Cibles des médicaments Flashcards
définition des cibles des médicaments
macromolécule de l’organisme ou d’organisme étrangers sur lesquelles les médicaments se lient pour produire une réponse correspondant à l’effet thérapeutique attendu
type de cible des médicaments (en général)
protéine cellulaire
le médicament n’agit que s’il est …..
fixé à la cible
un médicament est ….
sélectif d’une cible (selon la dose)
la spécificité en pharmacologie …
n’existe pas
nombre de molécules actives
1200-1300
nombres de cibles des médicaments
300
un médicament
propriétés curatives, préventives
modification des fonctions physiologiques
action pharmacologique
la sélectivité en pharmacologie …
existe et dépend de la dose
ligand
molécule se fixant sur une cible (le plus souvent une protéine)
les ligands agonistes et antagonistes interagissent avec …
un récepteur membranaire
agoniste
activation du récepteur
mime le messager
est plus ou moins sélectif selon le récepteur
antagoniste
pas d’activation du récepteur
bloque ou diminue l’effet physiologique d’un autre molécule
agoniste endogène des beta-2-adrénergiques
adrénaline
salbutamol
agoniste exogène des beta-2-adrénergiques (Gs)
agoniste exogène des beta-2-adrénergiques
salbutamol
action de l’agoniste sur les récepteurs beta-2-adrénergiques
relaxation des fibres lisses bronchiques
relaxation de l’utérus
agoniste endogène des beta-2-cardiaques
adrénaline ou noradrénaline
adrénaline ou noradrénaline
agoniste endogène des beta-2-cardiaques
antagoniste exogène des beta-2-cardiaques
propranolol (beta-bloquant)
action de l’agoniste sur les récepteurs beta-2-cardiaque
augmentation de la fréquence cardiaque
action de l’antagoniste sur les récepteurs beta-2-cardiaque
diminution de la fréquence cardiaque
pourcentage de molécules médicamenteuses se fixant sur les récepteurs membranaires
40%
pourcentage de ligand des récepteurs couplés au protéines G
25%
pourcentage de ligand d’autres récepteurs membranaires
15
types de récepteurs membranaires
RCPG
R-ionotropes/R-canaux
R- associés à une activité enzymatique (domaine tyrosine kinase)
généralement des glycoprotéines transmembranaires
pourcentage de molécules médicamenteuses se fixant sur les récepteurs nucléaires
10%
pourcentage de molécules médicamenteuses se fixant sur les enzymes
25%
action des médicaments sur les enzymes
inhibition
inhibiteur compétitif
se fixe sur le même site que le substrat de l’enzyme
inhibiteur non compétitif
se fixe sur un site différent que le substrat de l’enzyme
cible des médicaments dans la maladie d’Alzheimer
acétylcholinesterase (enzyme)
médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer
inhibiteur de l’acétylcholinesterase
pourcentage de molécules médicamenteuses se fixant sur des protéines impliquées dans le transport
15%
types de protéines impliquées dans le transport
canaux ioniques
pompes ioniques
canaux ioniques
passage des ions dans le sens du gradient
pompes ioniques
passage des ions dans le sens contraire du gradient
gradient de concentration
du plus concentré vers le moins concentré
les pompes ioniques permettent de …
maintenir le gradient ionique
effet des ions Ca2+ passant par les canaux ioniques à calcium
constriction des fibres lisses vasculaires
mode d’action de la nimodipine
bloque les canaux calcium
effet de la nimodipine
vasodilatation des fibres lisses vasculaires (bloque les canaux calcium)
pourcentage de molécules médicamenteuses se fixant sur des cibles diverses
5%
pourcentage de molécules médicamenteuses se fixant sur des cibles inconnues
5%
exemple de cibles diverses
les transporteurs transmembranaires de composés endogènes
mode d’action de la cocaïne
bloque la recapture de la dopamine
mode d’action des antidépresseurs ISRS
bloquent la recapture sélective de la sérotonine
mode d’action du paracétamol
inconnu
types de médiateurs
neuromédiateurs
hormones
hormones locales ou autacoides
agoniste entier
agoniste de synthèse avec un effet quantitatif semblable à celui du médiateur
agoniste partiel
agoniste de synthèse avec un effet quantitatif inférieur à celui du médiateur
comparaison d’un agoniste endogène et de synthèse
même effet qualitatif
antagoniste de synthèse
antagoniste neutre
n’entraîne pas de réponse cellulaire
effet par diminution de l’effet du médiateur
agoniste inverse
antagonistes négatifs
entraîne une réponse opposée à celle de l’agoniste endogène
plus grande classe des récepteurs de médiateurs
RCPG
protéines G
protéines hétéro-trimériques liant le GTP
pourcentage de RCPG activés par des agents exogènes
50% (stimuli sensoriels exogènes)
nombre de RCPG activés par des ligands endogènes
367 RCPG distincts
hélices transmembranaires des RCPG
7 hélices transmembranaires hydrophobes
boucles des RCPG
3 extracellulaires
3 intracellulaires
interaction entre la protéine G et le récepteur RCPG par …
la 3ème boucle intracellulaire
extrémité N-term des RCPG
extracellulaire
extrémité C-term des RCPG
intracellulaire
classes des RCPG
3 : A, B, C
activation de la rétinal
photons lumineux
liaison du médiateur au RCPG
induit une interaction avec diverses protéines G trimériques (s.u alpha, beta, gamma)
localisation des protéines G
à la surface interne de la membrane plasmique
sous-unités des protéines G
su alpha
complexe beta-gamma
les protéines G diffèrent par …
leur sous-unité alpha
protéine Gs
active l’adénylate cyclase : augmentation de la concentration intracellulaire en AMPc
protéine Gi
inhibe l’adénylate cyclase : diminution de la concentration intracellulaire en AMPc
protéine Gq
active la phospholipase C (production IP3 + DAG)
protéine G0
inhibe le courant calcique
rôle de l’adénylate cyclase
augmente la concentration intracellulaire en AMPc
conséquence de l’activation d’un RCPG par un ligand
liaison à la protéine G
échange du GDP par du GTP sur la su. alpha
dissociation de la su alpha du récepteur et du dimère beta-gamma
le RCPG peut se lier à une autre molécule
après activation d’un RCPG par un ligand, rôles des sous-unités
G.alpha-GTP et G.beta-gamma peuvent chacun déclencher d’autre signalisation (cascade
complexe beta-gamma
active d’autres messagers secondaires ou commande des canaux ioniques
exemple de ligands de RCPG
Morphine
Salbutamol
Morphine
agoniste des récepteurs mu(Gi)
antalgique puissant
mode d’action des récepteurs ionotropes
ouverture d’un canal ionique suite à la liaison d’un ligand (messager ou neurotransmetteur)
structure des récepteurs ionotropes
association de plusieurs sous unité transmembranaires
chaque monomère possède 4 hélices transmembranaires
structure des récepteurs de nicotiniques de l’acétylcholine
pentamère
effets de la liaison d’un médiateur à un récepteur ionotrope
léger changement de configuration
passage sélectif d’ions dans le sens de leur gradient
ions présents majoritairement dans l’espace intra-cellulaire
K+
ions présents majoritairement dans l’espace extra-cellulaire
Na+
influx d’ion
entrée d’ions
Na+, Ca2+, Cl-
efflux d’ion
sortie d’ions
K+
effet des agonistes des récepteurs ionotropes sur l’ouverture du canal
augmentent l’ouverture du canal
effet des antagonistes des récepteurs ionotropes sur l’ouverture du canal
diminuent l’ouverture du canal
fixation du ligand sur des sites distincts du médiateur
sites allostériques
dépolarisation de la membrane observée
cas d’ions positifs (médiateurs excitateurs)
récepteurs muscariniques
RCPG
récepteurs nicotiniques
récepteurs ionotropes (pentamère)
localisation des récepteurs nicotiniques
muscles squelettiques
ganglions (voies sympathiques, parasympathiques, SNC)
nicotine
agoniste des récepteurs nicotiniques
indiqué dans le sevrage tabagique
sérotonine
agoniste des récepteurs 5-HT1 à 5-HT7
récepteur 5-HT3
seul récepteur canal cationique (entrée Na+)
sétrons
antagonistes de synthèse sélectifs des récepteurs 5-HT3
utilisation des sétrons
nausées et vomissement induits par les anticancéreux
glutamate
principal AA excitateur
mode d’action du glutamate
(récepteurs NMDA) entrée d’ion Ca2+, sortie d’ions Mg2+
récepteurs NMDA
récepteurs du glutamate (perméabilité cationique)
amantadine
bloqueur du canal NMDA
utilisation de l’amantadine
maladie de Parkinson
GABA
principal AA inhibiteur
récepteur GABA-A
récepteur canal
mode d’action du récepteur GABA-A
passage des ions Cl-
fixation des médicaments sur le récepteur GABA-A
sur un site allostérique (autre que celui du GABA)
effet des principaux ligands sur le récepteur GABA-A
augmentent ou diminuent l’ouverture du canal
effet des benzodiazépines sur le récepteur GABA-A
augmente l’ouverture du canal chlorure
BZDD
agonistes du site BZD (site différent que celui du GABA)
propriétés des benzodiazépines
anxiolytiques
sédatives
myorelaxantes
anticonvulsiantes
glycine
agoniste du récepteur de la glycine
localisation des récepteurs de la glycine
moelle épinière et tronc cérébral
structure des récepteurs de la glycine
pentamères
mode d’action des récepteurs de la glycine
perméables au ions chlorure, rôle dans la motricité
strychnine
(très toxique) antagoniste des récepteurs de la glycine
noix vomique
contient la strychnine (très toxique)
médiateurs des récepteurs à activité kinase
facteurs de croissance cellulaire
but final des voies de signalisation (récepteurs à activité kinase)
activation de la synthèse protéique (transcription des gène)
activité kinase
phosphorylation sur l’hydroxyle d’un acide aminé (tyrosine, sérine, thréonine) grâce à l’ATP
formes recombinantes
médiateurs modifiés par recombinaison génétique des récepteurs à activité kinase
anticorps monoclonaux
dirigé contre les médiateurs ou les récepteurs à activité kinase
