Chimie des opioïdes Flashcards
Qu’est-ce que la transduction
- Implique la transformation du stimulus en signaux électriques par l’intermédiaire des nocicepteurs périphériques localisés au niveau de la peau, des muscles et des viscères.
- À ce niveau, une variété de produits (histamine, bradykine, 5-HT, prostaglandines et la substance P) sont libérés par les tissus endommagés. Ces substances activent ou sensibilisent les nocicepteurs.
Qu’est-ce que la transmission
- Permet la propagation de l’influx nerveux de la périphérie à la corne dorsale de la moelle épinière.
Qu’est-ce que la modulation
- L’information nociceptive est ensuite modulée au niveau de la corne dorsale et du thalamus.
- À ce niveau, des neurones libèrent différents NT comme la NA, la 5-HT, le GABA, la glycine et des endorphines qui ont pour rôle de bloquer ou de moduler la libération de la substance P et d’autres NT excitateurs par les fibres afférentes.
- La résultante de cette cascade d’événements résulte en la perception de la douleur.
Qu’est ce que les opiacés
- Produits isolés de l’opium et plus spécifiquement de l’exsudat laiteux et desséché de la capsule des graines du Papaver somniferum
- Produits de synthèse exerçant une action comparable à celle de l’opium.
Quelles sont les propriétés pharmacologiques des opiacés
- Analgésique
- Antidiarrhéique
- Antitussif
Les récepteurs opiacés sont quel type de récepteur
Sont tous des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR)
Où sont principalement localisés les récepteurs opiacés
Dans le système nerveux central et la moelle épinière.
Au niveau périphérique, les récepteurs opiacés sont localisés où
Uniquement dans le tractus gastro-intestinal
Quels sont les effet des récepteurs opiacés dans le TGI
Effet agoniste augmente le tonus musculaire et diminue le péristaltisme = ralentissement de la vidange gastrique et de la constipation.
Quels sont les 3 types de récepteurs opioïdes qui sont activés par la morphine et les opiacés
- mu (µ,OP3),
- kappa (k,OP2)
- delta (,OP1)
L’effet analgésique est médié par quels types de récepteur
μ et k
Mécanisme d’action des récepteurs opiacés
- L’activation des récepteurs = inhibition de l’adénylate cyclase (AC).
- Production de cAMP est diminuée
- Efflux de K+ augmenté (surtout via μ et δ)
- Entrée de Ca2+ via des canaux calciques bloquée (surtout κ).
- Diminution de la neurotransmission et de la libération de neurotransmetteurs
- Moins de Ca2+ intracellulaire
- Hyperpolarisation des cellules nerveuses
- Forte inhibition de la mise à feu
des neurones postsynaptiques
Quels sont les E2 SNC
- Dépression respiratoire
- Constipation
- Excitation et euphorie
- No/Vo
- Rétrécissement de la pupille (myose)
- Tolérance et dépendance
Quels sont les E2 de la morphine en périphérie
- Constipation
- Spasme des sphincters
- Libération d’histamine
- Rétention urinaire
Quels sont les E2 de la morphine au SNC
- Analgésie
- Dépression respiratoire
- Hypnotique
- Suppression réflex de la toux
- Euphorie
- Tolérance et dépendance
Structure de la morphine
- 5 cycles fusionnés (A à E) qui forment une structure rigide en T
- 1 cycle aromatique (A)
- 1 cycle furane (D)
- 1 cycle pipéridine (E)
- 1 double liaison (en 7)
- 1 fonction alcool (en 6)
- 1 fonction phénolique (en 3)
Quelles sont les modifications possibles sur la morphine
A. OH en 3
B. OH en 6
C. Double liaison en 7
D. N-méthyl
E. Cycle aromatique
F. Pont éther
G. Stéréochimie
Explique le cas de la codéine In vitro vs In vivo
- La codéine est 1000 fois moins active que la morphine (in vitro).
- Par contre, si on administre de la codéine à des patients, son effet analgésique est 5 fois moindre en comparaison avec la morphine. La raison de cette disparité est qu’une proportion de la dose de codéine (environ 10 %) administrée oralement est biotransformée en morphine (O-déméthylation par CYP2D6).
Hydroxyle phénolique en position 3
OH phénolique libre = ESSENTIEL pour que l’activité analgésique puisse se manifester.
Hydroxyle en position 6
PEU D’EFFET sur l’activité analgésique :
* Supprimer le OH en position 6
* Inverser sa configuration
* Oxyder en cétone
Augmente l’activité fort probablement reliée à une meilleure biodisponibilité :
* Formation d’éther ou d’ester
Double liaison en 7 et 8
Pas nécessaire pour l’activité analgésique
Groupe N-méthyle
- Normorphine (dérivé N-déméthylé) est 4x moins active que la morphine (effet analgésique)
- N = ESSENTIEL activité analgésique et cet atome DOIT être ionisé pour interagir avec le (ou les) récepteur(s)
Cycle aromatique
CAPITAL = dépourvus sont inactif
Pont éther
Pas absolument nécessaire pour assurer activité analgésique
Les groupements essentiels pour la morphine sont
OH en 3 (liaison hydrogène)
Cycle aromatique (VdW/hydrophobe)
Amine (ionique)
Quelles sont les modifications pour développer des analogues de la morphine
- Modification des substituants
- Extension de la molécule
- Dissection de la molécule
Quels sont les analgésiques opioïdes
- Morphine et codéine
- Dérivés semi-synthétiques
- Dérivés synthétiques
- Dérivés à double-action
Quels sont les types de médicaments dans la classe des dérivés semi-synthétiques
Agonistes :
- Oxymorphone
- Hydromorphone
- Oxycodone
- Hydrocodone
Antagonistes :
- Naloxone
- Naltrexone
- Naloxégol
Agonistes-Antagonistes :
- Buprénorphine
- Nalbuphine
Quels sont les types de médicaments dans la classe des dérivés synthétiques
Agonistes :
- Mépéridine
- Fentanyl
- Sufentanil
- Rémifentanil
- Alfentanil
Agonistes-Antagonistes :
- Butorphanol
- Pentazocine
Quels sont les dérivés à double-action
Agonistes + IRSNA
- Tramadol
- Tapentadol
Modification des substituants :
Introduction d’un OH en 14 et oxydation du OH en 6
Augmente l’activité analgésique laissant entrevoir qu’il y aurait peut-être une interaction pour liaison hydrogène entre le groupe OH en 14 et le résidu d’un acide aminé du récepteur.
Produits pharmaceutiques avec modifications des substituants
- Oxymorphone
- Oxycodone
- Hydromorphone
- Hydrocodone
Extension de la molécule :
Allongement du groupe alkyle sur l’azote
Modification activité analgésique en fct de l’allongement du groupe alkyle (R) porté par l’azote de la morphine
R = Me Et Pr = agonisme diminue, antagoniste augmente
R = Bu = activité nulle
R = CH2CH2Ph = activité 14x supérieure à celle de la morphine
Produits pharmaceutiques avec extension de la molécule
- Naloxone (anta morphine)
- Naltrexone (anta morphine)
- Naloxégol (anta morphine)
- Buprénorpphine (ago-anta mixte)
- Nalbuphine (ago-anta mixte)
Dissection de la molécule :
Retrait du cycle E (pipéridine)
PERTE activité
Dissection de la molécule :
Retrait du cycle D (furane)
Pont éther pas indispensable à activité analgésique
Morphinane, Lévorphanol, Lévallorphane
Produits pharmaceutiques - Morphinanes
- Dextrométorphane
- Butorphanol
Dissection de la molécule :
Retrait des cycles C et D
Pas indispensables pour activité analgésique
Benzomorphane, Métazocine, Phénazocine
Produits pharmaceutiques - Benzomorphane
- Pentazocine
Dissection de la molécule :
Retrait des cycles B, C et D
Activité augmentée de 6x si introduit OH phénolique et si fct ester remplacée par cétone
- Ajout groupe allyle ou cyclopropyle ne fournit pas d’antagonistes
4-Phénylpipéridines
Produits pharmaceutiques - 4-Phénylpipéridines
Mépéridine (péthidine)
Diphénoxylate
Lopéramide
Dérivés synthétiques avec structure rigide
Semi-synthétiques pentacycliques
Morphinanes
Benzomorphanes
Dérivés synthétiques avec structure flexible
Phénylpipéridine
Résumé dérivées synthétiques
- Les cycles B, C et D ne sont pas indispensables pour obtenir l’activité analgésique.
- Le cycle aromatique, de même que l’azote basique, sont indispensables pour l’activité.
- L’hydroxyle phénolique est essentiel seulement pour les dérivés rigides (semi- synthétiques, morphinanes et benzomorphanes).
- Le OH phénolique n’est pas essentiel sur les dérivés phénylpipéridines (flexibles).
- Ceci suggère que les analgésiques phénylpipéridines semblent se fixer aux récepteurs responsables de l’analgésie de façon différente par rapport aux analgésiques rigides.
