avec doses croissantes.
Chez l’enfant, on favorise souvent la thérapie pulsée (2 jours consécutifs/semaine) avec betamethasone avec doses croissantes.
(on veut éviter les traitements chroniques)
Bronches et nez :
L’objectif du traitement est la __________ de l’expression de MUC2 et MUC5AC (mucines) pour la production de ________ dans les conduits bronchiques.
Répression de l’expression de MUC2 et MUC5AC (mucines) pour la production de mucus dans les conduits bronchiques.
Vrai ou faux :
L’efficacité des différents corticostéroïdes inhalés est semblable lorsqu’ils sont administrés à des doses équivalentes.
Vrai !
Quelle la fraction (approximative) des corticostéroïdes inhalés qui se retrouve sur :
l’oropharynx :
le plastique de la pompe:
les bronches:
passage systémique :
l’oropharynx : 80%
le plastique de la pompe: 10%
les bronches: 10%
passage systémique : 1 %
Yeux
Quels sont les 2 cortico pour les yeux les plus utilisés ?
Fluorométholone (Flarex) : après chirurgie au laser
Fluorometholone : utilisé pour diminuer l’inflammation suite à une conjonctivite
Vrai ou faux
Crèmes et autres formulations à application topique occasionnent rarement des effets indésirables systémiques.
Vrai !
Quels sont les principaux effets indésirables des cortico en crèmes ou autres formulations à application topique (5) ?
1- déshydratation cutanée,
2- cicatrisation imparfaite,
3- peau mince et fragile,
4- veines plus visibles en surface
5- Yeux: accumulation d’eau sous la rétine, vision trouble
Pourquoi à des doses allant jusqu’à 1 000 μg/jour de béclométhasone (en pompe) ou un autre cortico en inhalation de dose équivalente, les effets indésirables sont minimes et sans risque d’effets systémiques importants?
Puisque seulement une fraction très faible se rend aux poumons!
Pour réduire les risques d’effets indésirables on privilégie une application ____________ des cortico et une utilisation de ______ ______.
Pour réduire les risques d’effets indésirables, on privilégie une application locale des cortico et une utilisation de courte durée.
Vrai ou faux résumé :
A) Peu de composés bioéquivalents
B) Les effets secondaires sont surtout reliés au mécanisme d’action du récepteur de glucocorticoïde sur des gènes impliqués dans le métabolisme.
C) Les corticostéroïdes sont surtout utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires, immunosupressants, antiprolifératifs, et vasoconstricteurs.
D) Ils ont un mécanisme d’action rapide via les récepteurs nucléaires.
A) Faux, beaucoup !
B) Vrai, c’est pourquoi on aime mieux le topique !
C) Vrai
D) Faux, lent car ils jouent sur l’expression des gènes
