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PHA-2049: Anti-infectieux 1 > Chimie des antifongiques > Flashcards

Chimie des antifongiques Flashcards

1
Q

Quel autre nom est donné aux infections de nature fongique ?

A

mycoses

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2
Q

Les infections fongiques systémiques se produisent majoritairement chez les patients …

A

immunosupprimés

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3
Q

Nommer les 3 principales classes de champignons qui sont impliquées dans les pathologies chez l’humain

A
  • Moisissure ou champignons filamenteux
  • Levures
  • Dimorphes
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4
Q

Que forment les moisissures pendant leur croissance ?

A

Ils forment de longs filaments qui s’organisent en une macrostructure filamenteuse appelée mycélium

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5
Q

Vrai ou Faux : les dermatophytes sont des levures

A

Faux. Ce sont des moisissures ou champignons filamenteux

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6
Q

Nommer 3 espèces de la classe des dermatophytes qui causent des infections dans certains contextes chez l’humain

A
  • Trichophyton
  • Épidermophyton
  • Microsporum
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7
Q

Les dermatophytes ont la capacité de digérer la … et sont conséquemment impliqués dans les infections de … et des …

A

la kératine, donc implication dans les infections de la peau et des phanères ( cheveux et ongles surtout )

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8
Q

L’aspergillus fumigatus peut être classée dans la famille des …

A

Moisissures

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9
Q

Nommer 2 levures d’importance médicale

A
  • Cryptococcus neoformans

- Candida albicans

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10
Q

Décrire les infections causées par les 2 levures d’importance médicale

A
  • Cryptococcus neoformans : impliqué dans des infections respiratoires et dans des méningites à cryptococcus
  • Candida : responsable numéro 1 de la candidose oropharyngée et des vaginites en plus de pouvoir causer des septicémies et endocardites avec un très mauvais pronostic pour les patients
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11
Q

Vrai ou Faux : chez les patientes immunosupprimés, le Candida albicans peut causer des endocardites et des septicémies très graves

A

vrai

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12
Q

Vrai ou Faux :Les champignons dimorphes peuvent se présenter sous forme filamenteuse dans l’environnement et
in vitro et lévuriforme dans les tissus.

A

vrai. D’où le terme DImorphe

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13
Q

Histoplasma capsulatum est un membre de la famille des champignons … qui peut causer une maladie appelée l’…

A

Dimorphes, histoplasmose

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14
Q

Nommer 3 familles de levures

A
  • Candida
  • Malassezia
  • Cryptococcus
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15
Q

Nommer 4 familles de dimorphes

A
  • blastomyces
  • sporothrix
  • coccidioides
  • Histoplasma
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16
Q

Nommer 4 familles de champignons hyalins filamenteux septés

A
  • Aspergillus
  • Penicillium
  • Scedosporium
  • Fusarium
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17
Q

Nommer 3 familles de champignons filamenteux dématiés septés

A
  • Alternaria
  • Curvularia
  • Cladosporium
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18
Q

Nommer 4 familles de champignons filamenteux non septés zygomycètes

A
  • Rhizopus
  • Rhizomucor
  • Mucor
  • absidia
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19
Q

Nommer les 2 différences principales entre les mycètes et les humains et leur utilité en clinique

A
  • Les levures ont une paroi cellulaire
  • Les levures utilisent l’ergostérol plutôt que le cholestérol pour augmenter la fluidité et la stabilité de leur membrane lipidique

Conséquence en clinique : ces deux différences sont mises à profit dans le traitement avec des antifongiques puisque cela permet une sélectivité des effets des antifongiques sur les mycètes seulement

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20
Q

Nommer 3 différences entre le cholestérol et l’ergostérol

A

L’ergostérol présente les éléments suivants de plus par rapport au cholestérol

  • 1 double liaison dans le cycle B du noyau cyclopentanoperhydrophénanthrène
  • 1 double liaison au niveau de la chaîne latérale en position 17 du noyau
  • un méthyle supplémentaire dans la chaîne latérale
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21
Q

Nommer 5 cibles thérapeutiques des antifongiques

A
  • Paroi cellulaire
  • Ergostérol
  • membrane cellulaire
  • synthèse ADN
  • Fuseau mitotique
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22
Q

Nommer les familles d’antifongiques pour chacun des composants visés propres aux fonctions cellulaires fongiques

A

Inhibiteur de la synthèse de l’ergostérol:

  • Allylamines
  • Benzylamines
  • imidazoles
  • triazoles

Synthèse de l’ADN:
-Fluocytosine

Fuseau mitotique :
- Griséofulvine

Membrane cellulaire:

  • Nystatine
  • amphotéricine B

Paroi cellulaire:
- Echinocandins

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23
Q

Jusqu’à quelle étape la synthèse du cholestérol et de l’ergostérol sont identiques ?

A

Jusqu’au squalène

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24
Q

Vrai ou Faux : la squalène époxydase est absente chez l’humain

A

Faux. Elle est présente, mais les antifongiques ont une beaucoup plus grande affinité pour sa contrepartie fongique

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25
Q

Quel est l’autre nom du CYP 51 ?

A

la 14 alpha- stérol déméthylase

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26
Q

Quelle est la cible enzymatique des allylamines ?

A

La squalène époxydase

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27
Q

Quelle est la double activité de la squalène époxydase ?

A

activité époxydase et ensuite activité cyclase

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28
Q

Nommer le double effet de l’inhibition de la squalène époxydase par les allylamines

A

Il y a avortement de la synthèse de l’ergostérol, ce qui nuit grandement à la stabilité des membranes

Le squalàne qui est toxique s’accumule dans la cellule fongique et est fongicide

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29
Q

Pourquoi la naftifine est utilisée seulement par voie topique ?

A

Parce que celle-ci a un effet de premier passage important qui réduit grandement sa biodisponibilité

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30
Q

Quelle est la biodisponibilité estimée de la terbinafine ?

A

40 %

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31
Q

Nommer 6 cytochromes qui sont impliqués dans la biotransformation de la terbinafine

A 
1A2
3A4
2C9
2C8
2C19
2B6
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32
Q

Vrai ou Faux : la terbinafine est un inhibiteur du CYP 2D6

A

vrai, mais elle n’en est pas substrat !

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33
Q

Nommer 5 espèces/ familles de mycètes qui sont couverts par la terbinafine

A
  • dermatophytes ( trichophyton, épidermophyton, micorsporum )
  • Candida albicans
  • Histoplasma capsulatum
  • Sporothrix Schenckii
  • Blastomyces dermatitidis
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34
Q

Vrai ou Faux : les dermatophytes ont une grande résistance à la terbinafine

A

Faux. La résistance reste minime même si elle existe

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35
Q

Nommer 4 mécanismes de résistance des dermatophytes à la terbinafine

A
  • pompes à efflux
  • Mutation d’acides aminés
  • amplification du gène Erg1
  • copies supplémentaires du gène cible
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36
Q

Combien de métabolites inactifs ont été identifiés pour la terbinafine ?

A

15 métabolites

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37
Q

Nommer 4 structures dans lesquelles la terbinafine est en mesure de pénétrer

A
  • cheveux
  • ongles
  • stratum corneum
  • tissu adipeux
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38
Q

Quelle est la demi-vie de la terbinafine ?

A

200 à 400 heures !!!!

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39
Q

Nommer 3 classes de molécules qui risquent d’avoir des concentrations plasmatiques élevées en raison de l’inhibition du 2D6 par la terbinafine

A
  • antidépresseurs tricycliques
  • ISRS, surtout paroxétine
  • Clozapine et certains antipsychotiques
40
Q

Vrai ou Faux : la terbinafine peut diminuer la concentration plasmatique de la cyclosporine

A

vrai

41
Q

Nommer les effets indésirables les plus fréquents avec la terbinafine

A

céphalées, rash, prurit, diarrhées, douleurs abdominales, nausées, vomissements, dyspepsie

42
Q

Question plus avancée : nommer 6 réactions cutanées qui pourraient rarement être un EI de la terbinafine

A 
érythème multiforme
exacerbation du psoriasis
pytiriasis rosé
Lupus érythémateux systémique
urticaire
exanthème généralisé pustuleux aigu
43
Q

Vrai ou faux : les allylamines ont un plus large spectre que les azoles

A

faux. inverse.

44
Q

Vrai ou Faux : la résistance est très grande avec les azoles

A

faux. Elle est faible

45
Q

on peut diviser les azoles en … sous-familles selon la structure chimique: les … et les …

A

2 sous-familles : imidazoles et triazoles

46
Q

Vrai ou Faux : les triazoles ont un pKa beaucoup plus faible que les imidazoles. Quelle est la conséquence sur le plan de l’ionisation ?

A

Vrai. Comme le pKa des triazoles est d’environ 2,2, ils sont largement non-ionisés à pH physiologique

47
Q

Quel est le pharmacophore des azoles ?

A

cycle à 5 atomes contenant au minimum 2 atomes d’azote ( imidazole ou triazole ) avec l’azote en position 1 substitué par une chaîne latérale éthyle reliant le cycle azoté à un cycle aromatique substitué de 2 halogènes

48
Q

Vrai ou Faux : les azoles les plus efficaces portent 2 ou 3 cycle aromatique incluant celui qui est substitué de 2 halogènes

A

vrai

49
Q

Quelles sont les 2 seules positions du cycle aromatique du pharmacophore des azoles qui peut être substitué par des halogènes ?

A

la position 2 ( ortho) et la position 4 (para)

50
Q

Nommer 2 rôles des cycles aromatiques sur la structure chimique des azoles

A
  • rendent la molécule lipophile

- Miment les sections lipophiles du lanostérol

51
Q

Quel est le seul azole qui n’est pas faiblement absorbé PO ?

A

le kétoconazole

52
Q

Nommer 2 EI graves qui peuvent se produire avec le kétoconazole

A

nécrose hépatique et inhibiton de la fonction des glandes surrénales par inhibition des enzymes CYP similaires à la 14 alpha- déméthylase comme le CYP17 et autres

53
Q

Nommer 4 CYP qui sont inhibés par le kétoconazole et celui qui est le plus faiblement inhibé

A

3A4
2C9
1A2
2C19 ( le plus faiblement inhibé )

54
Q

Quels 2 classes de médicaments peuvent faire varier l’absorption du kétoconazole et pourquoi ?

A

Les IPP et les antiacides puisque le kétoconazole est influencé dans son absorption par la quantité d’acide gastrique donc tout agent qui modifie le pH gastrique est susceptible de modifier son absorption

55
Q

Qu’est-ce qui augmente la spécificité des azoles pour la 14 alpha déméthylase et non les autres CYP ?

A

Les interactions multiples avec les sections de la protéine qui se trouve dans le site catalytique de la déméthylase

56
Q

Quelle est la conséquence de l’inhibition de la déméthylase sur l’ergostérol par les azoles ?

A

L’ergostérol est tout de même produit , mais a toujours son méthyle en position 14, ce qui fait en sorte de modifier la fluidité et la perméabilité de la membrane et de la rendre plus sensible aux chocs osmotiques lorsque l’ergostérol altéré y est inséré.

57
Q

Nommer 2 raisons pourquoi on a développé les triazoles après les imidazoles

A

dans le but de diminuer la toxicité et d’augmenter la F très basse des imidazoles

58
Q

Nommer un mycète qui n’est pas couvert par le fluconazole

A

les membres de la famille Aspergillus

59
Q

Vrai ou Faux : le fluconazole peut franchir la BHE . Implication pratique ?

A

vrai donc le fluconazole peut être utilisé pour le traitement de la méningite à cryptococcus

60
Q

Quelle est la biodisponibilité du fluconazole ?

A

proche ou égale à 100 %

61
Q

Nommer 2 CYP qui sont inhibés fortement par le fluconazole et 1 CYP qui est inhibé faiblement

A

Forte inhibition :
2C9
2C19

Inhibition plus faible:
3A4

62
Q

Vrai ou Faux : le fluconazole est associé aux mêmes EI graves que le kétoconazole

A

faux

63
Q

Décrire le spectre d’activité du voriconazole et dire sa famille de composé chimique

A

C’est un triazole actif contre Aspergillus et des souches résistantes de Candida et de cryptococcus

64
Q

Vrai ou Faux : le voriconazole inhibe les mêmes CYP que le fluconazole et traverse aussi la BHE

A

vrai . Inhibition du 2C9, 2C19 et 3A4

65
Q

Nommer 2 éléments qui favorisent l’absorption au niveau gastrique de l’itraconazole

A
  • baisse du pH gastrique = pH plus acide = meilleure absorption
  • Présence de nourriture augmente l’absorption
66
Q

Quel CYP est inhibé par l’itraconazole ?

A

3A4

67
Q

Le posaconazole est actif contre les 2 isoformes d’aspergillus. Quels sont-ils ? Quel isoforme est inhibé par l’itraconazole et le fluconazole

A

Le posaconazole inhibe les isoformes A et B du CYP51 alors que l’itraconazole et le fluconazole inhibent seulement l’isoforme A

68
Q

Pourquoi le posaconazole est un moins grand inhibiteur des CYP et du 3A4 même s’il inhibe ce dernier ?

A

Parce que son métabolisme est surtout par glucuronidation et par réactions de phase 2

69
Q

Question plus avancée : dire les seuls azoles qui couvrent les champignons suivants:

  • zygomycètes
  • Blastocystis hominis
  • Fusarium spp.
  • Epidermophyton floccosum
A

En ordre:
Zygomycètes :
itraconazole et posaconazole

Blastocystis hominis:
Kétoconazole seulement

Fusarium :
voriconazole seulement

Epidermophyton floccosum:
kétoconazole

70
Q

Nommer 3 mécanismes de résistance contre les azoles et dire contre quels antifongiques ils sont dirigés

A

Pompe à efflux:
seulement fluconazole et itraconazole

Augmentation de la perméabilité de la membrane fongique

Mutation du gène de la 14 alpha déméthylase (Erg11)

  • mutation à la position M220 = résistance contre tous les azoles
  • Mutation à la position G54= seulement itraconazole et posaconazole
71
Q

Quel azole doit être pris avec de la nourriture lorsqu’il est en capsule et à jeun lorsqu’il est en solution ?

A

Itraconazole

72
Q

Quel azole doit être pris à jeun et lequel doit être pris en mangeant ?

A

à jeun : voriconazole

En mangeant : posaconazole

73
Q

Quels 2 azoles ont la plus faible inhibition des CYP hépatiques ?

A

kétoconazole et posaconazole

74
Q

Quels 2 azoles ont la plus longue demi-vie ?

A

itraconazole et posaconazole

75
Q

Question plus avancée : nommer les principaux azoles et les CYP qu’ils inhibent

A

Fluconazole et voriconazole :
2C9, 2C19, 3A4

Itraconazole:
3A4 et faiblement p-gp

Kétoconazole:
Faiblement p-gp, 1A2, 2C9, 2C19, 3A4

Posaconazole:
3A4 seulement

76
Q

Nommer 6 classes de molécules qui sont susceptibles d’avoir une augmentation de leur concentration plasmatique en raison de l’inhibition des azoles

A
  • Benzodiazépine
  • INNTI
  • cyclosporine, sirolimus, tacrolimus
  • IPP
  • Warfarine
  • Statines
77
Q

Quelle est la cible des échinocandines ?

A

Inhibition du ß(1-3)-D-glucan = afaiblissement de la paroi cellulaire et lyse de la cellule fongique

78
Q

Vrai ou Faux : Les échinocandines sont actives contre le cryptococcus noeformans.

A

Faux. Aucune activité contre cette levure.

79
Q

Vrai ou Faux : les échinocandins sont actifs contre les souches résistantes de Candida et d’Aspergillus

A

vrai

80
Q

La structure des échinocandins est dite …

A

lipocyclopeptidique

81
Q

Quel est le seul échinocandin actif contre aspergillus niger ?

A

anidulafungine

82
Q

Les échinocandins existent seulement sous forme d’injections. Vrai ou Faux ?

A

vrai

83
Q

Vrai ou Faux : la micafungine est en autre métabolisée par la COMT

A

vrai

84
Q

De façon générale, il y a très peu d’interactions médicamenteuses avec les échinocandins . Vrai ou Faux ?

A

vrai

85
Q

Les polyènes ont un … spectre d’activité

A

large

86
Q

Nommer les seules indications de la nystatine et pourquoi elle ne peut être utilisée pour autre chose malgré son large spectre d’activité

A

traitement d’infections fongiques oropharyngées et TGI car très faible absorption , mais seulement voie topique parce que trop toxique pour être utilisé par voie parentérale

87
Q

Que retrouve-t-on sur la structure chimique de l’amphotéricine B (2) ?

A

une section poly-alcool hydrophile et une section polyène hydrophobe

88
Q

L’amphotéricine B étant très toxique, elle est utilisée uniquement pour les infections potentiellement … avec … (3)

A

fatales avec aspergillus, candida et cryptococcus

89
Q

Vrai ou Faux : l’amphotéricine B traverse la BBB

A

Faux.

90
Q

Nommer 3 EI de l’amphotéricine B

A
  • Fièvre
  • Frissons
  • nausées
91
Q

Qu’est-ce qui est le plus préoccupant dans les EI de l’amphotéricine B

A

Atteinte rénale irréversible souvent

92
Q

Pourquoi utiliser des liposomes d’amphotéricine B ?

A

parce que cela permet d’augmenter la biodisponibilité orale et parce que cela réduit sa toxicité

93
Q

Expliquer le mécanisme d’action des polyènes

A

Les polyènes interagissent avec l’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et leur section hydrophile se déploie pour former un pore qui entraînera une fuite d’ions, ce qui mènera à la mort cellulaire

94
Q

Nommer 2 avantages des liposomes d’amphotéricine B pour sa distribution au site d’infection

A
  • les liposomes pénètrent mieux les capillaires au site d’infection en raison d’une vasodilatation locale et d’une augmentation de la perméabilité de ceux-ci
  • Les liposomes distribuent l’ampho B plus rapidement aux cellules contenant de l’ergostérol ( donc les cellules fongiques ) vs. les cellules humaines qui n’en contiennent pas
95
Q

Nommer 3 Rx qui augmentent la néphrotoxicité de l’amphotéricine B

A
  • cyclosporine
  • tacrolimus
  • aminosides

PHA-2049: Anti-infectieux 1 (6 decks)

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