chp2 part 2 of preformation

Question 1

define Επιδιαλύτωση

Answer 1

= when μια ουσία κρυσταλλώνει από ένα διάλυμα

—> Οι κρύσταλλοι μπορεί να αποτελούνται από ένα συστατικό ή να είναι συνένωση μορίων 2+ συστατικών

Question 2

define Επιδιαλυτώματα

Answer 2

= μοριακά σύμπλοκα που έχουν ενσωματωμένα στο κρυσταλλικό τους πλέγμα μόρια του διαλύτη κρυστάλλωσης

Question 3

what do we call the complex formed if the διαλύτης κρυστάλλωσης είναι το νερό

Answer 3

ένυδρες μορφές

Question 4

what determines the ability of an active substance να σχηματίζει επιδιαλυτώματα

Answer 4

It’s related to μεταβολές στη διάλυσή της

Question 5

Define Διαβρεκτικότητα + give examples of when it can happen during the formation of drugs

Answer 5

= η ευκολία με την οποία ένα υλικό μπορεί να διαβραχεί

Στερεά έρχονται συχνά σε επαφή με διάφορα υγρά:

• κατά την υγρή κοκκοποίηση
• την επικάλυψη των δισκίων
• μετά τη λήψη από το στόμα

Question 6

what determines the ability of a substance’s Διαβρεκτικότητα

Answer 6

• Προσδιορίζεται από την γωνία συνεπαφής του υγρού και του στερεού υλικού —> μικρή γωνία συνεπαφής —> εύκολη διαβροχή της επιφάνειας του στερεού από το υγρό
• Σχετίζεται με τη χημική σύσταση των υλικών, αλλά και με την κρυσταλλική δομή και την επεξεργασία τους

Question 7

define υγροσκοπικότητα + what affects it

Answer 7

= ο ρυθμός και ο βαθμός προσρόφησης υγρασίας από το περιβάλλον

—> Εξαρτάται από την υγρασία της ατμόσφαιρας

Question 8

How do we determine how much moisture the compound absorbed? Why is it important ro ?

Answer 8

Technique:

Διατήρησης των δειγμάτων του υλικού σε περιβάλλον με γνωστές συνθήκες σχετικής υγρασίας και θερμοκρασίας για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα
—> μέτρηση του ύδατος με χρήση κατάλληλης μεθόδου π.χ. Karl – Fisher

Importance:

• δίνει πληροφορίες για πιθανά προβλήματα σταθερότητας που μπορεί να εμφανιστούν κατά την αποθήκευση και τη φύλαξη του υλικού.
• μπορεί να μεταβάλει ιδιότητες όπως η ροή και η συμπιεστότητα —> μεταβολή μηχανικής αντοχής δισκίων που παρασκευάζονται

Question 9

Name 2 factors that we should measure before and after the formation of the drug + why

Answer 9

Προσδιορισμός:

• Του μεγέθους των σωματιδίων της δραστικής ουσίας
• Του εύρους – κατανομής μεγέθους των σωματιδίων

why? πληροφορίες σχετικά με εμφανιζόμενα προβλήματα

Question 10

Name techniques used to determine the μεγέθους των σωματιδίων

Answer 10

1. συμβατικών μικροσκοπίων —> για σωματίδια μεγέθους μέχρι 1 μm
2. ηλεκτρονικού μικροσκοπίου —> για σωματίδια μεγέθους μέχρι 0,05 μm
3. κοσκίνων —> simplest way, BUT απαιτεί ποσότητες μεγαλύτερες του ενός γραμμαρίου και το μέγεθος των σωματιδίων τα οποία μπορεί να μετρήσει είναι μεγαλύτερο των 75 μm

Question 11

List all the characteristics that ο μέγεθος των σωματιδίων affects + when we need small vs big size

Answer 11

1. Ρυθμό διάλυσης
2. Απορρόφηση
3. Βιοδιαθεσιμότητα
4. Ομοιομορφία περιεχομένου —> similar size to have the same ροη
5. Χαρακτηριστικά ροής —> the bigger the particles, the weaker the intermolecular forces and therefore better flow
6. Ρυθμό καθίζησης —> the smaller the size, the slower the rate
7. Γεύση —> the smaller the particles, the less prominent the taste of the drug will be due to faster flow
8. Υφή
9. Χρώμα
10. Σταθερότητα

—> overall, η μείωση του μεγέθους των σωματιδίων is preferred για την επίτευξη των επιθυμητών χαρακτηριστικών.

Question 12

What does the flow of particles affect? which type of flow is preferred

Answer 12

Η ροή επηρεάζει τις διάφορες φαρμακευτικές διεργασίες —> so we need to optimize it to achieve υψηλής ποιότητας for the end product

Desired flow type:
Η ελεύθερη ροή —> έχει ως αποτέλεσμα την ικανοποιητική πλήρωση της μήτρας στις δισκιοποιητικές μηχανές και των καψουλών στις μηχανές πλήρωσης καψουλών —> ομοιομορφία βάρους.

Question 13

what factors affect the flow

Answer 13

Το σχήμα των σωματιδίων επηρεάζει τη ροή των κόνεων —> σφαιρικές και οι οβάλ κόνεις ρέουν ευκολότερα σε σύγκριση με τις κόνεις που έχουν σχήμα βελόνας

Question 14

what is the most common drug form / physical state

Answer 14

Οι περισσότερες δραστικές ουσίες είναι συνήθως στερεές —> οπότε προτιμάται η μορφοποίησή τους σε δισκία ή κάψουλες

Question 15

what extra studies need to be done if our δ.ο. is a solid?

Answer 15

Οι μελέτες των χαρακτηριστικών συμπίεσης —> βοηθά στην επιλογή των κατάλληλων εκδόχων

Question 16

what does the Σημείο τήξης of a substance help us determine

Answer 16

1. παράμετρο ταυτοποίησης μιας ουσίας
2. παράμετρο καθαρότητας —> απώλεια καθαρότητας ουσίας —> τροποποίηση σημείου τήξης,
3. μέτρο διερεύνησης της ύπαρξης πολυμορφισμού μιας ουσίας
4. προσδιορισμό της συμβατότητας διαφόρων ουσιών πριν από τη χρήση τους σε μια δοσολογική μορφή.

Question 17

Name a characteristic that we need to know in regards to αερολύματα και τα ρινικά εισπνεόμενα σκευάσματα

Answer 17

Θερμότητα εξατμίσεως/ τάσης ατμών:

—> Πτητικές ουσίες μπορεί να μεταναστεύσουν σε μια στερεή μορφή (π.χ. περιέκτη) —> ανομοιομορφία περιεχομένου

Question 18

Describe the steps from taking the drug until the end in the body

Answer 18

1. Χορήγηση δισκίου/φαρμάκου από το στόμα
2. Αποσάθρωση
3. διάλυση
4. Διάχυση μέσω των γαστρεντερικών υγρών
5. Απορρόφηση από γαστρεντερικό βλεννογόνο
6. Διέλευση στην αιματική κυκλοφορία
7. Περιοχή δράσης
8. Θεραπευτικό αποτέλεσμα

Question 19

Based on the steps needed for a drug to achieve a therapeutic outcome, which characteristic is THE most important in regards to formation

Answer 19

Η μελέτη διαλυτότητας της δραστικής ουσίας:

—> Σχετικά αδιάλυτες στο νερό δραστικές ουσίες παρουσιάζουν ατελή ή ασταθή απορρόφηση

Question 20

How is solubility related to bioavailability? Give the numbers related to the range + another factor that will affect the end results

Answer 20

Σχέση διαλυτότητας – βιοδιαθεσιμότητας σε pH 1-7:
- S > 1% —> ικανοποιητική βιοδιαθεσιμότητα
- S < 1% —> πιθανώς προβληματική βιοδιαθεσιμότητα
- S < 0,1% —> προβληματική βιοδιαθεσιμότητα

Η σταθερά διάστασης pKa δίνει πληροφορίες για την περιοχή pH όπου εμφανίζεται η μέγιστη σταθερότητα και επιτυγχάνεται η βέλτιστη βιοδιαθεσιμότητα.

Question 21

List different techniques used for the βελτίωση της διαλυτότητας μιας ουσίας ανάλογα με τη φύση της ουσίας και τον τύπο της δοσολογικής μορφής

Answer 21

1. Χημική τροποποίηση σε εστέρα ή αλάτι
2. Μείωση του μεγέθους των σωματιδίων - μικροϊονισμός
3. Ρύθμιση του pH (κυρίως για ηλεκτρολύτες)
4. Χρήση συνδιαλυτών (π.χ. αιθανόλη, γλυκερόλη, προπυλενογλυκόλη, PEG400)
5. Συμπλοκοποίηση

Question 22

Explain the link between ionization, pH, pka and solubility of a drug

Answer 22

1. Σταθερά διάστασης (pKa) allows us to decide which pH is suitable
2. this allows the ρύθμιση του pH
3. pH affects the βαθμός ιονισμού της δραστικής ουσίας
4. Ionization levels need to be appropriate (not charged - neutral) otherwise the permeability through the cell membrane won’t be achieved
5. Therefore affecting the solubility of adrug

Question 23

What are the main 2 things that βαθμός ιονισμού της δραστικής ουσίας affect

Answer 23

• μορφοποίησή
• φαρμακοκινητικές παραμέτρους —> βαθμό απορρόφησης, κατανομή και απομάκρυνση

Question 24

How is the βαθμός ιονισμού της δραστικής ουσίας determined

Answer 24

Προσδιορίζεται ποτενσιομετρικά

Question 25

Define Ρυθμός διάλυσης

Answer 25

= η ποσότητα μιας δραστικής ουσίας που διαλύεται στα υγρά της περιοχής απορρόφησης ανά μονάδα χρόνου κάτω από καθορισμένες συνθήκες διεπιφάνειας υγρού / στερεού, θερμοκρασίας και σύστασης διαλύτη.

Question 26

why is the dissolution rate so important?

Answer 26

• In most cases, αποτελεί το περιοριστικό βήμα (π.χ. για δισκία, κάψουλες, εναιωρήματα, ενδομυϊκά σκευάσματα).
• Επηρεάζει τη βιολογική δράση της ουσίας μέσω επίδρασης στο ρυθμό με τον οποίο η δραστική ουσία είναι διαθέσιμη στον οργανισμό.
• επηρεάζει την απορρόφηση

Question 27

Explain how the solid particles get dissolved and absorbed

Answer 27

Ελέγχεται από διάχυση:

1. τα μόρια που βρίσκονται στην εξωτερική επιφάνεια είναι αυτά που διαλύονται πρώτα
2. μεταβαίνουν στο διάλυμα —> δημιουργία μιας κορεσμένης στοιβάδας δ/τος δραστικής ουσίας στην επιφάνεια του σωματιδίου
3. That layer is called the στοιβάδα διάχυσης
4. From that layer, τα μόρια της δραστικής ουσίας περνούν στο υγρό διάλυσης using passive diffusion
5. έρχονται σε επαφή με τις βιολογικές μεμβράνες —> απορρόφηση
6. Καθώς τα μόρια της δ.ο. συνεχίζουν να απομακρύνονται από τη
   στοιβάδα διάχυσης, η στοιβάδα αναπληρώνεται με μόρια της ουσίας που
   διαλύονται από την επιφάνεια του σωματιδίου.
7. Έτσι συνεχίζεται η διαδικασία της απορρόφησης (by maintaining a concentration gradient)

Question 28

List the factors that affect the rate of dissolution in the body

Answer 28

• πάχος της στοιβάδας διάχυσης
• η επιφάνεια του στερεού
• concentration gradient

—> Αύξηση της επιφάνειας (μείωση του μεγέθους των σωματιδίων) —> αύξηση του ρυθμού διάλυσης

Question 29

When designing active substances, how are the barriers taken into consideration?

Answer 29

• Εκτίμηση της ικανότητας των μορίων της δραστικής ουσίας να διασχίζουν τις βιολογικές μεμβράνες
• Οι βιολογικές μεμβράνες λειτουργούν ως λιπιδικοί φραγμοί —> επιτρέπουν τη διέλευση λιποδιαλυτών ουσιών μέσω παθητικής διάχυσης

Question 30

When designing the active substance, how are the targets taken into consideration?

Answer 30

We attempt to make the new molecules να αλληλεπιδρούν με ειδικούς υποδοχείς —> μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα με τις λιγότερες δυνατές ανεπιθύμητες ενέργειες

BUT δεν εγγυάται ότι το μόριο θα φθάσει στον υποδοχέα-στόχο —> θα πρέπει να διέλθει μέσω των φυσικών και μεταβολικών φραγμών όπως τα επιθηλιακά και ενδοθηλιακά κύτταρα

Question 31

Name 3 indicators for the ικανότητα απορρόφησης της ουσίας

Answer 31

• σταθερά διάστασης (pKa)
• η διαλυτότητα
• ο ρυθμός διάλυσης

Question 32

What does the διαπερατότητα των δραστικών ουσιών διαμέσου των βιολογικών μεμβρανών depend on

Answer 32

1. Το μέγεθος του μορίου
2. Τη σχετική υδατική και λιπιδική διαλυτότητα της ουσίας
3. Το φορτίο των μορίων

—> μη – ιονισμένη μορφή μιας δραστικής ουσίας μπορεί να διέλθει μέσα από τις μεμβράνες ευκολότερα, καθώς εμφανίζει μεγαλύτερη λιποφιλία
—> this is bc of the υψηλό φορτίο των κυτταρικών μεμβρανών which will lead to the σύνδεση ή άπωση των ιονισμένων δραστικών —> μειωμένη απορρόφηση.

Question 33

Can the characteristics that stop the molecule from passing through the membrane be changed?

Answer 33

Yes, μπορούν να τροποποιηθούν μέσω μοριακών τροποποιήσεων

Question 34

What is the περιοριστικό βήμα στην απορρόφηση of soluble molecules

Answer 34

The ρυθμός διέλευσης διαμέσου των βιολογικών μεμβρανών.

Question 35

What value acts as a μέτρο λιποφιλίας? explain it

Answer 35

Ο συντελεστής κατανομής (P) μεταξύ της υδατικής και της ελαιώδους φάσης
—> μέτρο λιποφιλίας της δραστικής ουσίας σε μη ιονική κατάσταση
—> as well as της ικανότητας διάβασης των βιολογικών μεμβρανών

Το σύστημα διαλυτών που χρησιμοποιείται είναι:

1. νερό (υδατική φάση) και n-οκτανόλη (ελαιώδης φάση) —> για συσχέτιση της ικανότητας της δραστικής ουσίας να περάσει από το ΓΕΣ.
2. νερό (υδατική φάση) και κυκλοεξάνιο (ελαιώδης φάση) —> για συσχέτιση της ικανότητας της δραστικής ουσίας να περάσει από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό

Question 36

What is the point of doing μελέτη της σταθερότητας before forming the drug? (benefits)

Answer 36

Η μελέτη της σταθερότητας βοηθάει:

1. Στην επιλογή των συνθηκών μορφοποίησης.
2. Στην υπόδειξη:
   - τύπων εκδόχων,
   - ειδικών προσθετικών ουσιών
   - συσκευασίας

—> προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η σταθερότητα της δραστικής ουσίας και του τελικού προϊόντος

Question 37

Based on the different physical states (s/l) as well as the effect of excipients, explain a specific test for their stability

Answer 37

1. Σε στερεή κατάσταση:

• Το ποσοστό υγρασίας που μπορεί να περιέχεται σε κόνεις (δραστική ουσία ή έκδοχα) —> μπορεί να προκαλέσει υδρολυτικές διασπάσεις ή άλλες αντιδράσεις

2. Σε κατάσταση διαλύματος:

• Μελέτες σε συγκεκριμένες τιμές pH
• Πρόβλεψη της τάξης της χημικής αντίδρασης - εξίσωση του Arrhenius

3. Παρουσία των αναμενόμενων εκδόχων:

• Μελέτες αλληλεπιδράσεων δραστικής ουσίας – εκδόχων και υλικών περιεκτών

Question 38

What are μακροπρόθεσμων και επιταχυνόμενων μελετών and why is each used

Answer 38

1. Μακροπρόθεσμες μελέτες σταθερότητας (ICH Q1A R2 Guideline):

= Μελέτες σταθερότητας που διεξάγονται κάτω από τις προτεινόμενες συνθήκες αποθήκευσης για το χρονικό διάστημα που προτείνεται να μπει στην ετικέτα ως χρόνος ζωής

—> shelf life under proposed storage conditions

2. Επιταχυνόμενη γήρανση (ICH Q1A R2 Guideline):

= Μελέτες που σχεδιάζονται με στόχο την αύξηση του ρυθμού χημικής διάσπασης ή φυσικών μεταβολών μιας δραστικής ουσίας ή ενός τελικού προϊόντος, χρησιμοποιώντας υπερβολικές συνθήκες αποθήκευσης.

—> εκτίμηση χημικών επιδράσεων σε κανονικές (μη – επιταχυνόμενες) συνθήκες
—> την επίδραση της βραχυπρόθεσμης έκθεσης σε συνθήκες εκτός των συνθηκών αποθήκευσης που αναφέρονται στην ετικέτα που μπορεί να συμβούν π.χ. κατά τη μεταφορά

Question 39

What factors are included when we are predicting the stability of a compound

Answer 39

• Τη δοσολογική μορφή
• Την επίδραση συστατικών
• Την επίδραση του περιέκτη και του πώματος (κλεισίματος)
• Τις συνθήκες παραγωγής και επεξεργασίας (π.χ. έκθεση σε αυξημένες
  θερμοκρασίες)
• Τις συνθήκες αποθήκευσης
• Τις αναμενόμενες συνθήκες μεταφοράς (θερμοκρασία, φως, υγρασία)
• Την αναμενόμενη διάρκεια και συνθήκες χρόνου ζωής στο φαρμακείο και κατά τη χρήση του από τον ασθενή

Question 40

Name the ενδείξεις αστάθειας φαρμακευτικού προϊόντος. Are they all detectable?

Answer 40

• Μεταβολή στη φυσική εμφάνιση
• Μεταβολή στο χρώμα
• Μεταβολή στην οσμή
• Μεταβολή στην υφή

—> Οι χημικές μεταβολές μπορεί να μην είναι ανιχνεύσιμες οπτικά απαιτούν την εκτέλεση χημικής ανάλυσης για τον εντοπισμό τους

Question 41

what’s another factor we need to calculate for the stability

Answer 41

Απαιτείται προσδιορισμός της κινητικής της αντίδρασης με την οποία αποικοδομείται μια ουσία

Question 42

What are the 3 mechanisms that cause the degradation of a product? What’s a common condition that worsens all three?

Answer 42

1. Υδρόλυση
2. Οξείδωση
3. Φωτόλυση

—> θερμοκρασίας affects them all as shown in the Arrhenius equation

Question 43

Give the Arrhenius equation

Answer 43

K = A e^ (-Ea/ RT)

• Κ —> η σταθερά του ρυθμού διάσπασης
• Α —> σταθερά
• Εα —> η ενέργεια ενεργοποίησης
• R —> η παγκόσμια σταθερά αερίων
• Τ —> η θερμοκρασία σε βαθμούς K

Question 44

Define hydrolysis

Answer 44

= η αντίδραση μιας δραστικής ουσίας με μόρια νερού που οδηγεί στην αποικοδόμησή της

Question 45

List different ways to avoid hydrolysis

Answer 45

• Μείωση ή απομάκρυνση περιεχόμενου νερού από το τελικό σύστημα.
• Εφαρμογή αδιάβροχης προστατευτικής επικάλυψης σε δισκία.
• Διατήρηση προϊόντος σε καλά κλειστούς περιέκτες.
• Λυοφιλοποίηση προϊόντων και ανασύσταση πριν τη χρήση.

Question 46

Name different ways to reduce hydrolysis in liquids

Answer 46

• αντικατάσταση πλήρης ή μερική του νερού με άλλους διαλύτες —> όπως γλυκερίνη, προπυλενογλυκόλη ή αλκοόλη.
• χρήση άνυδρων φυτικών ελαίων ως διαλύτες (ενέσιμα δ/τα)
• χρήση εναιωρημάτων σε μη – υδατικούς δ/τες αντί υδατικών διαλυμάτων
• Ρύθμιση του pH —> τιμές pH μεταξύ 5 –6 για μέγιστη σταθερότητα
• Ομάδες δραστικών ουσιών: Εστέρες, αμίδια, λακτόνες, λακτάμες κ.α

Question 47

define oxydation + list all the factors that affect it

Answer 47

= Απώλεια ηλεκτρονίων από άτομο ή μόριο και αποδοχή του από άλλο.

• Φωτός
• Οξυγόνου
• Ίχνη μετάλλων
• Οξειδωτικών ουσιών
• Ελευθέρων ριζών ( = μόρια ή άτομα με 1+ ασύζευκτα ηλεκτρόνια) —> έχουν την τάση να παίρνουν ηλεκτρόνια —> οξείδωση δότη

Question 48

What are some FG that can cause oxydation

Answer 48

• Αλδεΰδες
• αλκοόλες
• φαινόλες
• σάκχαρα
• αλκαλοειδή
  = ακόρεστα λιπαρά και έλαια

Question 49

define Αυτό-οξείδωση

Answer 49

= Συμβαίνει αυθόρμητα κάτω από την επίδραση του ατμοσφαιρικού οξυγόνου

—> Είναι αργή στην αρχή και στη συνέχεια επιταχύνεται.
—> Χαρακτηρίζεται από αλυσιδωτές αντιδράσεις

Question 50

How can we protect our product from oxidation

Answer 50

1. Χρήση αντιοξειδωτικών ουσιών (παρέχουν ηλεκτρόνια και ευκολοπροσβάσιμα άτομα υδρογόνου):

• Υδατοδιαλυτά αντιοξειδωτικά —> ασκορβικό οξύ, όξινο θειώδες νάτριο, θειώδες νάτριο, μεταθειώδες νάτριο.
• Λιποδιαλυτά αντιοξειδωτικά —> τοκοφερόλη, βουτυλουδροξυανισόλη (ΒΗΑ), βουτυλουδροξυτολουόλιο (BHT), εστέρες γαλλικού οξέος.
• Χηλικοί παράγοντες —> EDTA (δημιουργία συμπλόκων με ίχνη μετάλλων)

2. Παρασκευή και αποθήκευση υπό ατμόσφαιρα χωρίς οξυγόνο

Question 51

define photolysis

Answer 51

= Το φως καταλύει οξειδωτικές διασπάσεις.

—> Μόνο η ακτινοβολία υψηλής ενέργειας (290 – 320 nm) προκαλεί τη διάσπαση των φαρμάκων
—> Αποτρέπεται με χρήση κατάλληλης συσκευασίας eg Σκοτεινόχρωμο γυαλί

Question 52

what’s a big negative of Οργανοληπτικές substances? how can we fix it?

Answer 52

Αρκετές δραστικές ουσίες έχουν δυσάρεστη και μη ελκυστική γεύση

—> απαραίτητη η προσθήκη εγκεκριμένων βελτιωτικών οσμής και γεύσης.
—> Τα βελτιωτικά οσμής και γεύσης χρησιμοποιούνται κυρίως στις υγρές μορφές που προορίζονται για per os χορήγηση

Question 53

what determines how we choose the βελτιωτικού οσμής και γεύσης

Answer 53

Καθορίζεται από:

• Τη γεύση της δραστικής ουσίας.
• Τη διαλυτότητα και τη σταθερότητα του βελτιωτικού οσμής και γεύσης,
• Την ηλικία του ασθενούς,
• Τη ψυχολογική σύνδεση χρώματος και γεύσης.

Question 54

what’s another option for active substances that taste bad other than adding excipients

Answer 54

μορφοποίηση σε κάψουλες ή σε επικαλυμμένα σωματίδια ή δισκία

Question 55

Name factors that we need to take into consideration when producing drugs σε βιομηχανική κλίμακα

Answer 55

• Υγροσκοπικότητα
• Ικανότητα ροής
• Συμπιεστότητα

Question 56

As a summary, the πληροφορίες που συγκεντρώνονται από τις μελέτες προμορφοποίησης βοηθούν with what

Answer 56

1. Στην επιλογή των νέων δραστικών ουσιών που έχουν τις κατάλληλες φυσικοχημικές ιδιότητες για περαιτέρω μελέτη και ανάπτυξη, προκειμένου να εξασφαλιστεί η παραγωγή σταθερών και αποτελεσματικών δοσολογικών μορφών
2. Στην αντιμετώπιση προβλημάτων διαλυτότητας και σταθερότητας των υποψήφιων δραστικών ουσιών
3. Στην επιλογή της τελικής δοσολογικής μορφής και ορθής διαδικασίας μορφοποίησης