Chimie des antidépresseurs Flashcards
Différence structurale entre la noradrénaline et l’adrénaline
L’adrénaline a un amine secondaire, tandis que la noradrénaline a un amine primaire (un méthyl de moins)
Découvertes qui ont permis de faire un lien entre les neurotransmetteurs et la dépression
- Réserpine utilisée en HTA causait dépression psychotique. Ce médicament diminuait les taux de catécholamines et de la sérotonine dans le SNC - Rx pour traiter tuberculose améliorait l’humeur des patients et inhibait la MAO (inactivation neurotransmetteurs)
Biosynthèse des catécholamines
L-tyrosine → (hydroxylation) → L-DOPA → (décarboxylation) Dopamine → (hydroxylation) Noradrénaline → (méthylation) Adrénaline
Dégradation générale des cathécolamines
- Désamination par la monoamine oxydase (MAO) = formation d’un aldéhyde (peu stable)
- Oxydation par l’ALDH (forme un acide) OU réduction par l’ALR (forme un alcool)
- Conjugaison avec sulfate ou glucoronidation ET/OU méthylation par la COMT
Dégradation de la dopamine
- Désamination par la monoamine oxydase (MAO)
- Formation d’un aldéhyde = DOPAL
a) Oxydation par l’ALDH (forme un acide) = DOPAC
- Conjugaison avec sulfate et/ou méthylation par la COMT = HVA
b) Réduction par l’ALR (forme un alcool) = DOPET
- méthylation par la COMT = MHPE
Dégradation de la noradrénaline
- Désamination par la monoamine oxydase (MAO)
- Formation d’un aldéhyde = DOPEGAL
- Réduction par l’ALR (forme un alcool) = DOPEG
- Méthylation par la COMT = MHPG
- Sulfatation et glucoronidation (formation de 2 conjugués)
Dégradation de l’adrénaline
- Désamination par la monoamine oxydase (MAO)
- Formation d’un aldéhyde = DOPEGAL
a) Oxydation par l’ALDH (forme un acide) = DOMA
b) Réduction par l’ALR (forme un alcool) = DOPEG
- méthylation par la COMT = MHPG
- sulfatation et glucoronidation (formation de 2 conjugués)
Hypothèse qui explique le délai d’action des antidépresseurs
Action porte sur la modification de la sensibilité des récepteurs monoaminergiques. Ainsi, le temps de désensibilisation correspond au délai d’action des antidépresseurs (après plusieurs semaines)
Nommez les Inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (antidépresseurs tricycliques)
Désipramine (NorpraminMD) Nortriptyline (AventylMD)
Nommez les Inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine (antidépresseurs tricycliques)
Amitriptyline (ElavilMD) Clomipramine (AnafranilMD) Doxépine (SinequanMD) Imipramine (TofranilMD) Trimipramine (SurmontilMD)
Nommez les Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
Phénelzine (NardilMD) Tranylcypromine (ParnateMD) Moclobemide (ManerixMD)
Nommez les Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Citalopram (CelexaMD) Escitalopram (CipralexMD) Fluoxétine (ProzacMD) Fluvoxamine (LuvoxMD) Paroxétine (PaxilMD) Sertraline (ZoloftMD) Vilazodone (ViibrydMD)
Nommez les Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)
Desvenlafaxine (PristiqMD) Duloxétine (CymbaltaMD) Venlafaxine (EffexorMD) Lévomilnacipran (FetzimaMD)
Nommez un Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine (antidépresseur atypique)
Bupropion (WellbutrinMD, ZybanMD)
Nommez des Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline (antidépresseurs atypiques)
Atomoxétine (StratteraMD) Maprotiline (LudiomilMD)
Nommez un antagoniste du 5-HT2 / IRS (antidépresseur atypique)
Trazodone (DesyrelMD)
Nommez un antidépresseur atypique qui augmente la synthèse de 5-HT
L-tryptophan (Alti-tryptophaneMD)
Nommez un stimulateur et modulateur de la 5-HT (antidépresseur atypique)
Vortioxetine (TrintellixMD)
Ceci est la structure générale de quelle classe d’antidépresseurs?
Antidépresseurs tricycliques de type inhibiteurs de la recapture de la NA
► Structure tricyclique : 2 phényles avec un azepane
(désipramine) ou un cycloheptane (nortriptyline).
► Une chaîne de 3 carbones sépare l’amine
secondaire et la structure tricyclique.
Ceci est la structure générale de quelle classe d’antidépresseurs?
Antidépresseurs tricycliques de type inhibiteurs de la recapture de la NA et 5-HT
► Structure tricyclique : 2 phényles avec un
cycloheptane (Amitriptyline), un azepane
(Clomipramine, Imipramine et Trimipramine) ou
oxepane (Doxépine).
► Une chaîne de 3 carbones sépare l’amine tertiaire et
la structure tricyclique.
► Différents groupements accessoires pour plusieurs
molécules.
Entre la Nortriptyline (AventylMD) et l’Amitriptyline (ElavilMD), lequel a plus d’effets anticholinergiques ?
L’Amitriptyline, puisque les dérivés aminés tertiaires ont plus d’effets anticholinergiques (muscariniques) que les dérivés secondaires
Quels sont les effets indésirables des antidépresseurs tricycliques et quelle est la structure responsable?
La structure N,N-diméthylpropylaminée confère à ces médicaments un effet antagoniste
au niveau des récepteurs muscariniques et histaminiques (H1).
► Effets anticholinergiques périphériques : sécheresse buccale, constipation,
rétention urinaire, mydriase, vision trouble, transpiration et tachycardie.
► Effets anticholinergiques centraux : confusion mentale, tremblements des
extrémités, risques épileptogènes.
► Blocage α1 adrénergique périphérique : risque d’hypotension orthostatique, de
tachycardie réactionnelle.
► Effets anti H1 (histamine) centraux : sédation, gain de poids.
► Index thérapeutique étroit, risque de convulsion et d’arythmie à haute dose.
Biotransformation des antidépresseurs tricyliques
- N-désalkylation ou N-oxydation
- Hydroxylation
- Conjugaison = glucoronide
(région avec l’amine qui subit les transformations)
*Majoritairement éliminé par biotransformation hépatique par les
CYP 2D6, 2C19, 3A3/4 et 1A2. (++interactions)
*Presque tous ont au moins un métabolite actif
Identifier l’antidépresseur
Phénelzine (NardilMD)
- Classe des IMAO avec une hydrazine qui forme un lien irréversible
Identifier l’antidépresseur
Tranylcypromine (ParnateMD)
- Classe des IMAO avec un cyclopropylamine qui forme un lien irréversible
Identifier l’antidépresseur
Moclobemide (ManerixMD)
- Classe des IMAO avec un morpholine qui forme un lien réversible
Identifier l’antidépresseur
Citalopram (CelexaMD)
- Classe des ISRS (puisque 2 cycles aromatiques et halogène en position para) de type dérivé arylalkylamine
- Plus puissant des inhibiteurs commercialisés des ISRS.
- Il est commercialisé sous la forme d’un mélange racémique et c’est l’énantiomère S qui est responsable de l’activité pharmacologique.
Identifier l’antidépresseur
Escitalopram (CipralexMD)
- Classe des ISRS (puisque 2 cycles aromatiques et halogène en position para) de type dérivé arylalkylamine
► C’est l’énantiomère S du citalopram qui est la
forme active (100 fois plus que l’énantiomère R) du
mélange racémique citalopram.
Identifier l’antidépresseur
Sertraline (ZoloftMD)
Classe des ISRS (puisque 2 cycles aromatiques et halogène en position para) de type dérivé arylalkylamine
► Dérivé N-méthylnaphthylamine substitué par un
cycle dichlorobenzyle.
► C’est une amine secondaire qui possède quatre
énantiomères, mais le produit commercialisé est
l’énantiomère 1S, 4S.
Identifier l’antidépresseur
Fluvoxamine (LuvoxMD)
- Classe des ISRS de type dérivé arylalkylamine
*exception puisque n’a pas 2 cycles aromatiques
► Dérivé monocyclique dont la fonction aminée
(primaire) terminale est séparée du cycle
aromatique par une chaîne de cinq atomes
incluant un groupement oxime (C=N-OH).
► Le carbone α du cycle aromatique est substitué
par une chaîne latérale butylique possédant un
groupement méthoxyle terminal.
► Il n’y a pas de carbone asymétrique, mais il y a
une double liaison carbone-azote qui forme deux
isomères géométriques.
Identifier l’antidépresseur
Vilazodone (ViibrydMD)
- Classe des ISRS de type dérivé arylalkylamine
*exception puisque n’a pas d’halogène en position para
► Molécule portant un groupement cyanoindole et un
benzofurancarboxamidepipérazine séparé par une
chaine butyle.
►Action aussi comme agoniste partiel des récepteurs 5HT1A
► Il a reçu son autorisation de mise en marché en
juillet 2015 au Canada.
► Métabolisé par 3A4 et des carboxylestérases
Identifier l’antidépresseur
Fluoxétine (ProzacMD)
- Classe des ISRS (puisque 2 cycles aromatiques et halogène en position para) de type dérivé aryloxyalkylamine
► Dérivé p-trifluorométhylphénoxy propylaminé (II, Nméthyl).
► C’est le prototype de la série et il est commercialisé
sous la forme d’un mélange racémique.
► L’énantiomère S a une activité supérieure (1,5 fois
pour la S-fluoxétine et 20 fois pour la Snorfluoxétine
qui est un métabolite actif).
Identifier l’antidépresseur
Paroxétine (PaxilMD)
- Classe des ISRS (puisque 2 cycles aromatiques et halogène en position para) de type dérivé aryloxyalkylamine
► Dérivé parafluorophénylpipéridine (amine II)
substitué sur le carbone β par un substituant
méthylènedioxyphénoxyméthyl (1,3-dioxolane).
► Le produit commercialisé est un énantiomère pur
(3S,4R).
Identifier l’antidépresseur
Duloxétine (CymbaltaMD)
- Classe des IRSN
► C’est une amine secondaire possédant 2
cycles (un bicyclique de type naphtlalène et
l’autre thiophène).
► Le produit est commercialisé sous la forme de
l’énantiomère S pur.
► Le produit est bien absorbé oralement et est
presque entièrement éliminé par
biotransformation par les CYP 2D6 et 1A2.
Identifier l’antidépresseur
Venlafaxine (EffexorMD)
- Classe des IRSN
*faible F puisque métabolisé en desvenlafaxine (actif)
► Amine tertiaire possédant 1 cycle aromatique
méthoxyphényle et 1 cycle cyclohexanol.
► Commercialisée sous la forme d’un mélange
racémique; les deux énantiomères sont
responsables de l’activité.
► Principalement métabolisée par les CYP 2D6 et
3A4 en N- et O-desméthylvenlafaxine qui sont
actifs et ont des demi-vies d’élimination
moyennes de 11 heures.
► Beaucoup de symptômes de sevrage.
Identifier l’antidépresseur
Desvenlafaxine (PristiqMD)
- Classe des ISRN
► Correspond au métabolite majeur de la
venlafaxine (possède un méthyl de moins sur l’oxygène)
► Amine tertiaire possédant 1 cycle aromatique
phénol et 1 cycle cyclohexanol
► Elle a reçu son autorisation de mise en
marché pour le traitement de la dépression
majeure au Canada en février 2009
► Elle est principalement métabolisée via les
UGTs (glucuronidation) et CYP3A4
Identifier l’antidépresseur
Lévomilnacipran (FetzimaMD)
- Classe des ISRN
► Amine primaire possédant 1 cycle aromatique,
un cyclopropane, un diéthylcarboxamide.
Produit commercialisé est un énantiomère pur
(1R, 2S)
► Il a reçu son autorisation de mise sur le marché
pour le traitement de la dépression majeure au
Canada en mai 2015.
► Principalement métabolisé via le CYP3A4 et la
glucuronidation. Métabolite actif : déséthyl
lévomilnacipran (déséthylation) et p-hydroxylévomilnacipran
(hydroxylation)
► Malgré que les inhibiteurs/inducteurs puissants
du 3A4 peuvent modifier les concentration
plasmatiques du lévomilnacipran, aucun
ajustement posologique n’est recommandé.
Identifier l’antidépresseur
Bupropion (WellbutrinMD, ZybanMD)
- Antidépresseur atypique: inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine
► Amine secondaire possédant un cycle aromatique m-chloroacétophénone et un groupement tertbutyle sur l’amine.
► Il agit comme un antagoniste du récepteur nicotinique de l’acétylcholine.
► C’est donc un antidépresseur atypique et aide au sevrage tabagique (ZybanMD).
► Il est notamment métabolisé par les CYP 2B6 et 2D6.
Identifier l’antidépresseur
Atomoxétine (StratteraMD)
- Antidépresseur atypique : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline
► Amine secondaire possédant deux cycles
aromatiques (phényle et o-tolyloxy).
► Médicament utilisé pour traiter le trouble du
déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité
(TDA/H).
► Il est notamment métabolisé par le CYP 2D6.
Identifier l’antidépresseur
Maprotiline (LudiomilMD)
- Antidépresseur atypique : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline
► Composé tétracyclique (tricyclique ponté) et a
une amine secondaire. La structure
tétracyclique centrale est essentielle à l’activité
antidépresseur.
► Il est notamment métabolisé le CYP2D6.
Identifier l’antidépresseur
Mirtazapine (RemeronMD)
- Antidépresseur atypique : Antagoniste α2 et antagoniste 5-HT2
► Composé tétracyclique (pyridine, azépane, phényle et méthylpipérazine) et a deux amines tertiaires. (façon de le distinguer)
► Il est notamment métabolisé par les CYP 1A2, 2D6 et 3A4.
► L’effet antidépresseur serait lié à l’activité antagoniste des autorécepteurs et des
hétérorécepteurs adrénergiques α2 présynaptiques centraux augmentant l’activité
noradrénergique et sérotoninergique.
Identifier l’antidépresseur
Trazodone (DesyrelMD)
- Antidépresseur atypique : Antagoniste du 5-HT2a et inhibiteur de la recapture de la sérotonine (moidre degré)
► Dérivé m-chlorophénylpipérazine avec une chaîne propylique à laquelle est rattachée un cycle
triazolopyridinone.
► Ces éléments sont essentiels à l’activité maximale. Le groupement phenylpipérazine est essentiel à
l’activité.
► Les principaux métabolites sont actifs
Identifier l’antidépresseur
L-tryptophan (Alti-tryptophaneMD)
- Antidépresseur atypique : Augmentation de la synthèse de la sérotonine (complément)
► Le tryptophane est un acide aminé essentiel ayant un groupement indole (produit de départ dans la synthèse de la sérotonine).
► Possible efficacité comme somnifère et antidépresseur. Pourrait également augmenter l’effet des antidépresseurs.
► Toutefois, la fiabilité des résultats des recherches cliniques a été mise en doute (absence de contrôles officiels et de reproductibilité).
Identifier l’antidépresseur
Vortioxetine (TrintellixMD)
- Antidépresseur atypique : Stimulateur et modulateur de la sérotonine
► Mécanisme d’action ;
o Inhibiteur du transporteur de la recapture neuronale de la sérotonine et à un degré moindre de la noradrénaline
o Agoniste des récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B
o Antagoniste des récepteurs 5-HT1D, 5-HT3 et 5-HT7
► Interactions médicamenteuses importantes et graves (fatales) avec les IMAOs (incluant le linezolide) = Débuter le Tx 14 jours après la fin du IMAO ou
débuter IMAO 21 jours après vortioxetine
► La vortioxetine subit un métabolisme étendu, principalement par oxydation, puis glucuronidation
► Métabolisé principalement par le CYP2D6 en métabolite inactif, sous forme d’acide carboxylique
► La prudence s’importe lorsqu’il est administré conjointement avec des agents principalement métabolisés par le 2D6, surtout s’ils possèdent un index thérapeutique étroit.
