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Pharmacologie > Conception du médicaments > Flashcards

Conception du médicaments Flashcards

1
Q

définition du médicament :

A

« toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologiques ou métabolique. »

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2
Q

Médicament par présentation :

A

Toute revendication de propriétés thérapeutiques

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3
Q

Médicament par fonction :

A

Toute substance possédant des propriétés curatives ou préventives ou modifiant les fonctions physiologiques

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4
Q

objectif d’un médicament par fonction :

A

établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques

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5
Q

Buts du médicaments :

A

Protection du consommateur et respect de la santé publique.

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6
Q

Qu’est-ce qu’on impose au fabricant ?

A

le respect de la législation et de la réglementation pharmaceutique.

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7
Q

propriété du Médicament :

A

Forme pharmaceutique / galénique
Un ou plusieurs principe(s) actif(s)
Excipients / adjuvants

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8
Q

Origines multiples :

A

-Végétale : morphine, digitaliques, colchicine
-Animale : hormones, insuline, toxines
-Humaine : hormones, dérivés sanguins
-Minérale : lithium
-Chimique : nombreux médicaments
-Biotechnologique : hormones, insuline, anticorps monoclonaux…

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9
Q

Paracelse à dit :

A

« Tout est poison rien n’est poison seule la dose compte »

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10
Q

Maladies fréquentes :

A

◦ Hypertension
◦ Diabète
◦ Dyslipidémie

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11
Q

Maladies orphelines :

A

◦ Mucoviscidose
◦ Hémophilie

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12
Q

Quels sont les enjeu du développement du médicament ?

A

Enjeu éthique et financier

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13
Q

Le médicament peut agir sur :

A

o Une enzyme
o Un récepteur membranaire ou moléculaire
o Un canal ionique
o Une interaction protéine-protéine
o Un mécanisme immunologique

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14
Q

Découverte du médicament par :

A
  • chance/sérendipité/ fruit du hasard : observation/hasard /Essais et erreurs successifs
    ou
  • démarche « rationnelle » : Comprendre mécanismes maladie / Concevoir médicament en fonction de mécanismes / Différentes modalités de sélection de molécules / A partir de molécules existantes
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15
Q

Le concept de sérendipité =

A

le fait de trouver autre chose que ce que l’on cherchait
Anglicisme : « serendipity »

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16
Q

Serendipite terme créé par :

A

Horace Walpole à partir d’un conte persan «Voyage et aventure des trois princes de Serendip» du XVI° siècle

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17
Q

Serendip en vieux persan =

A

ile de Ceylan => Sri Lanka

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18
Q

Serendipite dans l’histoire :

A

Utilisation d’indices pour remonter à des faits dont les 3 princes ne pouvaient avoir aucune connaissance par ailleurs
ex : ils ont décrit un chameau qu’ils n’avaient pas vu…

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19
Q

La découverte de la pénicilline :

A

En 1928, Alexander Fleming faisait pousser des cultures de
staphylocoques (Penicillium notatum), zone circulaire dans laquelle le staphylocoque n’a pas poussé

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20
Q

qui arrivent à purifier la pénicilline et à en produire en grande quantité ?

A

Florey, Chain et Heatley

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21
Q

OBSERVATION :

A

Les dérivés de la coumarine
Les dérivés de l’hirudine
Les dérivés de l’opium
Les dérivés des curares
De l’écorce de quinina à la quinine

22
Q

OBSERVATION D’EFFETS INDESIRABLES

A

décès liés à des hypoglycémies sévères (Marcel Janbon)
proérectile remarqué
dysfonctions érectiles
Traitement des HTAP (Revatio)

23
Q

Découverte fortuite d’activités de produits chimiques industriels

A

les dérivés nitrés

24
Q

HASARD/ ERREUR

A

acétate de glatiramère

25
Q

Objectifs : préparer à partir de principes actifs connus, de nouveaux dérivés

A

→ plus actifs
→plus spécifiques (moins d’Effets Indésirables)
→ moins toxiques
→ avec des formes galéniques adaptées

26
Q

Les «metoo» =

A

▪art de copier concurrence sans en avoir l’air
▪Molécules couvertes par secret industriel (brevet)
▪Produit similaire mais non-identique (Différences pharmacocinétique, Propriétés secondaires)
▪Nombreux ex pour toute classe thérapeutique (Statines, b-bloquants, Sartans)
▪Succès commercial souvent en fonction de l’activité marketing

27
Q

les b-bloquants

A

Propranolol
Métoprolol
Acébutolol

28
Q

Les «me too» parfois permet :

A

découverte de propriétés inconnues
→ copie devient chef de file d’1 nouvelle série
Ex : Imipramine (Antidépresseur tricyclique)

29
Q

Les«metoo» parfois inefficace ou responsable d’effets indésirables + marqués
Ex :

A

statines (Hypocholestérolémiants, inhibiteur de l’HMG-coenzyme A réductase)
Retrait en 2001 de la cérivastatine (Staltor , Cholstat ) à cause de 31 décès par rhabdomyolyse
→ Analogue de la rosuvastatine (Crestor )

30
Q

IDENTIFICATION DES MECANISMES MOLECULAIRES

A

Identification d’une nouvelle cible thérapeutique ou d’un nouveau mécanisme d’action
Identification d’un chef de file

31
Q

Identification des mécanismes moléculaires Ex1: Lasérotonine

A
  • Sérotonine = médiateur possible de l’inflammation/douleur
  • Conception d’analogues de la sérotonine aux propriétés anti-inflammatoires
  • Chef de file :Indométacine
32
Q

Identification des mécanismes moléculaires
Ex2: Les Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC)

A

Angiotensine II = médiateur peptique produisant:
- une contraction vasculaire
- une synthèse d’aldostérone
-une stimulation de la réabsorption tubulaire du Na+ -une stimulation de la sécrétion d’hormone antidiurétique -une hyperplasie et une hypertrophie vasculaire -augmentation de la soif
=>Augmentation de la PA et du volume sanguin
Captopril/Périndopril/Enalapril

33
Q

Le SRAA

A

Angiotensinogène (rénine)
Angiotensine I (enzyme de reconversion)
Angiotensine II
Vasoconstriction

34
Q

Identification des mécanismes moléculaires
Ex2: Les Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC)

A

Modélisation de la structure de l’enzyme de conversion
Prodrogues: Enalapril (Rénitec ), Périndopril (Coversyl )
Captopril/Périndopril/Enalapril

35
Q

Identification des mécanismes moléculaires Ex3 : Les Inhibiteurs de tyrosine kinase (TK)

A

Tyrosine kinase : enzyme impliquée dans le mécanisme d’action de nombreux médiateurs ayant une fonction de facteur de croissance cellulaire
Multiplicité des tyrosine kinases
Idée : inhibition des TK =>effet anticancéreux

36
Q

MODELISATION MOLECULAIRE

A

◦ Identification de la cible moléculaire connue
◦ Utilisation d’outils informatiques : Evaluation de la complémentarité du ligand à son récepteur selon critères géométrique et électrochimiques
◦ Permet une prédiction des composés actifs (permet une économie)

37
Q

UTILISATION DE MODELES

A

◦ Les molécules identifiés sont testées
◦Modèles cellulaires : capacité des molécules à tester à inhiber la prolifération cellulaire
◦ Modèles in vitro : sur des organes isolés
◦ Modèles animaux : Recherche des effets sur une population cible d’animaux (ex: lapins ayant développé un diabète)
Soumettre des milliers de molécules à une batterie de tests systématiques afin d’étudier leurs propriétés chimiques et pharmacologiques.
Objectif: repérer lors des différents test les molécules pouvant présenter un intérêt thérapeutique
Suivi d’une optimisation de la molécule

38
Q

Screening primaire / extensif

A

Pas d’orientation thérapeutique future
▪ Essais in vitro pour quantifier l’affinité des molécules pour un grand nombre de cible biologique (récepteurs, enzymes, canaux ioniques…)
▪ Etudes sur animaux de l’effet des molécules sur les grandes fonctions physiologiques (douleur, pression artérielle, rythme cardiaque…)
Actuellement remplacées si possible par des méthodes alternatives
in vitro
Objectif: Trouver de nouvelles molécules « chef de file » dont l’orientation thérapeutique sera définie ultérieurement

39
Q

Screnning secondaire / Criblage ciblé :

A

▪Sur un domaine thérapeutique déterminé
▪Tests plus élaborés
▪Nombres d’essais restreints :
▪ In vitro sur des cibles connues pour leur rapport avec la pathologie visée
(ex : récepteur de la dopamine pour la maladie de Parkinson)
▪ In vitro sur des microorganismes (ATB), des parasites (antipaludéens) ou des cellules en culture (anticancéreux)
▪ Sur des modèles animaux considérés comme représentatifs d’une pathologie (diabète)

40
Q

Ex1 : Les taxanes ou taxoïdes

A

Criblage systématique dans les forêts de l’Ouest américain par Arthur Barclay
Paclitaxel Docétaxel

41
Q

Ex2 : La ciclosporine

A

Découverte d’une levure: Tolypocladium inflatum Inhibiteur de la croissance de champignons
PA: Ciclosporine A
Mode d’action complexe Néoral , Sandimmum
Indications: Prévention et traitement du rejet des greffes, PAR, Psoriasis étendu…

42
Q

GENERIQUES

A

Spécialité générique d’une spécialité de référence, celle qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées.
Une spécialité ne peut être qualifiée de spécialité de référence que si son autorisation de mise sur le marché a été délivrée au vu d’un dossier comportant, dans des conditions fixées par voie réglementaire, l’ensemble des données nécessaires et suffisantes à elles seules pour son évaluation

43
Q

Identification

A

◦ Nom scientifique du PA (Ex: allopurinol)
◦ Nom de marque suivi du symbole « Gé »

44
Q

Les génériques

A

▪ Copie légale après la fin de la protection du brevet
▪ Produit identique à la molécule originale
▪ Même principe actif mais des excipients parfois différents
▪ Nécessiter de démontrer la bioéquivalence +++
▪ Permet la substitution par le pharmacien
▪ Le plus souvent moins cher
▪ Parfois fabriqué par le même laboratoire

45
Q

DROIT DE SUBSTITUTIONS

A

◦ Depuis 1999, possibilité de substitution par le pharmacien avec accord du patient
Un médicament générique doit être inscrit au répertoire des générique Inscription se fait par groupe
Groupe générique = Médicament de référence + Médicaments génériques pour un dosage et une voie d’administration

46
Q

Depuis janvier 2020, 3 motifs de non substitutions :

A

◦ MTE : Marge thérapeutique étroite
◦ EFG : Prescription chez l’enfant de - de 6 ans, absence de forme galénique équivalente
◦ CIF : contre indication formelle à un excipient
◦ Un médicament générique ne peut être imposé, le patient est libre de le refuser et d’exiger le médicament d’origine (princeps).
◦ Le montant du remboursement au patient est diminué : la différence de prix entre le princeps et le générique le plus cher est à charge
◦ Pas du tiers payant

47
Q

La bioéquivalence :

A

démontré par études effectué sur volontaires sains, à qui l’on administre médicament générique et de référence en respectant temps de latence entre les 2
On prélève ensuite régulièrement du sang aux sujets afin d’ établir 1 courbe présentant le temps en abscisse et la concentration plasmatique du principe actif en ordonnée
Cette courbe permet de repérer le CMax, le tMax et de calculer l’ASC ou aire sous la courbe qui reflète la dose totale qui atteint la circulation générale

48
Q

La bioéquivalence :

A

Les 2 courbes obtenues sont ensuite comparées et on calcule la moyenne des ASC du princeps et celle des ASC pour le générique.
Puis on mesure le ratio générique/princeps pour ces moyennes et on attribue à chacune un intervalle de confiance à 90 % (ou IC90 %, intervalle dans lequel on a neuf chances sur dix de trouver la valeur)
même façon pour la Cmax et le Tmax, elle est prouvée si l’intervalle de confiance à 90 % du ratio générique/princeps de ces valeurs se trouve entre 80 et 125 %

49
Q

BIOMEDICAMENT =

A

◦ Substance active est produite à partir d’1 source biologique ou en est extraite
◦ Caractérisation et détermination de la qualité nécessitent
◦ Combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques
◦ Connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle
◦ Matière première = Source biologique
◦ Ex : anticorps monoclonaux, médicaments dérivés sang

50
Q

BIOSIMILAIRE =

A

◦ Copie médicament biologique commercialisé
◦ Médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’1 médicament biologique de référence mais qui ne remplit pas les conditions pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie réglementaire
◦ AMM spécifique pour les biosimilaires
◦ Plan de développement préclinique et clinique est requis : Comparabilité du biosimilaire et du biomédicament

51
Q

Conclusion

A

Conception d’un médicament = long, couteux et difficile
Enjeu financier important:
Prise en compte marché potentiel
Développement des génériques
Rôle important de la sérendipité
Ou issu d’une démarche rationnelle

Pharmacologie (3 decks)

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