Chimie des antibiotiques Flashcards
Différence entre antibiotique ou agent antibactérien
Antibiotique : métabolites microbiens ou analogues synthétiques dérivés de ces derniers (substance d’origine naturelle)
Agent antibactérien : substance synthétique
Chimiothérapie antibactérienne : tirer profit des différences entre cellules bactériennes et cellules animales. Quelles sont ces différences?
- Cellule bactérienne a une paroi cellulaire + une membrane plasmique (paroi cellulaire importante pour la survie des bactéries)
- Bactérie ne possède pas de noyau ni d’organelles
- Bactérie utilise des voies biochimiques différentes
3 cibles d’action antibactériennes
- Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire
- Inhibition de la synthèse et fonction de l’ADN (métabolisme et réplication)
- Perturbation de la synthèse protéique (traduction et transcription)
Spectre large agit sur : a)
Spectre étroit agit sur : b)
Spectre étendu agit sur : c)
a) Un grand nombre d’espèces
b) Sur une espèce ou un groupe limité
c) sur des Gram + et un certain nb de Gram -
Mécanismes responsables de la résistance aux ATB
- Enzymes qui détruisent le médicament (ex : bêta-lactamases)
- Diminution de l’accumulation de l’ATB (membrane)
- Altération du site de liaison (mutations)
- Développement de voies métaboliques alternatives
Bactéries résistantes peuvent se développer de 2 façons
Par sélection ou résistance de transfert
Quels sont les classes d’ATB qui inhibent la synthèse et la fonction de l’ADN?
Inhibiteurs du métabolisme cellulaire :
- Sulfamides
- Analogues du folate
Inhibiteurs de la transcription/réplication de l’ADN :
- Quinolones et fluoroquinolones
Premier sulfamide découvert
Prontosil, qui se biotransformait en sulfanilamide dans le foie
Premier ATB synthétique
Sulfanilamide (surtout actif contre Gram +)
SRA sulfamides :
a) Phényl substitué en position …
b) Phényl substitué par groupements …
c) Seul groupement pouvant être modifié est…
a) Para
b) Amino et sulfonamide
c) R1 sur le sulfonamide, groupement électroattracteur augmente l’acidité du NH -> augmente solubilité, moins toxique et augmente l’activité
Quelle est cette molécule
Sulfaméthoxazole
(+ triméthoprime = Bactrim)
Infections urinaires
Mode d’action des sulfamides
Inhiber la biosynthèse de l’acide folique dans les cellules bactériennes en mimant le PABA au site catalytique (inhibiteurs compétitifs de la dihydroptéorate synthase)
Pourquoi l’acide folique est nécessaire pour la bactérie?
Production de bases azotées et d’acides aminés
Pharmacocinétique des sulfamides : bonne ou mauvaise?
Bonne, absorption au niveau intestinal (70 à 100%)
Une partie est éliminée inchangée et le reste biotransformée
2 mécanismes de résistance pour les sulfamides?
- Enzyme dihydroptéroate synthase avec moins d’affinité envers les sulfamides
- Surproduction de PABA (compétition a/n de l’enzyme)
Enzyme inhibée par les analogues du folate
Dihydrofolate réductase
Quelle est cette molécule
Triméthoprime (analogue du folate)
2 exemples d’analogues du folate
- Triméthoprime
- Méthotréxate (pas de sélectivité)
Mécanisme de résistance associé aux analogues du folate
Résistance due à une dihydrofolate réductase modifiée obtenue par transfert de plasmides
Qu’est ce qui a augmenté le spectre d’activité et ralentit l’apparition de résistance dans l’acide nalidixique (quinolone)?
- Fluor en position 6 (fluoroquinolone)
- Pipérazine en position 7
SRA quinolones :
a) Pharmacophore est à … de la molécule
b) Fluor en 6 augmente … , … et …
c) Un hétérocycle en 7 élargit …
d) Un fluor en 8 augmente … mais provoque …
e) Un cyclopropyl en 1 élargit…
f) Un 3e cycle fusionné au noyau entre les positions 1 et 8 augmente…
a) droite
b) lipophilicité, pénétration dans les bactéries et l’activité
c) le spectre d’activité
d) l’activité, une photosensibilité induite
e) le spectre d’activité
f) l’activité
Qu’est-ce qui annule l’activité d’une quinolone?
Réduction de la double liaison en 2 ou de la cétone en 4
2 quinolones de 2e génération?
Norfloxacine et ciprofloxacine
Quinolones de 3e et 4e génération?
3e génération : ofloxacine (lévofloxacine)
4e génération : moxifloxacine
Particularité des quinolones?
Deux pKa différents, car un acide carboxylique et un amine
Meilleure bioD et pire bioD dans les quinolones?
Meilleure : moxifloxacine
Pire : norfloxacine
Vrai/faux : les fluroquinolones sont généralement bien absorbées?
Vrai
Quelle incompatibilité peut-on voir avec les quinolones?
Les ions polycationiques (calcium, magnésium, zinc, fer, aluminium…) car ils sont capables de les chélater (diminution de solubilité + absorption)
On doit séparer l’administration des 2
2 quinolones les + populaires
Ciprofloxacine et lévofloxacine
Quelles sont les 2 enzymes inhibées par les quinolones?
- ADN gyrase (catalyse l’enroulement de la superhélice de l’ADN)
- Topoisomérase IV (qui défait les noeuds de l’ADN produite lors de la réplication)
= Réplication et transcription sont bloquées
Mécanisme de résistance aux quinolones?
Mutations spontanées des gènes de la gyrase ou topoisomérase IV
Les pénicillines et les céphalosporines font partie de quelle famille d’ATB? Quel est leur grand mode d’action?
Bêta-lactames, attaquent la paroi cellulaire
Qu’est-ce que compose le cycle bêta-lactame et quelle est sa particularité?
Un amide et un carbonyle
C’est très tendu, le cycle veut s’ouvrir!
Les pénicillines inhibent quelle enzyme? Est-ce réversible ou irréversible?
Transpeptidase (bloque les liens peptidiques)
Irréversible, on ne peut plus faire de peptidoglycans chez les Gram + (couche épaisse de peptidoglycans)
Sous quelle forme est administrée la Pen G?
IV
La pen G est sensible à quoi?
- Toutes les bêta-lactamases
- Aux milieux acides
- Aux nucléophiles
**Aussi, déclenche réactions allergiques
Quelles sont les 3 modifications désirées pour la Pen G?
- Diminuer l’instabilité face aux acides
- Diminuer la sensiblité aux bêta-lactamases
- Élargir le spectre d’activité (pas juste Gram +)
SRA pénicillines :
3 structures indispensables?
- Cycle tendu bêta-lactame
- Fonction COOH libre
- Chaîne latérale acylamino (amide)