Cognition et génétique Flashcards
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode du risque - Mise en évidence du caractère familial d’un trait
- Question : Un trait a-t-il un caractère familial ? ie si une personne est gauchère, la proba d’observer des gauchers dans sa famille > pba dans pop générale ?
- Cas index : personne servant de point de départ à l’analyse de la famille
- On s’attend à ce que la pba / avec la proximité génétique (pba enfant du CI > pba petits enfants, cousins du CI)
- /!\ ce n’implique pas forcément un ctrl génétique ou héréditaire car proximité génétique s’accompagne d’une proximité environnementale => les 2 facteurs sont confondus - Pas evidence au XXème siècle : Généalogies catastrophies - ex de la loi de l’Indiana 1907 pour stérilisation des criminels, idiots, violeurs si prescription experts
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode du risque - Etude des pedigrees
- construction de l’arbre généalogique. Ex : famille avec plusieurs cas de retards mentaux (garçons et petits fils issu de la fille)
- Psychologue : origine psychosociale, geneticien : mutation raire du X (femmes porteuses, moins atteintes)
- Aujourd’hui 282 gènes et 900 mutations identifiés / retard mental
- Certaines mutations extremement rares et asymptomatiques
- / connaissance du génome permet test rapide des hyp si peu de gènes impliqués
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode du risque - Estimation de la ressemblance entre parents dans score d’intelligence
- le plus svt : note QI correlations 0.5 entre parents et enfants, entre germains (freère soeur), plus faible si demi-geramin, encore plus faible si enfants non parents elevés ensemble
- Besoin de méthodes pour séparer les facteurs génétiques, env-x et effets d’interactions
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des adoptions - Principes généraux
- objectif : identifier la cause des ressemblance entre parents et enfants
- Etude d’enfants adoptés : enfant/parent bio : 50% de gènes en commun; enfant/parent adoptif : % de gènes en commun ~taux de consanguinité dans pop
- Propositions résumant la méthode
- trait//gène : ressemblance ++ avec parents bio, si pas gène ressemblance ~entre individus issus de la meme population
- trait//env : ressemblance ++ avec parents adoptifs, si pas env, ressemblance ~ qq soit parents/enfants dans pop de ref
/!\ on peut aussi se demander à qui l’enfant ressemble le +
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des adoptions - Précaution à prendre
=> difficultés de la méthode
- abandon très tôt (\ effet env PB) + adoption très tôt (\ effets env institutionnel)
- placement chez PA au hasard (\ ressemblance PA et PB) /!\ tendance à placer les meilleurs enfants dans les meilleures familles
- obtenir max d’info sur PB (pas facile notamment pour le père)
Avantage de la méthode : renseignements précieux sur le rôle des facteurs env
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des adoptions - Ex - Skodak et Skeels - 1949
Ex - Skodak et Skeels - 1949
- 180 enfants, adoptés avant 6 mois, testé 5 fois en 1 et 10 ans après le placement. Perte d’enfants -> 100 mais pas de perte différentielle
- 4 et 5 ème passation au meme age car changement de version du test (1916-1937)
- analyse des corrélations entre QI enfants, QI MB, QI de la MA, niveau d’éducation des mères BetA
- résultats :
- Qi enfants > QI MB => effet de l’env parental et socio-culturel des familles adoptives
- QI enfants QI MB à partir de 4.3 ans, pas de corrélations QI enfant et iveau education des PA => effet des parents bio (genetique + env prénatal) mais pas d’effet du milieu fourni par PA
- Apparente contradiction mais /!\ corrélation ne donne aucune info sur les moyennes (score + 10 sur une variable => meme correlation). Influence positive de l’env PA sans corrélation
- Plomin et al - 1977 : réanalyse des résultats.
- constitution de 4 groupes indépendants : génotype MB (bas/haut) x env MA (bas/haut) suivant niveau d’éducation et sa distribution
- calcul du QI moyen pour chaque groupe
- résultats => génotype bas => QI bas qq soit milieu adoptif; QI moyen equivalent pour tous les env adoptif, qqsoit le genotype; analyse de variance => pas d’interaction genotype/environnement
- limites : assimilation QI/Niveau d’éducation (corr : 0.50); niveau d’éducation ~génotype MB; distrib du niveau d’educ des MB vers le bas, celui des MA vers le haut => pas de représentativité des mères tout venant
- Discussion : l’adoption favorise le dev des enfants + peu d’écarts entre les MA explique le peu d’écart entre les SI moyens des enfants
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des adoptions - Ex - Capron et Duyme - 1989
Ex - Capron et Duyme - 1989
- 38 enfants adoptés avant 6 mois, testés à 14 ans (WISC-IV), répartis en 4 groupes en croisant niveaux socio-eco (ouvrier/paysan vs medecin/cadre) et d’éducation (5-9 etudes vs université) des parents B et A
- calcul des QI moyens + analyse de variance => effet des PB + effet des PA maus pas d’interaction entre les 2 facteurs
- interprétation : le SI des enfants / avec les niveaux E et SE des PA; pas de ccl sur influence du patrimoine genetique mais plutot variables liées à la naissance (poids, durée gestation, troubles pré-néo-natals) non connues
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des adoptions - Conclusions
- Riche d’info sur effets des variables socio-economiques => adoption bénéfique meme si tardive (>4 ans) notamment par le biais de la relation enfant/parent
- peu d’infos du point de vue génétique, notamment pas de différenciation des facteurs génétiques et env pré-natals
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des jumeaux - Jumeaux monozygotes et jumeaux dizygotes
1875 - Galton : 1ère description de la méthode mais à l’époque on savait pas la différente MZ et DZ
Jumeaux monozygotes et jumeaux dizygotes
- 1% des grossesses sont géméllaires dont 30-40% de MZ
- MZ : issus de la division d’un ovule fécondé par un spermatozoïde entre 1-10 jumeaux
- DI : chacun le sien, Mono : partage
- avt 4 j : chaque embryon forme son chorion (env externe) et son amnios (env interne) => MZ DC DA (dichorionique, diamniotique)
- entre 4-7 j : MZ MC (monochorionique) DA
- entre 7 et 10 j : MZ MC MA (environ 1%)
- MZ : meme patrimoine genetique; MC : placenta commun => echange sanguins => danger
- DZ : issus de la fécondation de 2 ovules par 2 spermatozoïdes
- du point de vue genetique ~germains
- DZ DC DA
- A la naissance : 1 placenta => MZ; 2 placentas => DZ ou MZ
- /!\ mono <> homo et di <> hétéro. Homo-hetero-zygotes se rapportent aux allèles
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des jumeaux - Comparaison entre jumeaux MZ et jumeaux DZ
- Analyse d’un trait continu : l’intelligence. 2 groupes : 18 paires de MZ + 18 paires de DZ
- Calcul de la moyenne des différences intrapaire ou calcul de la corrélation intrapaire
- Moyenne des difference (MZ) < Moyenne des difference (DZ) diff significative
- Ecart-type MZ < DZ
- Les MZ se ressemblent plus dans leurs scores que les DZ
- Même résultats avec méthode de corrélation intra-classe
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des jumeaux - Héritabilité
Héritabilité : calcul simple, notion difficile à comprendre et manipuler
- Coeff de Falconer : h²=2(rMZ-rDZ) où r est la corrélation intraclasse
- H / avec écart entre MZ et DZ mais pas seulement avec rMZ
- Héritabilité : estimation de la part de variance d’un trait imputable à la variation génétique de la pop dans laquelle le trait a été évalué = part de variation imputable aux différences entre les allèles portés par les ind de la pop en question
- Modèle ACE : le modèle d’analyse de la variance est additif => décomposition en 3 parts de variance
- A = h² = imputables aux variations entre allèles
- C : environnement commun, partagé par 1 famille, pas par les autres
- E : environnement non commun non partagé + erreur
Conclusions:
- la prise en compte ou non de variable caractérisany le dev prénatal (MC vs DC) impacte fortement la valeur de h² /!\ publications les valeurs d’héritabilités dépendent des caractéristiques des recherches
- h² = 70% ne signifie pas héritable à 70%, encore moins hérité à 70%. Ex du nez : heritabilite= 0 car part de variance nulle => on hérite tous d’un nez
- les MZ MC se ressemblent plus que les MZ DC (arithmétique et vocabulaire). La valeur de h² dépend de la méthode de comparaison retenue MZDC/DZ ou MZMC/DZ. La preimère est plus juste car DZ=>DC
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des jumeaux - Héritabilité - Exemple expérimental de Van den Berg, Psthuma et Boosma (2004)
- 1ère passation : 94 paies MZ + 119 paires DZ; 2ème passation : ajout des germains => 997 adultes
- Epreuve : donner des synonymes à une série de mots
- Décomposition de la variance / ACE
- 1 ère passation : Ni A ni E ne diffèrenet significativement de 0 => test statistique insuffisant magré pop importante
- 2ème passation : la ressememblance entre les cojumeaux (MZ ou DZ) et les germains n’est pas attribuable à l’environnement commun qu’ils partagent. Donc attribuable aux gènes en commun + env non commun (journaux TV)
- LIMITE : le plan de recherche ne permet pas etudier les correlations gènes/env
Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des jumeaux - Passé et futur
- Intelligence : Les MZ se ressemblent plus que les DZ (cor : 0.6-0.9 vs 0.40-0.55) même si séparation à la naissance => la variabilité génétique jour un rôle la variabilité inter-indivudelle mais également effet des groupes sociaux (classe, école, religion)
- /!\ acharnement de certains à vouloir estimer une pourcentage de variance vraie des effets genetiques. Il n’existe pas de gène de l’intelligence
- Progès de la génétique moléculaire => permet de poser des qu° plus précises => existe-t-il des gènes dont les variations alléliques sont liées aux variations d’intelligence ?
Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - La méthode QTL : recherche de gènes liés à des traits quantitatifs
- premier criblage du génome pour la recherche de zones chromosomiques liées à des différences de QI
- fev 2002 : 1er criblage => 40000 gènes dont 20% s’expriment pour le cerveau
- séquençage => position des gènes VS protéomique => fct des gènes
- connaissance du génome => identification des marqueurs pour lesquels il exite plusieurs allèles
Recherche des QTL : Quantitative Trait Loci
- Soit un trait T, exploration de la contribution possible de 3 régions chromosomiques indépandantes d’un même chromosone, chacune incluant un marqueur A, B, C. Supposons qu’il existe deux formes allélique pour chaque marqueur : Aa, Bb et Cc
- calcul des moyennes pour chaque génotype : AA Aa aa BB Bb bb CC Cc cc puis analyse de variance. Si pour les A pas de différence significative, la forme allélique A ou a ne modifie pas la moyenne. Si pour les C différence significative, on peut commencer à cherhcer dans la zone C les gènes connus susceptibles de rendre cimpte des différences comportementales observées.
- représentation graphique des QTL : O centromère, | LOD _ cM = centiMorgan
- 1cM = 1% d’enjambement
- LOD : logarithme (pba liaison trait-marqueur divisé par pba de non liaison), Plus le LOD est elevé plus la pba est grande d’avoir identifier une région chromosomique liée au trait - Cribler le génome = faire cette analyse pour tous les chromosomes
Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - La méthode QTL : 1er criblage du génome pour intelligence générale - Plomin et al - 2001
recherche des QTL / pop avec QI élevé (WISC-R, WAIS-III, SAT)
- méthode extensive : 101 sujets QI > 130 comparés à 101 sujets avec QI=100
- sur les 1842 marqueurs testés, 108 discriminent bien
- 96 pers QI > 160 comparés aux QI=100 + analyse de l’ADN de chaque sujet => sur 6 marqueurs testés 4 discriminent bien
- 196 trios enfant+ parents pour recherche de déséquilibre de transmission des allèles. Aucun des 4 marqueurs n’est significatifs
RQ :
- critères permettant de ccl à l’existence d’un QTL trop sévères
- 2004 : démonstration de l’existence d’un gène lié aux hts scores de QI mais cette asso explique une faible part de variances des hauts QI
Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - La méthode QTL : 1er criblage du génome pour intelligence générale - Psthuma et al
- 2 échantillons : AUSTRALIE : jumeaux DZ et leurs germains + PAYS BAS : pas de jumeaux
- résultats : QI AUS>PB; h² PB > AUS
- Analyse des marqueurs d’ADN portés par autosomes (ch-mes non sexuels) : entre 211 et 790 par personne. Après analyse séparée des 2 pop, pas de différences => autorise le mélange des données pour / pouvoir des statistiques
- résultats :
- liaison significative entre QI perf et une région du ch-me 2 (elle-même miée à la présence de troubles lecture et autisme)
- liaison probable entre QI total et region du ch-me 6 liée à trouble lecture
Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - Criblage du génome : que conclure ?
- résultats décevants pour les auteurs car difficile de faire apparaitre des résultats significatifs
- pour mettre en évidence 0.5% de variance de QI, il faut 1000 pers, pour 0.2% 2500 pers => explosion des coûts de rech
- 2 méthodes alternatives proposées par Plomin et al
- analyse biologique : mélange des adn des personnes (par ex ht QI ou les bas QI) + analyse individuelle sur echantillon restreint pour confirmer les résultats
- evaluation psy par téléphone. Adaptation d’un test d’intellience (3 épreuves du WISC + pereive de McCarty => 2 tests verbaux + 2 tests non verbaux / matériel envoyé par la poste)
/!\ corrélation entre deux formes du test (Stanford-Binet + nouvelle sol) = 0.72 calculé sur 52 enfants => difficulté d’interprétation, on ne mesure pas la meme chose, effet du contexte de passation
Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - Recherche de gènes candidats - description de la méthode
Méthode
- on ne part pas à la pêche
- hyp : les variations d’un gène connu sont liées à des différences dans les tests cognitifs
- précautions :
- etudier un gène dont on connait l’action sur le système nerveux
- validité et fidelité des tests cognitifs
- trait cognitif bien défini et ayant fait l’objet de rech en génétique, si possible mais non obligatoire h² elevée
- pop et participants aussi large que possible
Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - Recherche de gènes candidats - Principaux résultats
p : bras court, q : bras long Synthèse par Goldberg et Weinberger - 2004 attention : 5p, 11p, 15q et Xp Fcts exécutives : 22q Mem episodique : 11p et 13q
Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - Recherche de gènes candidats - Exemple expérimental - Belgrove et al - 2005
- relation entre gene COMT et perf attentionnelles pour enfants et ado diagnostiqués hyperactifs
- 61 sujets de 6 à 16 ans
- région codante du COMT a un polymorphisme fonctionnel : méthionine/valine; met => dégradation plus lente de la dopamine
- Hyp : les MZ met plus performants que les MZ val pour attention soutenue et contrôle attentionnel mais pas attention partagée
- 3 groupes met-met, val-val et met-val => différences significatives
- H0 non confirmée parce que
- différences dues au hasard ?
- il y a qqch de particulier dans cette pop par rapport à d’autres (schizo, bonne santé) comme interacton médicaments / gènes ?
- composition particulière des familles etudiées ?
=> il faut poursuivre l’étude
Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - Recherche de gènes candidats - Conclusion
Début des recherches sur les gènes candidats => résultats contradictoires
Les pop étudiées ont des fqces de certains allèles particulières (européens vs asiatiques)
Les interactions gènes/environnement - définition et particularité / humain
- Définitions
- génotype : ens des gènes d’un indiviud, du point de vue des caractéristiques de leurs allèles
- interaction : 2VI interagissement lorsque la relation VI1-VD change en fct de VI2
- interaction G/E : il y a interaction entre G et E lorsque des génotypes différents réagissent différemment aux modif de E ie lorsque des modifs de E n’ont pas le meme effet sur des génotypes différents
- Pour l’humain, impossible de faire apparaitre de véritables interactions car impossible de manipuler au sens exp-al les génotypes et les env /!\ elles peuvent exister meme si les méthodes les + efficaces pour les mettre en evidence ne peuvent pas etre utilisées
Les interactions gènes/environnement - Exemple des effets de la congélation des embryons de souris
Roubertoux et Auroux - 1995
- 2 génotype constitués par croisement de 2 lignées consanguines => à l’intérieur de chaque génotype, les ind ont le meme patrimoine génétique
- 2 env : congélation ou non des embryons
- transplantation vers femelles d’une meme lignée
- VD : jour d’ouverture des yeux (dev sensori-moteur)
- Analyse de variance =>
- différence non significative entre les deux génotype, indépendamment de l’env
- différence significative entre les 2 env, indépendamment du génotype
- interaction significative
- CCl : l’effet de la congélation n’est pas le même suivant que l’embryon est de génotype CD ou BC. Pour CD peu d’impact, pour BC retard de dev
- la congélation des embryons n’est pas neutre meme si les effets ne provoquent pas de pathologies
Les interactions gènes/environnement - Exemples d’interaction avérées
- La congélation des embryons (cf souris)
- Environnement enrichi => modif structurales et biochimiques du cerveau
- Effets des env prénatal et post-natal
Les interactions gènes-gènes
Epistasie : lsq l’effet d’un gène est modulée par la forme que peut prendre un autre gène
Vrai pour ADN nucléaire et ADN mitochondrial
Les interactions G/E et G/G - Conclusions
- Interactions largement sous-estimées
- manque de méthode => à developper à l’avenir
Etude des personnes porteuses de maladies génétiques - Principe général
- Recherche de liens entre gènes et cognition par analyse des profils psyhcologique et neuropsychologiques des personnes atteintes de maladies génétiques
- 3 types de maladies génétiques : mutation d’un gène, courte délétion sur 1 des chromosomes, duplication d’un ch-me somplet
- Publications extremement nombreuses
- Méthode corrélationnelle : partant d’une anomalie génétique , on étudie le phénotype psy/neuropsy
- Recherche de causalité entre anomalie gentique / phénotype, svt déficience intellectuelle
- Reste ensuite à comprendre les processus biologiques de l’ano génétique à la cognition
Etude des personnes porteuses de maladies génétiques - Des profils psychologiques différents
Trisomie 21, l’Y fragile et les syndromes de Williams et DiGeorge
- Cartier et al : etudes des caractéristiques phénotypiques de personnes porteuses d’une ano génétique
- /!\ forte variabilité intragroupe => impssible de prédire l’avenir du patient mais ne pas non plus donner de faux espoir = dev normal
- différences des caractéristiques suivant point de vue médical ou psychologique
- plus le retard intellectuel est impt, plus est grande la pba d’une ano génétique (=> consulter généticien) ce qui n’exclut pas l’existence de facteurs env-x aggravants
Cognition et génétique - Conclusion générale
- intelligence et plus généralement cognition sous dépendance des gènes. Un nb impt d’entre eux ont des effets pathologiques
- déficience intellectuelle => bersoin d’echelles complémentaires car manque de finesse aux QI = 45 avec pourtant grande variabilité interindividuelle
- QI moyen : début des travaux /!\ gènes susceptibles => modèles pbabiliste pas déterministe
- trouver des gènes impliqués n’exclut en rien le rôle des facteurs d’env
