chp8

Question 1

List all the Υποδοχείς με ενδογενή καταλυτική δράση

Answer 1

1. Κινάσες της τυροσίνης
2. Φωσφατάσες
3. Κινάσες της τυροσίνης που σχετίζονται με υποδοχείς
4. Κινάσες σερίνης / θρεονίνης
5. Υποδοχείς της γουανυλικής κυκλάσης

Question 2

describe general properties/ characteristics of receptors with endogenous catalytic action

Answer 2

• έχουν καταλυτική δραστικότητα από μόνοι τους
  —> Καταλύουν μια ενζυμική αντίδραση
  —> Η καταλυτική μονάδα είναι συνήθως στην κυτταροπλασματική πλευρά
• Ενεργοποιούνται κατόπιν δέσμευσης προσδέτη από την εξωκυτταρική πλευρά
• Οι περισσότεροι από αυτούς είναι:
  —> κινάσες που φωσφορυλιώνουν άλλες πρωτεΐνες
  —> φωσφατάσες που αποφωσφορυλιώνουν άλλες πρωτεΐνες

Question 3

what are the steps of action for Κινάσες της τυροσίνης

Answer 3

1. ενεργοποίηση που επάγεται με προσδέτη
2. οι υποδοχείς διμερίζονται
3. Φωσφορυλίωση –του ενός από το άλλο / cross phosphorylation (P από το ATP) —> φωσφορυλιώνουν θέσεις τυροσίνης στον υποδοχέα και συχνά, πρωτεΐνες στόχους στο κυτταρόπλασμα.

Question 4

Give examples of υποδοχέων με δράση κινάσης της τυροσίνης

Answer 4

• υποδοχέα της ινσουλίνης την πρωτεΐνη BCR-Abl
• EGFR

—> Μερικά από αυτά είναι πρωτογκογονίδια (εμπλεκόμενα στην παθοφυσιολογία του καρκίνου)

Question 5

Show what happens after phosphorylation of the tyrosine in EGFR

Answer 5

slide 9

Question 6

Give a drug that targets the RTKs receptors

Answer 6

Gleevec (imatinib mesylate)

• Αντικαρκινικό φάρμακο
• μοριακά στοχευμένης δράσης για τη θεραπεία της χρόνιας μυελοκυτταρικής λευχαιμίας (CML)
• Είναι αναστολέας της Bcr-Abl κινάσης

Question 7

How are the cancer cells of CML made generally

Answer 7

• Το φυσιολογικό γονίδιο Abl παράγει πρωτεΐνες που είναι απαραίτητες για τη διαίρεση του κυττάρου, μέσω φωσφορυλίωσης της τυροσίνης.
• In CML the μετατόπιση -σύντηξη τμήματος 9 με αντίστοιχο του 22 χρωμοσώματος occurs, which makes the Philadelphia crhomosome
• That chromosome leads to χειμερικής κινάσης Bcr-Abl
• the cells then πολλαπλασιάζονται από την συνεχή δραστικότητα της χειμερικής κινάσης Bcr-Abl
• The Abl property of making the proteins μεταβιβάζεται και στην πρωτεΐνη Bcr-Abl, η οποία έτσι διαθέτει δραστική περιοχή με ιδιότητες κινάσης τυροσίνης.
• Ωστόσο, σε αντίθεση με την ελεγχόμενη φωσφορυλιωτική δράση της πρωτεΐνης που παράγεται από το φυσιολογικό γονίδιο Abl, η πρωτεΐνη που παράγεται από το υβριδικό γονίδιο Bcr-Alb παρουσιάζει ανεξέλεγκτη φωσφορυλιωτική δράση.
• Η μεταγραφή της Bcr-Abl είναι συνεχής και δεν απαιτεί ενεργοποίηση από άλλες κυτταρικές πρωτεΐνες- “αγγελιοφόρους”

Question 8

Explain the mechanism of Imatinib on the CML cells

Answer 8

• Χάνοντας την ικανότητα δέσμευσης του ATP
• η Bcr-Abl χάνει την ικανότητα φωσφορυλίωσης άλλων πρωτεϊνών
• έτσι παύει η παραγωγή “χημικών σημάτων” που διεγείρουν τη διαδικασία διαίρεσης των κυττάρων, με αποτέλεσμα την παρεμπόδιση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων.

—> Η ιματινίμπη παρεμποδίζει την πρωτεΐνη Abl και των μη-καρκινικών κυττάρων, αλλά υπό φυσιολογικές συνθήκες τα κύτταρα διαθέτουν πλεόνασμα τυροσινικών κινασών και επομένως δεν βλάπτεται η κανονική λειτουργία τους

Question 9

Name another target for cancer cells and an example of a drug related to it

Answer 9

H κινάση HER-2 που υπερεκφράζεται στον καρκίνο του μαστού

Drug —> Η τραστουζουμάμπη

• είναι αντικαρκινικό φάρμακο
• ως αντίσωμα αναγνωρίζει εξειδικευμένα και αναστέλλει τη λειτουργία του HΕR-2

Question 10

What are the Υποδοχείς με δράση φωσφατάσης της τυροσίνης and where are they usually found

Answer 10

= υποδοχείς που δρουν ως φωσφωτασης της τυροσίνης

—> αποφωσφωριλιώνουν θέσεις τυροσίνης είτε με άλλους διαμμεμβρανικούς υποδοχείς ή κυτταροπλασματικές προωτεΐνες
—> αυτό συνήθως οδηγεί στην αναστολή την μεταφορά σήματος

Where? Πολλά κύτταρα του ανοσοποιοτικου συστήματος

Question 11

Give the most known example of Υποδοχείς με δράση φωσφατάσης της τυροσίνης

Answer 11

CD45:

• εκφράζεται σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα του αίματος
• είναι απαραίτητος για τη μεταγωγή σήματος από όλους τους υποδοχείς αντιγόνων
• δρα αποφωσφορυλιώνοντας και ενεργοποιώντας κινάσες της τυροσίνης
  της οικογένειας Src

Question 12

Describe what are κινάσες τυροσίνης που σχετίζονται με υποδοχείς and how they work (mechanism)

Answer 12

= κινάσες που σχετίζονται με υποδοχείς τυροσίνης στερούνται ενζυματική δράση στον υποδοχέα. Έχουν έλλειψη καταλυτικής ενεργότητας στο κυτταροπλασματικό τους τμήμα, αλλά η σύνδεση του προσδέτη προς τον υποδοχέα πυροδοτεί την ενεργοποίηση του υποδοχέα πρωτεΐνης που συνδέεται με κινάσες

—> τότε φωσφορυλιώνει υπολείμματα τυροσίνης ορισμένων κυτταροπλασματικών πρωτεϊνών
—> Σηματοδότηση συνεχίζεται
—> Η κινάση δεν είναι μέρος του υποδοχέα, αλλά η ενεργοποίηση του την ενεργοποιεί

Question 13

List examples of Tyrosine associated kinases

Answer 13

1. υποδοχείς της αυξητικής ορμόνης
2. της προλακτίνης
3. κυτταροκινών
4. αιματοποιητικών παραγόντων

Question 14

describe the structure of the tyrosine associated kinases and explain why its made this way

Answer 14

αποτελούνται από διάφορες υπομονάδες που σχηματίζουν ολιγομερή

—> Η κάθε υπομονάδα από μόνη της έχει χαμηλή χημική συγγένεια, ενώ τα ολιγομερή έχουν υψηλή χημική συγγένεια για τον προσδέτη

Question 15

explain the mechanism of tyrosine associated kinases after ligand binding

Answer 15

• Μετά από δέσμευση του προσδέτη, οι ολιγομερείς υποδοχείς συζευγνύονται με κυτταροπλασματικές κινάσες τυροσίνης της οικογένειας Janus (Ιανός)
• επάγουν φωσφορυλίωση πρωτεϊνών σε θέσεις της τυροσίνης

Question 16

describe the kinases that will help with the tyrosine associated kinase receptors

Answer 16

• Οι κινάσες αυτές χαρακτηρίζονται από το γεγονός ότι εκτός από την περιοχή κινάσης τυροσίνης, έχουν και μια περιοχή που σχετίζεται με τον υποδοχέα
• Οι κινάσες JAK συνδυάζονται με διάφορους υποδοχείς, συμμετέχοντας στη μεταγωγή σήματος μετά από ενεργοποίηση των τελευταίων

Question 17

What are Κινάσες σερίνης / θρεονίνης + an example

Answer 17

• Φωσφορυλιώνουν θέσεις σερίνης και θρεονίνης σε συγκεκριμένους στόχους κυτταροπλασματικών πρωτεϊνών.

—> Μέλη της υπεροικογένειας των ΤGF-β υποδοχέων.

Question 18

Describe the mechanism of activation for Ser-Thr kinases

Answer 18

Οι δράσεις τους διαμεσολαβούνται από δύο τύπους υποδοχέων τους I και II, όπου όμως και οι δύο έχουν ενδογενή δράση κινάσης σερίνης/θρεονίνης

1. Ο ΤGFβ δεσμεύεται και ενεργοποιεί έναν υποδοχέα τύπου II
2. ο οποίος προσελκύει, φωσφορυλιώνει και ενεργοποιεί έναν υποδοχέα τύπου I
3. Τα δύο ομοδιμερή σχηματίζουν ένα λειτουργικό υποδοχέα
4. που με τη σειρά του δεσμεύει και ενεργοποιεί πρωτεΐνες (Smad) οι οποίες μετατοπίζονται στον πυρήνα και ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων
5. Οι φωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες Smad2 και 3 απομακρύνονται από τον υποδοχέα και ολιγομερίζονται με άλλες πρωτεΐνες Smad (Smad4) στο κυτταρόπλασμα
6. Τα ολιγομερή αυτά μεταναστεύουν στον πυρήνα και δεσμεύονται (μαζί με άλλες ρυθμιστικές πρωτεΐνες) σε αλληλουχίες του DNA με στοιχεία απόκρισης στον TGFβ
7. ενεργοποιώντας τη μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων-στόχων

Question 19

Describe Υποδοχείς της γουανυλικής κυκλάσης + give an example

Answer 19

Περιέχει ένα κυτταροπλασματικό τμήμα που καταλύει το σχηματισμό του κυκλικού γουανυλικού οξέος cGMP (2ο μήνυμα) από το GTP
eg —> υποδοχέας του νατριουρητικού πεπτιδίου

Question 20

Describe the components and explain what is Γουανυλική κυκλάση (GC)

Answer 20

= ενζυμo που καταλύει τη μετατροπή της τριφωσφορικής γουανοσίνης (GTP) σε cGMP

Αποτελείται από δύο υπομονάδες, α και β:
- Οι υπομονάδες σχηματίζουν στο καρβοξυτελικό τους άκρο μια καταλυτική περιοχη
- Οι αμινοτελικές περιοχές και των δύο υπομονάδων είναι σημαντικές για ενεργοποίηση του ενζύμου από το μονοξείδιο του αζώτου (nitric oxide, NO), που είναι ο ενδογενής προσδέτης-ενεργοποιητής της sGC.

Question 21

what are the 2 forms of GC? Are they affected by G proteins?

Answer 21

1. Η μεμβρανική GC, που είναι υποδοχέας για το νατριοδιουρητικό πεπτίδιο
2. Η διαλυτή GC (soluble GC, sGC), που εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα
   —> καμία από τις 2 δεν ενεργοποιείται μέσω G πρωτεΐνης

Question 22

Give an example of a drug that works with the GC

Answer 22

Τα νιτρώδη
—> θεραπεία της στηθάγχης

Question 23

What are the 2 mechanisms in which cGMP can be made

Answer 23

1. μέσω της διαλυτής γουανυλικήςης κυκλάσης (sGC)
2. Υποδοχείς της γουανυλικής κυκλάσης
   —> παρέχουν ένα εναλλακτικό μέσο παραγωγής του cGMP που είναι ανεξάρτητο από τις sGC και το NO (nitric oxide)

Question 24

what is cGMP exactly

Answer 24

Το cGMP είναι ένας δεύτερος αγγελιοφόρος με μια ποικιλία τελεστών

Question 25

List all the components that cGMP can work and bind on

Answer 25

1. πιο σημαντικό είναι η ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης G (PKG-G / G: για cGMP-dependent)
2. το cGMP ελέγχει επίσης διαύλους ιόντων που ενεργοποιούνται με προσδέτες (ligand gated)
   —> Οι δίαυλοι κλείνουν κατά τη σύνδεση του cGMP
3. To cGMP ενεργοποιεί τη φωσφοδιεστεράση, η οποία διασπά το cAMP μετατρέποντάς το σε ΑΜΡ
   —> Έτσι, το cGMP δρα ως ανταγωνιστής του cAMP

Question 26

What does the PKG activated by cGMP do in the body + where

Answer 26

• Προκαλεί χάλαση των αγγείων μέσω μείωσης της σύσπασης των λείων μυών
• η αναστολή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων,
• η αναστολή της διαπερατότητας των ενδοθηλιακών κυττάρων
• η μείωση της συσταλτικότητας των κυττάρων του μυοκαρδίου

Where?
Η PKG εντοπίζεται στα λεία μυϊκά κύτταρα, στους πνεύμονες, στην καρδιά, στα αιμοπετάλι

Question 27

Explain the mechanism of PKG causing the decrease in muscle contraction

Answer 27

1. Στα λεία μυϊκά η συστολή ελέγχεται από την κατάσταση φωσφορυλίωσης της ελαφριάς αλυσίδας μυοσίνης (MLC) που διαδραματίζει ρυθμιστικό ρόλο
2. Η φωσφορυλίωση εξαρτάται από την κινάση της ελαφριάς αλυσίδας μυοσίνης (MLCK) και τη φωσφατάση της ελαφριάς αλυσίδας της μυοσίνης
3. Η PKG φωσφορυλιώνει τη φωσφατάση
4. αυξάνοντας έτσι τη δραστικότητα της, δηλαδή με αυτόν τον τρόπο αποφωσφορυλιώνεται η MLC και επάγεται η χαλάρωση των λείων μυϊκών ινών

Question 28

what’s another molecule that cGMP/PKG can work on

Answer 28

Ο δίαυλος του υποδοχέα ΙΡ3 στο ενδοπλασματικό δίκτυο.

—> H φωσφορυλίωση του ΙΡ3 μειώνει την απελευθέρωση του Ca++ από το ER σε απόκριση, π.χ., μετά την επίδραση με αδρενεργικούς αγωνιστές (διεγέρτες)

Question 29

What’s another function cGMP is a part of

Answer 29

Συμμετέχει στις δράσεις του NO που εξαρτώνται από την ενεργοποίηση της sGC και των νατριουρητικών πεπτιδίων* που εξαρτώνται από την ενεργοποίηση των υποδοχέων τους

(*atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide…)

Question 30

what is nitrogen monoxide and what it’s made of

Answer 30

= ένας μεσολαβητής που είναι πολύ διαφορετικός από τις υπόλοιπες ορμόνες και διαβιβαστές

Το ΝΟ περιέχει μία ρίζα αζώτου (·N = O) που αντιδρά με μοριακό οξυγόνο και διάφορες άλλες αντιδρώσες μορφές του οξυγόνου
—> so τα προϊόντα μπορούν να αντιδράσουν με πλευρικές αλυσίδες αμινοξέων σε πρωτεΐνες, οδηγώντας σε S-νιτροσυλίωση κυστεϊνών και Ο-νιτροσυλίωση τυροσινών.

Question 31

What are some characteristics of NO that help it do its job

Answer 31

Οι ιδιότητες του ΝΟ είναι σημαντικές για τη λειτουργία της μετάδοσης του σήματος:

1. Είναι ένα πολύ μικρό μόριο και διαπερνά τις κυτταρικές μεμβράνες με ευκολία
2. Δεσμεύεται πολύ γρήγορα και με μεγάλη συγγένεια στην αίμη, όπως το O2 και το CO
   —> Η συγγένειά του για την αίμη είναι υψηλότερη από εκείνη του Ο2, αλλά χαμηλότερη από εκείνη του CO
3. Η δέσμευση του ΝΟ στην αίμη είναι κύριος μηχανισμός στη σηματοδότηση που εμπλέκεται

Question 32

how is NO biosynthesized

Answer 32

Παράγεται από την συνθετάση του NO

Question 33

what are the different forms of NO synthase

Answer 33

3 ισομορφές του ενζύμου:
- Η νευρωνική NOS (neuronal NOS, nNOS).
- Η επαγώγιμη NOS (inducible NOS, iNOS).
- Η ενδοθηλιακή NOS (endothelial NOS, eNOS).

—> Οι nNOS και eNOS είναι συστατικές και παράγουν συνεχώς μικρές ποσότητες NO
—> Η iNOS επάγεται με μεταγραφή του γονιδίου της και παράγει αυξημένα ποσά NO

Question 34

List the physiological roles of NO

Answer 34

1. Η ρύθμιση της πίεσης του αίματος
2. η στύση
3. η νευροδιαβίβαση μηνυμάτων (μη χαλινεργική, μη αδρενεργική)
4. η άμυνα του οργανισμού

Question 35

List the pathophysiological roles of NO

Answer 35

• στο διαβήτη
• στην υπέρταση
• στον καρκίνο
• στον εθισμό σε φάρμακα
• σε εγκεφαλικά επεισόδια
• στη γαστρεντερική κινητικότητα
• στη μάθηση, στη μνήμη
• στο σηπτικό σοκ

—> Η αγγειοδιαστολή είναι η πιο καλά χαρακτηρισμένη δράση του NO στο
καρδιαγγειακό σύστημα.

Question 36

Πως προκαλεί τη σηματοδότηση το ΝΟ;

Answer 36

1. Το ΝΟ που παράγεται εντός του κυτταροπλάσματος του ενδοθηλιακού κυττάρου (ή του προσυναπτικού κυττάρου)
2. Διαχέεται σε γειτονικά κύτταρα, δηλαδή στα κύτταρα των λείων μυών (στα τοιχώματα των αγγείων του αίματος), ή σε μετασυναπτικά νευρικά κύτταρα (στην περίπτωση του nNOS)
3. δεσμεύεται σε μια ομάδα αίμης που είναι συνδεδεμένη με «διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC)
4. Η πρόσδεση ενεργοποιεί την sGC, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την σύνθεση του cGMP από το GTP

Question 37

Describe in more details the μοριακός μηχανισμός της ενεργοποίησης από τη sCG από NO

Answer 37

1. Πρόσδεση του ΝΟ σε μία πλευρά του τμήματος αίμης της sGC θα διασπάσει το δεσμό του σιδήρου της αίμης από ένα υπόλοιπο ιστιδίνης στην απέναντι πλευρά
2. με τη σειρά της προκαλεί (ενεργοποιεί) μια αλλαγή στη διαμόρφωση που
   οδηγεί στην ενεργοποίηση της σηματοδότησης
3. Η αίμη φαίνεται να είναι εκεί μόνο για το σκοπό να δεσμεύει το ΝΟ, αλλά δεν είναι μέρος της ενεργοποίησης (στο ενεργό κέντρο - θέση σύνδεσης απόκρισης)

Question 38

Πως μπορούμε να αυξήσουμε το ΝΟ;

Answer 38

• Ουσίες που αποδεσμεύουν NO (νιτρικές χημικές ουσίες)
• Επαγωγείς του NOS (αύξηση της έκφρασης του γονιδίου του ενζύμου)
• Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης (PDE)

Question 39

Name the most important drug that works using NO and explain how it works + what was the original idea for its use

Answer 39

Η σιλδεναφίλη:
= είναι ένας αναστολέας της ισομορφής φωσφοδιεστεράσης 5, το οποίο είναι επιλεκτικό για cGMP (έτσι αυξάνει το cGMP)

—> Το ένζυμο PDE διασπά το cGMP και έτσι τερματίζει τη δράση του ΝΟ.

Original idea:
δεν είχε αναπτυχθεί με τη τωρινή «διάσημη» κλινική χρήση του στα αρχικά στάδια της ανάπτυξής του. Αντί αυτού, η ιδέα ήταν να αναπτυχθεί σαν ένα εναλλακτικό φάρμακο με αγγειοδιασταλτική δράση για τη θεραπεία της πνευμονική υπέρταση