Chimie des antihistaminiques Flashcards
Définition d’un antihistaminique?
Médicament qui bloque les effets de l’histamine par inhibition compétitive de la fixation du médiateur-agoniste aux rc physiologiques
L’action de l’antihistaminique est-elle réversible ou irréversible?
Réversible
Pour quelles raisons sont utilisés les antihistaminiques?
Traitement des allergies diverses (rhinite, fièvre des foins, urticaire, asthme)
Antimétique dans les vertiges, syndrome de Ménière, mal des transports
À quoi ressemble la phase de sensibilisation d’une rxn allergique?
Allergène pénètre dans le corps.
Formation d’IgE
Liaison des IgE aux mastocytes
À quoi ressemble la phase de réactivité d’une rxn allergique?
Libération d’histamine
Réponse inflammatoire & oedème
De quelle famille fait partie l’histamine?
Amines biogène
Quelles sont les caractéristiques de l’histamine? (3)
Amine ionisée au pH physiologique
L’amine est distancée de 2C d’un groupement aromatique
Rotation libre de la chaîne éthyle
Quel est le pKa de l’amine primaire? Est-ce un acide ou une base? Quel est son symbole?
NH2, base, pKa = 9.4
Que sont les groupements hydrocarbones alpha & bêta?
Le groupement alpha est le groupement directement connecté à l’amine primaire, bêta est celui qui suit.
Comment compter le carbone de l’imidazole?
N = 1, puis sens horaire
Quel est le pKa de l’imidazole? Est-ce un acide ou une base?
Base, pKa = 5.8
Quelle est la définition d’un tautomère?
Deux espèces chimiques ne différant que par un réarrangement électronique; deux tautomères s’interconvertissent grâce au déplacement d’un proton (H+) & d’une double liaison.
Quelle forme de l’histamine est majoritaire au pH physiologique (7.4)?
La forme monocationique (96.6%)
À quel symbole est associé le NH de l’imidazole?
Le genre de t grec
À quel symbole est relié le N de l’imidazole?
Pi
Qu’a de particulier le tautomère NT-H de l’histamine?
Le branchement le liant au NH2 (via bêta) se situa à côté du NH
Qu’a de particulier le tautomère Npi-H de l’histamine?
Le branchement le liant au NH2 (via bêta) se situa à côté du N
Quel est le pKa du tautomère NT-H de l’histamine?
9.4 si réduit, 5.8 si oxidé (NH3+ plutôt que NH2)
Quel est le pKa du tautomère Npi-H de l’histamine?
9.4 si réduit, 5.8 si oxidé (NH3+ plutôt que NH2)
Sur les diapos du prof, comment sont disposés les tautomères de l’histamine?
Avec le gradient du pH commençant à 14 en haut et 1 en bas, il y a les tautomères NT-H à gauche et Npi-H à droite, avec les réduits en haut (pH 14) & les oxidés en bas (pH 7), et un “super-oxidé” (NH3+ & NH+) en bas (pH 1). Chaque tautomère est connecté à 2 autres de façon à former une maison inversée (superoxidé est connecté au 2 oxidés, mais aucune des autres lignes est en diagonale)
Comment a lieu la biosynthèse de l’histamine?
En une seule étape à partir de la L-histidine (COOH connecté à l’alpha, pas seulement NH2) par l’histidine décarboxylase
Comment se distribue l’histamine à travers le corps (en terme de location/concentration)?
Dans tous les tissus & organes mais à des [] différentes.
Les [] sont particulièrement élevées au niveau de la peau, des poumons & du TGI.
Comment est synthétisée & emmagasinée l’histamine?
Sous forme de granules dans les mastocytes & les leucocytes basophiles
Comment s’effectue la biodégradation de l’histamine?
Via 2 voies métaboliques
La voie la plus importante implique la méthylation sur un groupe NH du cycle imidazole par la N-méthyltransférase. Le dérivé méthylé est inactif & est dégradé par désamination par la MAO-B (monoamine oxydase)
L’autre voei s’effectue via la DAO (diamine oxydase) & la phosphoribosyl-transférase, produisant un métabolite très hydrosoluble.
TOUS les métabolites produits sont peu actifs & sont éliminés dans l’urine.
Sur quels rc fait effet l’histamine?
Sur les 4 récepteurs H1, H2, H3, H4 (des rc métabotropiques, ou GPCR)
Où se situe le récepteur H1?
Musculature lisse, endothélium, SNC
Quelles sont les caractéristiques du rc H1?
487 aas, protéine Gq/11, active le réseau PLC-IP3-DAG => augmentation de Ca2+ & de cGMP
Quels sont les effets biologiques du rc H1?
Vasodilatation
Augmentation de la perméabilité capillaire causant de l’oedème
Bronhcoconstriction
Contraction du muscle lisse gastrique
Stimulation des nerfs périphériques causant douleur & démangeaisons
Effets excitateurs au niveau du SNC (ex: contrôle du sommeil)
Où se situe les rc H2?
Muqueuse gastrique, muscle cardiaque, mastocytes & cerveau
Où se situe les rc H3?
Neurones présynaptiques du SNC & du plexus myentérique
Où se situent les rc H4?
Eosinophiles, neutrophiles & les lymphocytes T CD4
Quelles sont les caractéristiques des rc H2?
359 aa, protéine Gs, active adénylate cyclase
Quels sont les effets biologiques des rc H2?
Contrôle la sécrétion gastrique
Augmente les sécrétions bronchiques
Cause une relaxation des muscles lisses vasculaires
Tachycardie, effet inotrope positif & chronotrope positif
Quels sont les effets biologiques des rc H3?
Autorécepteur qui module la synthèse & la libération de l’histamine & de d’autres transmetteurs au niveau neuronal
Quels sont les effets biologiques des rc H4?
Libération de cytokines dans les processus inflammatoires
Augmentation de la chimiotaxie
Quels sont les 1ers antihistaminques inventés (pas ceux utilisés en clinique)? Pourquoi n’ont-ils pas été utilisés en clinique?
Piperoxan & un qui n’est pas nommé.
Trop toxiques
Quels furent les premiers antihistaminiques utilisés cliniquement?
Phenbenzamine
Pyrilamine
Diphenhydramine
Que bbloquaient les premières substances antihistaminiques H1?
Bronchospasmes induits par l’histamine
Quelles sont les formes de rc H1 et comment existent-elles?
Activée (R*) & inactivée (R), en équilibre dans les différents tissus
Comment se comporte l’histamine avec les rc H1 & quel est son impact sur eux?
L’histamine (agoniste endogène) ne réagit qu’avec la forme activée du rc pour produire ses effets biologiques & l’interaction déplace l’équilibre vers la forme R*.
Comment se comporte les antihistaminiques avec les rc H1 & quel est son impact sur eux?
La plupart réagissent avec la forme inactivée et déplace l’équilibre vers R. Se comportent comme des agonistes inverses.
Quels sont les composantes de la structure d’un antihistaminique?
- Amine tertiaire (pKa 8-10)
- X = N, CH, C, COH
- Espaceur maintient une distance de 5-6 A entre l’amine & les cycles aromatiques
- 2 substituants liposolubles
Les antihistaminiques font effet sur quels rc?
PAS sur H2, mais ont effet antagoniste sur rc muscariniques, adrénergiques, & sérotoninergiques
À quoi est dû l’effet sédatif des antihistaminiques?
À leur interaction avec les rc H1 du SNC
Comment sont absorbés & distribués les composés basiques?
Dissolution dans l’estomac (+) => +/() dans l’intestin, où () a pKa 8-10, puis traverse paroi => sang, où +/() <=> la BHE pour arriver au SNC, où +/()
+ est plus présent dans toutes ces circonstances
Quelle est la structure générale des étheraminés (éthanolamines)?
R3 * R1*
| /
Ar1—-O-CH2-CH2-N
| * *
Ar2 R2
Où O = éther et l’autre groupe en gras est l’amine tertiaire (pKa 9-10)
Quel est le nom générique donné au sel formé entre la diphenhydramine & la 8-cholorothéophylline?
Dimenhydrinate
La dimenhydrinate est formée de quelles substances et pourquoi?
Diphenhydramine & 8-chlorothéophylline (elle a un effet stimulant au niveau du CNS & diminue l’effet sédatif dela diphenhydramine)
Quels sont d’autres dérivés étheraminés (outre le dimenhydrinate) & à quoi servent-ils?
Doxylamine (agent sédatif dans le NyQuil & dans les aides pour le sommeil comme Somnil, Donormyl…)
Phényltoloxamine (antitussif)
Diphénylpyraline (suppositoires expectorants)
Quelle est la structure générale d’un dérivé éthylènediaminé?
Ar1 R1
\ /
N-CH2-CH2-N
/ * *
Ar2 * R2*
Où tout ce qui est en gras est un amine
Peux-tu nommer un dérivé éthylènediaminé?
Pyrilamine
Quelle est la structure générale des dérivés propylaminés (alkylamines)?
Ar1 R1
\ /
CH-CH2-CH2-N
/ \
Ar2 R2
Où le CH est un centre asymétrique
Quelles sont des caractéristiques de dérivés propylaminés?
Durée d’action plus longue & moins sédatif
C*, mélange racémique
L’énantiomère dextro (configuration S) est le plus actif
Quels sont des exemples de dérivés propylaminés?
Phéniramine
Chlorphéniramine (substitution de l’Ar par un Cl, augmentant l’activité de 20 fois. Utilisé pour rhume & sinus)
Bromphéniramine
Dexbromphéniramine
Triprolidine (cycle pyridine & une double liaison. Mélange d’isomères géométriques où le trans (E) est 1000x + actif que le cis (Z). L’azote tertiaire est dans un cycle pyrrolidine.)
Peux-tu nommer des dérivés pipérazines? En quoi sont-ils spéciaux?
Méclizine & hydroxyzine
Ont des substituants + liposolubles sur l’azote terminal & ont des effets + importants au niveau du SNC
Nommez 2 catégories de dérivés tricycliques
Phénothiazines & tricyclique pipéridines
Quelle est la structure générale des dérivés tricycliques?
Y
/ \ / \ /
|| | || |
\ // \ / \ //
X R1
| /
spacer - N
\
R2
Où Y = S, O ou CH=CH
X = N ou C
Spacer = 2-3 C
R1 & R2 = Me ou H
Nomme-moi des exemples de phénothiazines?
Prométhazine & triméprazine (antriprurigineux)
Qu’ont de particulier les tricyclique pipéridines?
- d’effets sur les rc alpha-adrénergique & muscariniques, dopaminergiques & sérotoninergiques
Traitement de la conjonctivite allergique
Nomme des exemples de dérivés tricycliques
Cyproheptadine (logP 5.8)
Azatadine (logP 2.7, le plus actif de la série)
Sur quels rc font effet les antihistaminiques H1 de 1ère génération?
Rc de l’histamine, adrénergiques, cholinergiques & de la sérotonine
Quels antihistaminiques sont plus sélectifs pour les rc H1?
2ème génération (ont aussi moins d’effets dépresseurs du SNC, donc moins de sédation)
Une plus grande sélectivité pour le rc H1 mène à…
Beaucoup moins d’effets anticholinergiques
Pourquoi les antihistaminiques de 1ère génération ont des effets secondaires?
Leur structure leur permet d’antagoniser d’autres rc pharmacologiques, dopamine, ACh, NE & sérotonine (5-HT)
À quelles modifications de la structure des antihistaminiques de 2ème génération sont liés leurs avantages thérapeutiques?
- Substitution de l’amine terminal par des groupements plus volumineux (meilleure sélectivité & moins d’affinité pour les rc M) => + d’affinité pour rc H1
- Ajout de groupements polaires (C=O, OH, COOH) qui diminue la liposolubilité & leur diffusion au SNC
Nommez des exemples de dérivés pipéridines
Terfénadine (retiré)
Fexofénadine
Bilastine
Cétirizine
Lévocétirizine
Nommez des caractéristiques de la fexofénadine
Mal absorbée
Faible & variable biodisponibilité
Éliminée inchangée
Forme un zwitterion (1 charge + & 1 charge -) au pH physiologique
Nommez des caractéristiques de la bilastine
Rhinite allergique saisonnière, Éliminée principalement inchangée
Biodisponibilité variable & moyenne
Nommez des caractéristiques de la cétirizine
Métabolite actif de l’hydroxyzine
Forme un zwitterion au pH physiologique
Éliminée principalement inchangée
T1/2 = 7-10h
pKa = 3.6
Nommez des caractéristiques de la lévocétirizine
Énantiomère R
Affinité 30x + grande pour H1 que S
Dissociation 20x plus lente du H1 que S
Quel genre de molécule est la loratadine? Quelles sont ses caractéristiques?
Dérivé tricyclique pipéridine
Analogue chimique de l’azatidine avec groupement carbamate
Effet de premier passage important
T1/2: 8-12 h
Durée d’action: 24h
Parle-moi du métabolisme de la loratadine?
Rapidement biotransformé par hydroxylation & décarboxylation en un métabnolite actif, le descarboéthoxyloratadine, qui est éliminé par hydroxylation impliquant les CYP 3A4 & 2D6
Quel est le groupement carbamate de la loratadine?
N
|
// \
O O
Quielles sont les étapes du métabolisme de la loratadine?
CYP3A4 ou CYP2D6
Loratadine ————————> Dérivé hydroxylé sur le CH2 du carbamate
———(CO2 CH3COH) —–> Desloratadine (métabolite actif décarboéthoxy)
Qu’est-ce que la desloratadine? Quelles sont ses caractéristiques?
Métabolite actif de la loratadine: 4x + puissant
Bien absorbé po
T1/2: 24h
Comment est biotransformée/éliminée la desloratadine?
Éliminée par biotransformation (CYP3A4 & 2D6) en 3-hydroxy-desloratadine (actif) pu glucoronidé en métabolites inactifs
(3-hydroxy desloratadine (actif) —> conjugé glucuronide (inactif))
Quelles sont les caractéristiques de la kétotifène? À quoi sert-il?
Un des cycles aromatiques est un thiophène
Stabilisant mastocytaire
Traitement de la conjonctivite allergique
Quelles sont les caractéristiques de l’olopatadine? À quoi sert-il?
Un des cycles aromatiques est substitué par un groupement acide
Stabilisant mastocytaire
Traitement de la conjonctivite allergique
AUCUN effet sur les récepteurs alpha-adrénergique & muscariniques, dopaminergiques & sérotoninergiques
Décris la distribution & absorption des antti-H1 de 2ème génération
Bien absorbés per os
Volume de distribution très grand dû à liposolubilité
Les anti-H1 de 2ème gén. sont-ils plus ou moins distribués au SNC?
Moins
Pourquoi les anti-H1 de 2ème gén sont moins distribués au SNC?
Moins liposolubles que les 1ère gén. à cause des groupements polaires
Se sont souvent des substrats du transporteur “glycoprotéine-P” dans la BHE & sont rejetés dans le sang. Entrent donc pas ou peu dans le SNC.
Que font les inhibiteurs de la libération de l’histamine? Ont-ils un effet sur les rc histaminiques?
Suppriment la libération de l’histamine par les mastocytes
NON
Exemple d’inhibiteur de la libération de l’histamine
Khellin (produit issu d’une plante appelée khella) utilisée pour ses propriétés bronchodilatatrices & spasmotytiques
Quels genres de composés sont présents dans les inhibiteurs de la libération de l’histamine?
Composés acides très peu absorbés oralement (ex: benzopyrone)
Quel est l’autre nom de la benzopyrone?
Chromone
Nomme des dérivés de la chromone
Cromoglycate sodique (pKa 2, 2 noyaux benzopyrone)
Nédocromil sodique (pKa 2.3, 1 noyau benzopyrone conjugué à un cycle pipéridine)
Lodoxamide (pKa 2.1, cycle aromatique substitué par un atome de chlore, un groupement cyano (CN) & 2 groupements de type acide dioxamique)
Quelle est la structure du benzopyrone?
O
/ \ /
|| | || |
\ / \ //
||
O
