Conception Rationnelle nº5

Question 1

Définition de hit

Answer 1

Molécule présentant une certaine activité et devant être optimisée

Question 2

3 façons de trouver un hit

Answer 2

1 substances naturelles
2 chimie combinatoire = criblage haut débit HTS
3 modélisation moléculaire

Question 3

En quoi consiste le criblage à haut débit HTS?

Answer 3

Test jusqu’à 100 000 molécules par jour in vitro

Question 4

Coût moyen du développement du médicament

Answer 4

1 milliard de dollars

Question 5

3 phases du développement des médicaments

Answer 5

1 recherche et développement in vitro
2 phase pré-clinique in vivo
3 phase clinique chez l’homme

Question 6

2 approches de modélisation moléculaire

Answer 6

1 sans récepteur

2 avec récepteur

Question 7

Définition modèle

Answer 7

Représentation 3D simplifiée de la réalité

Question 8

Définition modélisation moléculaire

Answer 8

Investigation des structures et des propriétés moléculaires utilisant la chimie calculatoire sur ordinateur et les techniques de visualisation graphique = représentation 3D

Question 9

4 applications de modélisation moléculaire

Answer 9

1 mise au point de molécules bio actives
2 simulation d’interactions
3 simulation de structures
4 simulations de réactions chimiques

Question 10

2 méthodes de calcul

Answer 10

1 mécanique quantique

2 mécanique moléculaire

Question 11

Objectif mécanique quantique

Answer 11

Déterminer les orbitales moléculaires qui sont une combinaison linéaire d’orbitales atomiques (utilisation d’approximations)

Question 12

3 méthodes utilisées en mécanique quantique

Answer 12

1 semi - empirique, peu précise
2 ab-initio, très précise avec Hartree Fock
3 DFT, ultra précise

Question 13

4 applications de la mécanique quantique

Answer 13

1 optimisation géométrique
2 réactivité moléculaire
3 calcul de propriétés physico-chimiques
4 calcul de propriétés RMN et IR

Question 14

Forme de représentation d’atomes et liaisons dans la mécanique moléculaire

Answer 14

Atomes = sphères indéformables chargées 
Liaisons = ressorts

Question 15

Principe de la mécanique moléculaire

Answer 15

Affectation d’un type aux atomes
Utilisation de champs de force
Calcul de l’énergie de déformation = énergie potentielle

Question 16

4 champs de force spécialisés

Answer 16

1 AMBER : biopolymères
2 CHARMM : protéines
3 COMPASS : matériaux condensé
4 MMFF94 : petites molécules

Question 17

4 applications de la mécanique moléculaire

Answer 17

1 optimisation géométrique
2 dynamique moléculaire
3 docking
4 étude des interactions

Question 18

3 méthodes possibles pour optimisation géométrique

Answer 18

1 mécanique moléculaire
2 mécanique quantique, plus précise
3 procède itératif

Question 19

3 algorithmes de minimisation utilisés pour l’optimisation géométrique (procédé itératif)

Answer 19

1 simplex
2 gradient conjugué
3 Newton-Raphson

Question 20

Objectif de la dynamique moléculaire

Answer 20

Étudier la flexibilité d’une molécule par ajout d’énergie cinétique avec toujours 2 paramètres constants

Question 21

2 bases de données

Answer 21

Uniprot, séquences

Protein Data Bank, structures de protéines

Question 22

Principe modélisation par homologie et 4 étapes

Answer 22

Si disponibilité de la séquence du récepteur mais pas de sa structure
1 recherche de structure avec %id le plus grand
2 alignement de deux séquences
3 modélisation
4 minimisation énergétique

Question 23

Principe du Docking

Answer 23

Simuler interaction ligand/récepteur

Besoin de connaître la structure du récepteur!

Question 24

3 étapes du docking

Answer 24

1 caractérisation du site actif avec des sphères d’ancrage
2 positionnement du ligand dans le site actif avec fragmentation de celui-ci
3 scoring (corrélation entre affinité pour le site actif et le score)

Question 25

Définition du scoring

Answer 25

Permet d’estimer la complémentarité ligand-protéine dans le complexes par estimation du gain d’énergie libre du ligand en interaction avec récepteur

Question 26

SANS RÉCEPTEUR: But de 2D-QSAR

Answer 26

Prédire l’activité de molécules sans les tester expérimentalement à partir d’une base de molécules testées sur une propriété bien précise

Question 27

2 étapes du modèle 2D-QSAR

Answer 27

Création du modèle de ligand

Utilisation de descripteurs

Question 28

2 phases du 2D-QSAR

Answer 28

1 phase de calibration (trouver relation par statistique)

2 phase de validation avec des molécules connues

Question 29

4 méthodes statistiques utilisés dans la phase de calibration du 2D-QSAR

Answer 29

1 régression linéaire simple
2 PLS
3 méthodes génétiques GPLS
4 intelligence artificielle

Question 30

Avantage et limite du 2D-QSAR

Answer 30

Avantage: pas besoin de la structure du récepteur
Limite: nécessite la structure d’une série de ligands

Question 31

Définition pharmacophore

Answer 31

Ensemble de fonctions chimiques réparties dans l’espace et nécessaires à l’activité d’une molécule

Question 32

Combien de fonctions chimiques s’utilisent pour les pharmacophores?

Answer 32

7

Question 33

2 propriétés des pharmacophores

Answer 33

1 fonctions chimiques différentes peuvent correspondre à un même pharmacophore
2 méthode non quantitative