Conception Rationnelle nº5 Flashcards
Définition de hit
Molécule présentant une certaine activité et devant être optimisée
3 façons de trouver un hit
1 substances naturelles
2 chimie combinatoire = criblage haut débit HTS
3 modélisation moléculaire
En quoi consiste le criblage à haut débit HTS?
Test jusqu’à 100 000 molécules par jour in vitro
Coût moyen du développement du médicament
1 milliard de dollars
3 phases du développement des médicaments
1 recherche et développement in vitro
2 phase pré-clinique in vivo
3 phase clinique chez l’homme
2 approches de modélisation moléculaire
1 sans récepteur
2 avec récepteur
Définition modèle
Représentation 3D simplifiée de la réalité
Définition modélisation moléculaire
Investigation des structures et des propriétés moléculaires utilisant la chimie calculatoire sur ordinateur et les techniques de visualisation graphique = représentation 3D
4 applications de modélisation moléculaire
1 mise au point de molécules bio actives
2 simulation d’interactions
3 simulation de structures
4 simulations de réactions chimiques
2 méthodes de calcul
1 mécanique quantique
2 mécanique moléculaire
Objectif mécanique quantique
Déterminer les orbitales moléculaires qui sont une combinaison linéaire d’orbitales atomiques (utilisation d’approximations)
3 méthodes utilisées en mécanique quantique
1 semi - empirique, peu précise
2 ab-initio, très précise avec Hartree Fock
3 DFT, ultra précise
4 applications de la mécanique quantique
1 optimisation géométrique
2 réactivité moléculaire
3 calcul de propriétés physico-chimiques
4 calcul de propriétés RMN et IR
Forme de représentation d’atomes et liaisons dans la mécanique moléculaire
Atomes = sphères indéformables chargées Liaisons = ressorts
Principe de la mécanique moléculaire
Affectation d’un type aux atomes
Utilisation de champs de force
Calcul de l’énergie de déformation = énergie potentielle
4 champs de force spécialisés
1 AMBER : biopolymères
2 CHARMM : protéines
3 COMPASS : matériaux condensé
4 MMFF94 : petites molécules
4 applications de la mécanique moléculaire
1 optimisation géométrique
2 dynamique moléculaire
3 docking
4 étude des interactions
3 méthodes possibles pour optimisation géométrique
1 mécanique moléculaire
2 mécanique quantique, plus précise
3 procède itératif
3 algorithmes de minimisation utilisés pour l’optimisation géométrique (procédé itératif)
1 simplex
2 gradient conjugué
3 Newton-Raphson
Objectif de la dynamique moléculaire
Étudier la flexibilité d’une molécule par ajout d’énergie cinétique avec toujours 2 paramètres constants
2 bases de données
Uniprot, séquences
Protein Data Bank, structures de protéines
Principe modélisation par homologie et 4 étapes
Si disponibilité de la séquence du récepteur mais pas de sa structure
1 recherche de structure avec %id le plus grand
2 alignement de deux séquences
3 modélisation
4 minimisation énergétique
Principe du Docking
Simuler interaction ligand/récepteur
Besoin de connaître la structure du récepteur!
3 étapes du docking
1 caractérisation du site actif avec des sphères d’ancrage
2 positionnement du ligand dans le site actif avec fragmentation de celui-ci
3 scoring (corrélation entre affinité pour le site actif et le score)
Définition du scoring
Permet d’estimer la complémentarité ligand-protéine dans le complexes par estimation du gain d’énergie libre du ligand en interaction avec récepteur
SANS RÉCEPTEUR: But de 2D-QSAR
Prédire l’activité de molécules sans les tester expérimentalement à partir d’une base de molécules testées sur une propriété bien précise
2 étapes du modèle 2D-QSAR
Création du modèle de ligand
Utilisation de descripteurs
2 phases du 2D-QSAR
1 phase de calibration (trouver relation par statistique)
2 phase de validation avec des molécules connues
4 méthodes statistiques utilisés dans la phase de calibration du 2D-QSAR
1 régression linéaire simple
2 PLS
3 méthodes génétiques GPLS
4 intelligence artificielle
Avantage et limite du 2D-QSAR
Avantage: pas besoin de la structure du récepteur
Limite: nécessite la structure d’une série de ligands
Définition pharmacophore
Ensemble de fonctions chimiques réparties dans l’espace et nécessaires à l’activité d’une molécule
Combien de fonctions chimiques s’utilisent pour les pharmacophores?
7
2 propriétés des pharmacophores
1 fonctions chimiques différentes peuvent correspondre à un même pharmacophore
2 méthode non quantitative
