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PHA-2052 > Chimie des opioïdes > Flashcards

Chimie des opioïdes Flashcards

1
Q

Qu’est-ce que la transduction

A
  • Implique la transformation du stimulus en signaux électriques par l’intermédiaire des nocicepteurs périphériques localisés au niveau de la peau, des muscles et des viscères.
  • À ce niveau, une variété de produits (histamine, bradykine, 5-HT, prostaglandines et la substance P) sont libérés par les tissus endommagés. Ces substances activent ou sensibilisent les nocicepteurs.
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2
Q

Qu’est-ce que la transmission

A
  • Permet la propagation de l’influx nerveux de la périphérie à la corne dorsale de la moelle épinière.
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3
Q

Qu’est-ce que la modulation

A
  • L’information nociceptive est ensuite modulée au niveau de la corne dorsale et du thalamus.
  • À ce niveau, des neurones libèrent différents NT comme la NA, la 5-HT, le GABA, la glycine et des endorphines qui ont pour rôle de bloquer ou de moduler la libération de la substance P et d’autres NT excitateurs par les fibres afférentes.
  • La résultante de cette cascade d’événements résulte en la perception de la douleur.
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4
Q

Qu’est ce que les opiacés

A
  • Produits isolés de l’opium et plus spécifiquement de l’exsudat laiteux et desséché de la capsule des graines du Papaver somniferum
  • Produits de synthèse exerçant une action comparable à celle de l’opium.
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5
Q

Quelles sont les propriétés pharmacologiques des opiacés

A
  • Analgésique
  • Antidiarrhéique
  • Antitussif
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6
Q

Les récepteurs opiacés sont quel type de récepteur

A

Sont tous des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR)

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7
Q

Où sont principalement localisés les récepteurs opiacés

A

Dans le système nerveux central et la moelle épinière.

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8
Q

Au niveau périphérique, les récepteurs opiacés sont localisés où

A

Uniquement dans le tractus gastro-intestinal

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9
Q

Quels sont les effet des récepteurs opiacés dans le TGI

A

Effet agoniste augmente le tonus musculaire et diminue le péristaltisme = ralentissement de la vidange gastrique et de la constipation.

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10
Q

Quels sont les 3 types de récepteurs opioïdes qui sont activés par la morphine et les opiacés

A
  • mu (µ,OP3),
  • kappa (k,OP2)
  • delta (,OP1)
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11
Q

L’effet analgésique est médié par quels types de récepteur

A

μ et k

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12
Q

Mécanisme d’action des récepteurs opiacés

A
  1. L’activation des récepteurs = inhibition de l’adénylate cyclase (AC).
  2. Production de cAMP est diminuée
  3. Efflux de K+ augmenté (surtout via μ et δ)
  4. Entrée de Ca2+ via des canaux calciques bloquée (surtout κ).
  5. Diminution de la neurotransmission et de la libération de neurotransmetteurs
  6. Moins de Ca2+ intracellulaire
  7. Hyperpolarisation des cellules nerveuses
  8. Forte inhibition de la mise à feu
    des neurones postsynaptiques
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13
Q

Quels sont les E2 SNC

A
  • Dépression respiratoire
  • Constipation
  • Excitation et euphorie
  • No/Vo
  • Rétrécissement de la pupille (myose)
  • Tolérance et dépendance
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14
Q

Quels sont les E2 de la morphine en périphérie

A
  • Constipation
  • Spasme des sphincters
  • Libération d’histamine
  • Rétention urinaire
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15
Q

Quels sont les E2 de la morphine au SNC

A
  • Analgésie
  • Dépression respiratoire
  • Hypnotique
  • Suppression réflex de la toux
  • Euphorie
  • Tolérance et dépendance
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16
Q

Structure de la morphine

A
  • 5 cycles fusionnés (A à E) qui forment une structure rigide en T
  • 1 cycle aromatique (A)
  • 1 cycle furane (D)
  • 1 cycle pipéridine (E)
  • 1 double liaison (en 7)
  • 1 fonction alcool (en 6)
  • 1 fonction phénolique (en 3)
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17
Q

Quelles sont les modifications possibles sur la morphine

A

A. OH en 3
B. OH en 6
C. Double liaison en 7
D. N-méthyl
E. Cycle aromatique
F. Pont éther
G. Stéréochimie

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18
Q

Explique le cas de la codéine In vitro vs In vivo

A
  • La codéine est 1000 fois moins active que la morphine (in vitro).
  • Par contre, si on administre de la codéine à des patients, son effet analgésique est 5 fois moindre en comparaison avec la morphine. La raison de cette disparité est qu’une proportion de la dose de codéine (environ 10 %) administrée oralement est biotransformée en morphine (O-déméthylation par CYP2D6).
19
Q

Hydroxyle phénolique en position 3

A

OH phénolique libre = ESSENTIEL pour que l’activité analgésique puisse se manifester.

20
Q

Hydroxyle en position 6

A

PEU D’EFFET sur l’activité analgésique :
* Supprimer le OH en position 6
* Inverser sa configuration
* Oxyder en cétone
Augmente l’activité fort probablement reliée à une meilleure biodisponibilité :
* Formation d’éther ou d’ester

21
Q

Double liaison en 7 et 8

A

Pas nécessaire pour l’activité analgésique

22
Q

Groupe N-méthyle

A
  • Normorphine (dérivé N-déméthylé) est 4x moins active que la morphine (effet analgésique)
  • N = ESSENTIEL activité analgésique et cet atome DOIT être ionisé pour interagir avec le (ou les) récepteur(s)
23
Q

Cycle aromatique

A

CAPITAL = dépourvus sont inactif

24
Q

Pont éther

A

Pas absolument nécessaire pour assurer activité analgésique

25
Q

Les groupements essentiels pour la morphine sont

A

OH en 3 (liaison hydrogène)
Cycle aromatique (VdW/hydrophobe)
Amine (ionique)

26
Q

Quelles sont les modifications pour développer des analogues de la morphine

A
  • Modification des substituants
  • Extension de la molécule
  • Dissection de la molécule
27
Q

Quels sont les analgésiques opioïdes

A
  • Morphine et codéine
  • Dérivés semi-synthétiques
  • Dérivés synthétiques
  • Dérivés à double-action
28
Q

Quels sont les types de médicaments dans la classe des dérivés semi-synthétiques

A

Agonistes :
- Oxymorphone
- Hydromorphone
- Oxycodone
- Hydrocodone
Antagonistes :
- Naloxone
- Naltrexone
- Naloxégol
Agonistes-Antagonistes :
- Buprénorphine
- Nalbuphine

29
Q

Quels sont les types de médicaments dans la classe des dérivés synthétiques

A

Agonistes :
- Mépéridine
- Fentanyl
- Sufentanil
- Rémifentanil
- Alfentanil
Agonistes-Antagonistes :
- Butorphanol
- Pentazocine

30
Q

Quels sont les dérivés à double-action

A

Agonistes + IRSNA
- Tramadol
- Tapentadol

31
Q

Modification des substituants :
Introduction d’un OH en 14 et oxydation du OH en 6

A

Augmente l’activité analgésique laissant entrevoir qu’il y aurait peut-être une interaction pour liaison hydrogène entre le groupe OH en 14 et le résidu d’un acide aminé du récepteur.

32
Q

Produits pharmaceutiques avec modifications des substituants

A
  • Oxymorphone
  • Oxycodone
  • Hydromorphone
  • Hydrocodone
33
Q

Extension de la molécule :
Allongement du groupe alkyle sur l’azote

A

Modification activité analgésique en fct de l’allongement du groupe alkyle (R) porté par l’azote de la morphine
R = Me Et Pr = agonisme diminue, antagoniste augmente
R = Bu = activité nulle
R = CH2CH2Ph = activité 14x supérieure à celle de la morphine

34
Q

Produits pharmaceutiques avec extension de la molécule

A
  • Naloxone (anta morphine)
  • Naltrexone (anta morphine)
  • Naloxégol (anta morphine)
  • Buprénorpphine (ago-anta mixte)
  • Nalbuphine (ago-anta mixte)
35
Q

Dissection de la molécule :
Retrait du cycle E (pipéridine)

A

PERTE activité

36
Q

Dissection de la molécule :
Retrait du cycle D (furane)

A

Pont éther pas indispensable à activité analgésique
Morphinane, Lévorphanol, Lévallorphane

37
Q

Produits pharmaceutiques - Morphinanes

A
  • Dextrométorphane
  • Butorphanol
38
Q

Dissection de la molécule :
Retrait des cycles C et D

A

Pas indispensables pour activité analgésique
Benzomorphane, Métazocine, Phénazocine

39
Q

Produits pharmaceutiques - Benzomorphane

A
  • Pentazocine
40
Q

Dissection de la molécule :
Retrait des cycles B, C et D

A

Activité augmentée de 6x si introduit OH phénolique et si fct ester remplacée par cétone
- Ajout groupe allyle ou cyclopropyle ne fournit pas d’antagonistes
4-Phénylpipéridines

41
Q

Produits pharmaceutiques - 4-Phénylpipéridines

A

Mépéridine (péthidine)
Diphénoxylate
Lopéramide

42
Q

Dérivés synthétiques avec structure rigide

A

Semi-synthétiques pentacycliques
Morphinanes
Benzomorphanes

43
Q

Dérivés synthétiques avec structure flexible

A

Phénylpipéridine

44
Q

Résumé dérivées synthétiques

A
  • Les cycles B, C et D ne sont pas indispensables pour obtenir l’activité analgésique.
  • Le cycle aromatique, de même que l’azote basique, sont indispensables pour l’activité.
  • L’hydroxyle phénolique est essentiel seulement pour les dérivés rigides (semi- synthétiques, morphinanes et benzomorphanes).
  • Le OH phénolique n’est pas essentiel sur les dérivés phénylpipéridines (flexibles).
  • Ceci suggère que les analgésiques phénylpipéridines semblent se fixer aux récepteurs responsables de l’analgésie de façon différente par rapport aux analgésiques rigides.

PHA-2052 (3 decks)

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