Cognition et génétique Flashcards by fabienne ballet

Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode du risque - Mise en évidence du caractère familial d’un trait

Question : Un trait a-t-il un caractère familial ? ie si une personne est gauchère, la proba d’observer des gauchers dans sa famille > pba dans pop générale ?
Cas index : personne servant de point de départ à l’analyse de la famille
On s’attend à ce que la pba / avec la proximité génétique (pba enfant du CI > pba petits enfants, cousins du CI)
/!\ ce n’implique pas forcément un ctrl génétique ou héréditaire car proximité génétique s’accompagne d’une proximité environnementale => les 2 facteurs sont confondus - Pas evidence au XXème siècle : Généalogies catastrophies - ex de la loi de l’Indiana 1907 pour stérilisation des criminels, idiots, violeurs si prescription experts

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Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode du risque - Etude des pedigrees

construction de l’arbre généalogique. Ex : famille avec plusieurs cas de retards mentaux (garçons et petits fils issu de la fille)
Psychologue : origine psychosociale, geneticien : mutation raire du X (femmes porteuses, moins atteintes)
Aujourd’hui 282 gènes et 900 mutations identifiés / retard mental
Certaines mutations extremement rares et asymptomatiques
/ connaissance du génome permet test rapide des hyp si peu de gènes impliqués

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Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode du risque - Estimation de la ressemblance entre parents dans score d’intelligence

le plus svt : note QI correlations 0.5 entre parents et enfants, entre germains (freère soeur), plus faible si demi-geramin, encore plus faible si enfants non parents elevés ensemble
Besoin de méthodes pour séparer les facteurs génétiques, env-x et effets d’interactions

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Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des adoptions - Principes généraux

objectif : identifier la cause des ressemblance entre parents et enfants
Etude d’enfants adoptés : enfant/parent bio : 50% de gènes en commun; enfant/parent adoptif : % de gènes en commun ~taux de consanguinité dans pop
Propositions résumant la méthode
- trait//gène : ressemblance ++ avec parents bio, si pas gène ressemblance ~entre individus issus de la meme population
- trait//env : ressemblance ++ avec parents adoptifs, si pas env, ressemblance ~ qq soit parents/enfants dans pop de ref
  /!\ on peut aussi se demander à qui l’enfant ressemble le +

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Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des adoptions - Précaution à prendre

=> difficultés de la méthode

abandon très tôt (\ effet env PB) + adoption très tôt (\ effets env institutionnel)
placement chez PA au hasard (\ ressemblance PA et PB) /!\ tendance à placer les meilleurs enfants dans les meilleures familles
obtenir max d’info sur PB (pas facile notamment pour le père)

Avantage de la méthode : renseignements précieux sur le rôle des facteurs env

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Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des adoptions - Ex - Skodak et Skeels - 1949

Ex - Skodak et Skeels - 1949

180 enfants, adoptés avant 6 mois, testé 5 fois en 1 et 10 ans après le placement. Perte d’enfants -> 100 mais pas de perte différentielle
4 et 5 ème passation au meme age car changement de version du test (1916-1937)
analyse des corrélations entre QI enfants, QI MB, QI de la MA, niveau d’éducation des mères BetA
résultats :
- Qi enfants > QI MB => effet de l’env parental et socio-culturel des familles adoptives
- QI enfants QI MB à partir de 4.3 ans, pas de corrélations QI enfant et iveau education des PA => effet des parents bio (genetique + env prénatal) mais pas d’effet du milieu fourni par PA
- Apparente contradiction mais /!\ corrélation ne donne aucune info sur les moyennes (score + 10 sur une variable => meme correlation). Influence positive de l’env PA sans corrélation
Plomin et al - 1977 : réanalyse des résultats.
- constitution de 4 groupes indépendants : génotype MB (bas/haut) x env MA (bas/haut) suivant niveau d’éducation et sa distribution
- calcul du QI moyen pour chaque groupe
- résultats => génotype bas => QI bas qq soit milieu adoptif; QI moyen equivalent pour tous les env adoptif, qqsoit le genotype; analyse de variance => pas d’interaction genotype/environnement
- limites : assimilation QI/Niveau d’éducation (corr : 0.50); niveau d’éducation ~génotype MB; distrib du niveau d’educ des MB vers le bas, celui des MA vers le haut => pas de représentativité des mères tout venant
Discussion : l’adoption favorise le dev des enfants + peu d’écarts entre les MA explique le peu d’écart entre les SI moyens des enfants

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Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des adoptions - Ex - Capron et Duyme - 1989

Ex - Capron et Duyme - 1989

38 enfants adoptés avant 6 mois, testés à 14 ans (WISC-IV), répartis en 4 groupes en croisant niveaux socio-eco (ouvrier/paysan vs medecin/cadre) et d’éducation (5-9 etudes vs université) des parents B et A
calcul des QI moyens + analyse de variance => effet des PB + effet des PA maus pas d’interaction entre les 2 facteurs
interprétation : le SI des enfants / avec les niveaux E et SE des PA; pas de ccl sur influence du patrimoine genetique mais plutot variables liées à la naissance (poids, durée gestation, troubles pré-néo-natals) non connues

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Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des adoptions - Conclusions

Riche d’info sur effets des variables socio-economiques => adoption bénéfique meme si tardive (>4 ans) notamment par le biais de la relation enfant/parent
peu d’infos du point de vue génétique, notamment pas de différenciation des facteurs génétiques et env pré-natals

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Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des jumeaux - Jumeaux monozygotes et jumeaux dizygotes

1875 - Galton : 1ère description de la méthode mais à l’époque on savait pas la différente MZ et DZ

Jumeaux monozygotes et jumeaux dizygotes

1% des grossesses sont géméllaires dont 30-40% de MZ
MZ : issus de la division d’un ovule fécondé par un spermatozoïde entre 1-10 jumeaux
- DI : chacun le sien, Mono : partage
- avt 4 j : chaque embryon forme son chorion (env externe) et son amnios (env interne) => MZ DC DA (dichorionique, diamniotique)
- entre 4-7 j : MZ MC (monochorionique) DA
- entre 7 et 10 j : MZ MC MA (environ 1%)
- MZ : meme patrimoine genetique; MC : placenta commun => echange sanguins => danger
DZ : issus de la fécondation de 2 ovules par 2 spermatozoïdes
- du point de vue genetique ~germains
- DZ DC DA
A la naissance : 1 placenta => MZ; 2 placentas => DZ ou MZ
/!\ mono <> homo et di <> hétéro. Homo-hetero-zygotes se rapportent aux allèles

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Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des jumeaux - Comparaison entre jumeaux MZ et jumeaux DZ

Analyse d’un trait continu : l’intelligence. 2 groupes : 18 paires de MZ + 18 paires de DZ
Calcul de la moyenne des différences intrapaire ou calcul de la corrélation intrapaire
Moyenne des difference (MZ) < Moyenne des difference (DZ) diff significative
Ecart-type MZ < DZ
Les MZ se ressemblent plus dans leurs scores que les DZ
Même résultats avec méthode de corrélation intra-classe

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Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des jumeaux - Héritabilité

Héritabilité : calcul simple, notion difficile à comprendre et manipuler

Coeff de Falconer : h²=2(rMZ-rDZ) où r est la corrélation intraclasse
H / avec écart entre MZ et DZ mais pas seulement avec rMZ
Héritabilité : estimation de la part de variance d’un trait imputable à la variation génétique de la pop dans laquelle le trait a été évalué = part de variation imputable aux différences entre les allèles portés par les ind de la pop en question
Modèle ACE : le modèle d’analyse de la variance est additif => décomposition en 3 parts de variance
- A = h² = imputables aux variations entre allèles
- C : environnement commun, partagé par 1 famille, pas par les autres
- E : environnement non commun non partagé + erreur

Conclusions:

la prise en compte ou non de variable caractérisany le dev prénatal (MC vs DC) impacte fortement la valeur de h² /!\ publications les valeurs d’héritabilités dépendent des caractéristiques des recherches
h² = 70% ne signifie pas héritable à 70%, encore moins hérité à 70%. Ex du nez : heritabilite= 0 car part de variance nulle => on hérite tous d’un nez
les MZ MC se ressemblent plus que les MZ DC (arithmétique et vocabulaire). La valeur de h² dépend de la méthode de comparaison retenue MZDC/DZ ou MZMC/DZ. La preimère est plus juste car DZ=>DC

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Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des jumeaux - Héritabilité - Exemple expérimental de Van den Berg, Psthuma et Boosma (2004)

1ère passation : 94 paies MZ + 119 paires DZ; 2ème passation : ajout des germains => 997 adultes
Epreuve : donner des synonymes à une série de mots
Décomposition de la variance / ACE
1 ère passation : Ni A ni E ne diffèrenet significativement de 0 => test statistique insuffisant magré pop importante
2ème passation : la ressememblance entre les cojumeaux (MZ ou DZ) et les germains n’est pas attribuable à l’environnement commun qu’ils partagent. Donc attribuable aux gènes en commun + env non commun (journaux TV)
LIMITE : le plan de recherche ne permet pas etudier les correlations gènes/env

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Méthodes pour identifier/dissocier facteurs génétiques/environnementaux - La méthode des jumeaux - Passé et futur

Intelligence : Les MZ se ressemblent plus que les DZ (cor : 0.6-0.9 vs 0.40-0.55) même si séparation à la naissance => la variabilité génétique jour un rôle la variabilité inter-indivudelle mais également effet des groupes sociaux (classe, école, religion)
/!\ acharnement de certains à vouloir estimer une pourcentage de variance vraie des effets genetiques. Il n’existe pas de gène de l’intelligence
Progès de la génétique moléculaire => permet de poser des qu° plus précises => existe-t-il des gènes dont les variations alléliques sont liées aux variations d’intelligence ?

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Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - La méthode QTL : recherche de gènes liés à des traits quantitatifs

premier criblage du génome pour la recherche de zones chromosomiques liées à des différences de QI
- fev 2002 : 1er criblage => 40000 gènes dont 20% s’expriment pour le cerveau
- séquençage => position des gènes VS protéomique => fct des gènes
- connaissance du génome => identification des marqueurs pour lesquels il exite plusieurs allèles

Recherche des QTL : Quantitative Trait Loci

Soit un trait T, exploration de la contribution possible de 3 régions chromosomiques indépandantes d’un même chromosone, chacune incluant un marqueur A, B, C. Supposons qu’il existe deux formes allélique pour chaque marqueur : Aa, Bb et Cc
calcul des moyennes pour chaque génotype : AA Aa aa BB Bb bb CC Cc cc puis analyse de variance. Si pour les A pas de différence significative, la forme allélique A ou a ne modifie pas la moyenne. Si pour les C différence significative, on peut commencer à cherhcer dans la zone C les gènes connus susceptibles de rendre cimpte des différences comportementales observées.
représentation graphique des QTL : O centromère, | LOD _ cM = centiMorgan
- 1cM = 1% d’enjambement
- LOD : logarithme (pba liaison trait-marqueur divisé par pba de non liaison), Plus le LOD est elevé plus la pba est grande d’avoir identifier une région chromosomique liée au trait
Cribler le génome = faire cette analyse pour tous les chromosomes

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Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - La méthode QTL : 1er criblage du génome pour intelligence générale - Plomin et al - 2001

recherche des QTL / pop avec QI élevé (WISC-R, WAIS-III, SAT)

méthode extensive : 101 sujets QI > 130 comparés à 101 sujets avec QI=100
sur les 1842 marqueurs testés, 108 discriminent bien
96 pers QI > 160 comparés aux QI=100 + analyse de l’ADN de chaque sujet => sur 6 marqueurs testés 4 discriminent bien
196 trios enfant+ parents pour recherche de déséquilibre de transmission des allèles. Aucun des 4 marqueurs n’est significatifs

RQ :

critères permettant de ccl à l’existence d’un QTL trop sévères
2004 : démonstration de l’existence d’un gène lié aux hts scores de QI mais cette asso explique une faible part de variances des hauts QI

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Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - La méthode QTL : 1er criblage du génome pour intelligence générale - Psthuma et al

2 échantillons : AUSTRALIE : jumeaux DZ et leurs germains + PAYS BAS : pas de jumeaux
résultats : QI AUS>PB; h² PB > AUS
Analyse des marqueurs d’ADN portés par autosomes (ch-mes non sexuels) : entre 211 et 790 par personne. Après analyse séparée des 2 pop, pas de différences => autorise le mélange des données pour / pouvoir des statistiques
résultats :
- liaison significative entre QI perf et une région du ch-me 2 (elle-même miée à la présence de troubles lecture et autisme)
- liaison probable entre QI total et region du ch-me 6 liée à trouble lecture

Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - Criblage du génome : que conclure ?

résultats décevants pour les auteurs car difficile de faire apparaitre des résultats significatifs
pour mettre en évidence 0.5% de variance de QI, il faut 1000 pers, pour 0.2% 2500 pers => explosion des coûts de rech
2 méthodes alternatives proposées par Plomin et al
- analyse biologique : mélange des adn des personnes (par ex ht QI ou les bas QI) + analyse individuelle sur echantillon restreint pour confirmer les résultats
- evaluation psy par téléphone. Adaptation d’un test d’intellience (3 épreuves du WISC + pereive de McCarty => 2 tests verbaux + 2 tests non verbaux / matériel envoyé par la poste)
  /!\ corrélation entre deux formes du test (Stanford-Binet + nouvelle sol) = 0.72 calculé sur 52 enfants => difficulté d’interprétation, on ne mesure pas la meme chose, effet du contexte de passation

Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - Recherche de gènes candidats - description de la méthode

Méthode

on ne part pas à la pêche
hyp : les variations d’un gène connu sont liées à des différences dans les tests cognitifs
précautions :
- etudier un gène dont on connait l’action sur le système nerveux
- validité et fidelité des tests cognitifs
- trait cognitif bien défini et ayant fait l’objet de rech en génétique, si possible mais non obligatoire h² elevée
- pop et participants aussi large que possible

Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - Recherche de gènes candidats - Principaux résultats

p : bras court, q : bras long
Synthèse par Goldberg et Weinberger - 2004
attention : 5p, 11p, 15q et Xp
Fcts exécutives : 22q
Mem episodique : 11p et 13q

Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - Recherche de gènes candidats - Exemple expérimental - Belgrove et al - 2005

relation entre gene COMT et perf attentionnelles pour enfants et ado diagnostiqués hyperactifs
61 sujets de 6 à 16 ans
région codante du COMT a un polymorphisme fonctionnel : méthionine/valine; met => dégradation plus lente de la dopamine
Hyp : les MZ met plus performants que les MZ val pour attention soutenue et contrôle attentionnel mais pas attention partagée
3 groupes met-met, val-val et met-val => différences significatives
H0 non confirmée parce que
- différences dues au hasard ?
- il y a qqch de particulier dans cette pop par rapport à d’autres (schizo, bonne santé) comme interacton médicaments / gènes ?
- composition particulière des familles etudiées ?
  => il faut poursuivre l’étude

Le séquençage du génome humain : de l’héritabilité aux gènes de susceptibilité - Recherche de gènes candidats - Conclusion

Début des recherches sur les gènes candidats => résultats contradictoires
Les pop étudiées ont des fqces de certains allèles particulières (européens vs asiatiques)

Les interactions gènes/environnement - définition et particularité / humain

Définitions
- génotype : ens des gènes d’un indiviud, du point de vue des caractéristiques de leurs allèles
- interaction : 2VI interagissement lorsque la relation VI1-VD change en fct de VI2
- interaction G/E : il y a interaction entre G et E lorsque des génotypes différents réagissent différemment aux modif de E ie lorsque des modifs de E n’ont pas le meme effet sur des génotypes différents
Pour l’humain, impossible de faire apparaitre de véritables interactions car impossible de manipuler au sens exp-al les génotypes et les env /!\ elles peuvent exister meme si les méthodes les + efficaces pour les mettre en evidence ne peuvent pas etre utilisées

Les interactions gènes/environnement - Exemple des effets de la congélation des embryons de souris

Roubertoux et Auroux - 1995

2 génotype constitués par croisement de 2 lignées consanguines => à l’intérieur de chaque génotype, les ind ont le meme patrimoine génétique
2 env : congélation ou non des embryons
transplantation vers femelles d’une meme lignée
VD : jour d’ouverture des yeux (dev sensori-moteur)
Analyse de variance =>
- différence non significative entre les deux génotype, indépendamment de l’env
- différence significative entre les 2 env, indépendamment du génotype
- interaction significative
CCl : l’effet de la congélation n’est pas le même suivant que l’embryon est de génotype CD ou BC. Pour CD peu d’impact, pour BC retard de dev
la congélation des embryons n’est pas neutre meme si les effets ne provoquent pas de pathologies

Les interactions gènes/environnement - Exemples d’interaction avérées

La congélation des embryons (cf souris)
Environnement enrichi => modif structurales et biochimiques du cerveau
Effets des env prénatal et post-natal

Les interactions gènes-gènes

Epistasie : lsq l'effet d'un gène est modulée par la forme que peut prendre un autre gène Vrai pour ADN nucléaire et ADN mitochondrial

Les interactions G/E et G/G - Conclusions

- Interactions largement sous-estimées | - manque de méthode => à developper à l'avenir

Etude des personnes porteuses de maladies génétiques - Principe général

- Recherche de liens entre gènes et cognition par analyse des profils psyhcologique et neuropsychologiques des personnes atteintes de maladies génétiques - 3 types de maladies génétiques : mutation d'un gène, courte délétion sur 1 des chromosomes, duplication d'un ch-me somplet - Publications extremement nombreuses - Méthode corrélationnelle : partant d'une anomalie génétique , on étudie le phénotype psy/neuropsy - Recherche de causalité entre anomalie gentique / phénotype, svt déficience intellectuelle - Reste ensuite à comprendre les processus biologiques de l'ano génétique à la cognition

Etude des personnes porteuses de maladies génétiques - Des profils psychologiques différents

Trisomie 21, l'Y fragile et les syndromes de Williams et DiGeorge - Cartier et al : etudes des caractéristiques phénotypiques de personnes porteuses d'une ano génétique * /!\ forte variabilité intragroupe => impssible de prédire l'avenir du patient mais ne pas non plus donner de faux espoir = dev normal * différences des caractéristiques suivant point de vue médical ou psychologique * plus le retard intellectuel est impt, plus est grande la pba d'une ano génétique (=> consulter généticien) ce qui n'exclut pas l'existence de facteurs env-x aggravants

Cognition et génétique - Conclusion générale

- intelligence et plus généralement cognition sous dépendance des gènes. Un nb impt d'entre eux ont des effets pathologiques - déficience intellectuelle => bersoin d'echelles complémentaires car manque de finesse aux QI = 45 avec pourtant grande variabilité interindividuelle - QI moyen : début des travaux /!\ gènes susceptibles => modèles pbabiliste pas déterministe - trouver des gènes impliqués n'exclut en rien le rôle des facteurs d'env