Chimie des antibiotiques Flashcards
Différence entre antibiotique ou agent antibactérien
Antibiotique : métabolites microbiens ou analogues synthétiques dérivés de ces derniers (substance d’origine naturelle)
Agent antibactérien : substance synthétique
Chimiothérapie antibactérienne : tirer profit des différences entre cellules bactériennes et cellules animales. Quelles sont ces différences?
- Cellule bactérienne a une paroi cellulaire + une membrane plasmique (paroi cellulaire importante pour la survie des bactéries)
- Bactérie ne possède pas de noyau ni d’organelles
- Bactérie utilise des voies biochimiques différentes
3 cibles d’action antibactériennes
- Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire
- Inhibition de la synthèse et fonction de l’ADN (métabolisme et réplication)
- Perturbation de la synthèse protéique (traduction et transcription)
Spectre large agit sur : a)
Spectre étroit agit sur : b)
Spectre étendu agit sur : c)
a) Un grand nombre d’espèces
b) Sur une espèce ou un groupe limité
c) sur des Gram + et un certain nb de Gram -
Mécanismes responsables de la résistance aux ATB
- Enzymes qui détruisent le médicament (ex : bêta-lactamases)
- Diminution de l’accumulation de l’ATB (membrane)
- Altération du site de liaison (mutations)
- Développement de voies métaboliques alternatives
Bactéries résistantes peuvent se développer de 2 façons
Par sélection ou résistance de transfert
Quels sont les classes d’ATB qui inhibent la synthèse et la fonction de l’ADN?
Inhibiteurs du métabolisme cellulaire :
- Sulfamides
- Analogues du folate
Inhibiteurs de la transcription/réplication de l’ADN :
- Quinolones et fluoroquinolones
Premier sulfamide découvert
Prontosil, qui se biotransformait en sulfanilamide dans le foie
Premier ATB synthétique
Sulfanilamide (surtout actif contre Gram +)
SRA sulfamides :
a) Phényl substitué en position …
b) Phényl substitué par groupements …
c) Seul groupement pouvant être modifié est…
a) Para
b) Amino et sulfonamide
c) R1 sur le sulfonamide, groupement électroattracteur augmente l’acidité du NH -> augmente solubilité, moins toxique et augmente l’activité
Quelle est cette molécule
Sulfaméthoxazole
(+ triméthoprime = Bactrim)
Infections urinaires
Mode d’action des sulfamides
Inhiber la biosynthèse de l’acide folique dans les cellules bactériennes en mimant le PABA au site catalytique (inhibiteurs compétitifs de la dihydroptéorate synthase)
Pourquoi l’acide folique est nécessaire pour la bactérie?
Production de bases azotées et d’acides aminés
Pharmacocinétique des sulfamides : bonne ou mauvaise?
Bonne, absorption au niveau intestinal (70 à 100%)
Une partie est éliminée inchangée et le reste biotransformée
2 mécanismes de résistance pour les sulfamides?
- Enzyme dihydroptéroate synthase avec moins d’affinité envers les sulfamides
- Surproduction de PABA (compétition a/n de l’enzyme)
Enzyme inhibée par les analogues du folate
Dihydrofolate réductase
Quelle est cette molécule
Triméthoprime (analogue du folate)
2 exemples d’analogues du folate
- Triméthoprime
- Méthotréxate (pas de sélectivité)
Mécanisme de résistance associé aux analogues du folate
Résistance due à une dihydrofolate réductase modifiée obtenue par transfert de plasmides
Qu’est ce qui a augmenté le spectre d’activité et ralentit l’apparition de résistance dans l’acide nalidixique (quinolone)?
- Fluor en position 6 (fluoroquinolone)
- Pipérazine en position 7
SRA quinolones :
a) Pharmacophore est à … de la molécule
b) Fluor en 6 augmente … , … et …
c) Un hétérocycle en 7 élargit …
d) Un fluor en 8 augmente … mais provoque …
e) Un cyclopropyl en 1 élargit…
f) Un 3e cycle fusionné au noyau entre les positions 1 et 8 augmente…
a) droite
b) lipophilicité, pénétration dans les bactéries et l’activité
c) le spectre d’activité
d) l’activité, une photosensibilité induite
e) le spectre d’activité
f) l’activité
Qu’est-ce qui annule l’activité d’une quinolone?
Réduction de la double liaison en 2 ou de la cétone en 4
2 quinolones de 2e génération?
Norfloxacine et ciprofloxacine
Quinolones de 3e et 4e génération?
3e génération : ofloxacine (lévofloxacine)
4e génération : moxifloxacine
Particularité des quinolones?
Deux pKa différents, car un acide carboxylique et un amine
Meilleure bioD et pire bioD dans les quinolones?
Meilleure : moxifloxacine
Pire : norfloxacine
Vrai/faux : les fluroquinolones sont généralement bien absorbées?
Vrai
Quelle incompatibilité peut-on voir avec les quinolones?
Les ions polycationiques (calcium, magnésium, zinc, fer, aluminium…) car ils sont capables de les chélater (diminution de solubilité + absorption)
On doit séparer l’administration des 2
2 quinolones les + populaires
Ciprofloxacine et lévofloxacine
Quelles sont les 2 enzymes inhibées par les quinolones?
- ADN gyrase (catalyse l’enroulement de la superhélice de l’ADN)
- Topoisomérase IV (qui défait les noeuds de l’ADN produite lors de la réplication)
= Réplication et transcription sont bloquées
Mécanisme de résistance aux quinolones?
Mutations spontanées des gènes de la gyrase ou topoisomérase IV
Les pénicillines et les céphalosporines font partie de quelle famille d’ATB? Quel est leur grand mode d’action?
Bêta-lactames, attaquent la paroi cellulaire
Qu’est-ce que compose le cycle bêta-lactame et quelle est sa particularité?
Un amide et un carbonyle
C’est très tendu, le cycle veut s’ouvrir!
Les pénicillines inhibent quelle enzyme? Est-ce réversible ou irréversible?
Transpeptidase (bloque les liens peptidiques)
Irréversible, on ne peut plus faire de peptidoglycans chez les Gram + (couche épaisse de peptidoglycans)
Sous quelle forme est administrée la Pen G?
IV
La pen G est sensible à quoi?
- Toutes les bêta-lactamases
- Aux milieux acides
- Aux nucléophiles
**Aussi, déclenche réactions allergiques
Quelles sont les 3 modifications désirées pour la Pen G?
- Diminuer l’instabilité face aux acides
- Diminuer la sensiblité aux bêta-lactamases
- Élargir le spectre d’activité (pas juste Gram +)
SRA pénicillines :
3 structures indispensables?
- Cycle tendu bêta-lactame
- Fonction COOH libre
- Chaîne latérale acylamino (amide)
Le système bicyclique d’une pénicilline est important, car …
Il confère une tension au cycle bêta-lactame et plus la molécule est tendue, plus elle est active (mais instable versus d’autres facteurs par contre)
V/F : la stéréochimie du système bicyclique des pénicillines (cis) est indispensable
Vrai
Doit-il y avoir la présence d’un soufre dans les pénicillines?
Pas obligatoire
Quelle partie des pénicillines est sensible face aux acides?
Quelle est la solution?
Chaîne latérale
Diminuer la densité électronique de l’oxygène en ajoutant un groupement électroattracteur ou inducteur
Quelles molécules ont des groupements inducteurs et sont plus stables en milieu acide (bioD oralement)?
Pen V, ampicilline, amoxicilline, oxacilline
En quoi consistent les bêta-lactamases?
Enzymes produites par les bactéries pénicillino-résistantes qui catalysent l’ouverture du cycle bêta-lactame
Quelle est la solution pour diminuer la sensiblité aux bêta-lactames?
Empêcher la pénicilline d’atteindre le site catalytique de l’enzyme en introduisant un groupement volumineux (ça forme un bouclier)
Avantage/désavantage de la méthicilline?
Elle résiste aux bêta-lactamases, mais demeure sensible aux acides à cause de l’absence de groupements inducteurs sur la chaîne latérale
V/F : les pénicillines doivent pénétrer dans la cellule pour faire leur action, donc ils ont un désavantage contre les Gram - qui ont une membrane externe
Vrai (doivent utiliser les porines)
a) Les groupements ______ sur la chaîne latérale favorise l’activité contre les Gram +
b) Augmenter le caractère _____ de la chaîne latérale ne modifie pas l’activité Gram + mais diminue l’activité Gram -
c) La présence de groupements _____ sur la chaîne latérale augmente l’activité contreles Gram -
a) Hydrophobes (Pen G)
b) Hydrophobe
c) Hydrophiles (Pen N et Pen T)
L’ampicilline et l’amoxicilline ont un groupement _____ attaché au carbone alpha du carbonyle de la chaîne latérale, ce qui augmente leur activité contre les Gram -
Amino
BioD per os (amine est capable de s’ioniser)
La carbénicilline et la carfécilline ont un groupement _____ attaché au carbone alpha du carbonyle de la chaîne latérale, ce qui augmente leur activité contre les Gram -
Carboxylate
BioD IV
Pourquoi l’ampicilline et l’amoxicilline sont stables en milieu acide?
À cause de l’ionisation de l’amine
L’ammonium généré est très inductif et empêche l’attaque de l’oxygène sur le bêta-lactame
La céphalosporine est… (V/F)
a) Difficile à isoler
b) Très active
c) Pas administrable PO
d) Aucune toxicité, peu de réactions allergiques
e) Moins stable face aux bêta-lactamases
f) Bon profil d’activité face aux Gram + et Gram -
a) V
b) F
c) V
d) V
e) F
f) V
SRA céphalosporines :
Quels sont les 4 éléments essentiels?
- Cycle bêta-lactame
- Fonction COOH libre en 2
- Sytème bicyclique
- Stéréochimie au niveau de la chaîne latérale et l’acolement des cycles
SAR céphalosporines :
Quelles modifications peuvent être faites?
- Chaîne latérale R1 en 7
- Chaîne latérale R2 en 3
Céphalosporines:
Ces modifications sur la chaîne latérale en 7 augmentent la stabilité, l’activité et la résistance aux bêta-lactamases…
- Présence de groupements lipophiles aromatiques ou hétéroaromatiques -> augmente l’activité
- Amine sur le carbone alpha -> augmente stabilité en milieu acide et bioD
- Ajout de groupement méthoxyimine sur carbone alpha -> augmente stabilité envers les b-lactamases de 100x
Céphalosporines :
Lors que le groupe acétoxy est remplacé par un pyridinium en position 3, quelles sont les caractéristiques de la molécule?
- Résiste aux biotransformations
- Hydrosoluble
- Bonne activité contre les Gram +
- Doit être injecté
Céphalosporines :
Lors que le groupe acétoxy est remplacé par un H en position 3, quelles sont les caractéristiques de la molécule? Et quels sont les noms des molécules?
Céphalexine, céfadroxil
- BioD per os
- Activité contre les Gram + plus faible que les autres céphalos injectables
- Activité comparable aux céphalos injectables pour les Gram -
Céphalos de 1re génération :
Quels sont-ils? Quelles sont leurs caractéristiques?
Céphalexine, céfadroxil
- Activité plus faible que Pen mais + grand spectre
- BioD dépend de Nh2 en alpha en 7 et d’un groupe non chargé en 3
- Apparition rapide de résistance envers les Gram -
- Bouclier stérique réduit l’activité
Céphalos de 2e génération :
Quels sont leurs noms?
Céfaclor, cefprozil et céfuroxime axetil (Ceftin)
Ceftin = prodrogue!
Le céflaclor et le cefprozil ont une … biodisponibilité
Bonne (90 à 95%)
Quel est le nom d’une céphalosporine de la 3e génération?
Céfixime (oximinocéphalosporines)
Quels sont les 2 avantages et l’inconvénient de la céfixime?
Avantages : excellente résistance vs les bêta-lactamases/estérases humaines et bonne bioD orale
Inconvénient : moins active contre les coques Gram +
Quels sont les 2 risques associés à la réactivité des bêta-lactames?
- Incompatibilité avec certains médicaments (ex: gentamycine)
- Réaction avec une protéine (hapténisation) menant à une réponse immunitaire et développement d’allergies
À quoi sert l’acide clavulanique?
- Peu d’activité antibactérienne mais puissant inhibiteur des bêta-lactamases
- Employé en association avec des pénicillines permettant de réduire la dose d’une Pen et élargir son spectre d’activité
À quoi ressemble l’acide clavulanique?
Quel est le mécanisme d’action de la vancomycine?
Empêche le disaccharide de se détacher de son lipide vecteur via l’inhibition des transglycosylases (empêche la formation du peptidoglycan, empêche la synthèse de la paroi).
Pas absorbé par la voie orale!
Qu’est-ce qui distingue les ribosomes bactériens des ribosomes des mammifères?
Bactériens : ribosomes plus petits -> 50S + 30S (70S)
Mammifères : 60S et 40S (80S)
Quelle classe d’ATB agit sur la formation du ribosome 70S?
Oxazolidinones
Quelle classe d’ATB bloque l’incorporation des ARNt au complexe 30 S?
Tétracyclines
Quelles classes bloquent la formation du lien peptidique (transpeptidation)?
Chloramphénicol et lincosamides
Quelle classe d’ATB bloque la translocation (passage du site A au site P)?
Macrolides
V/F : les tétracyclines ont un large spectre d’activité
Vrai (Gram + et Gram -)
Mais attention les effets secondaires (flore…)
V/F : les tétracyclines bloquent seulement la synthèse protéique chez les bactéries
Faux, aussi un peu chez l’homme mais bcp plus efficacement chez les bactéries (bactéries sont + vulnérables)
Quel est le désavantage des tétracyclines?
Capable de chélater des ions métaliques (fer, calcium, magnésium, aluminium)
À quoi ressemble une tétracycline et en quel milieu est-elle instable?
4 cycles, milieu basique (vont se décomposer)
*Le site de liaison est vers le bas de la molécule, on ne peut pas modifier cette partie-là
Quelles sont les 3 tétracyclines?
- Tétracycline
- Doxycycline
- Minocycline
À quelle sous-unité se lie le chloramphénicol?
50S
SAR : chloramphénicol
Quelles sont les structures importantes?
- Cycle aromatique doit porter un substituant qui fait de la résonance
- Propanediol est essentiel et stéréochimie R, R aussi
- Les OH doivent être libres
- Le dichloroacétamide est important mais peut être remplacé par un groupement électronégatif
Quel ATB de la classe des macrolides est le mieux connu?
Érythromycine
Les macrolides se lient à quelle sous-unité?
50S, empêchent la translocation
SRA macrolides :
Quelles sont les structures de base de cette classe d’ATB?
- Lactone macrocyclique à 14 membres (ou 15 pour azithromycine)
- Une cétone
- Une ou deux unités osiques (sucres) importants pour l’activité antibactérienne
L’érythromycine est-elle soluble dans l’eau? Est-elle stable en milieu acide?
L’érythro n’est pas soluble dans l’eau sous forme neutre (pas bcp de groupements ionisables)
Instable en milieu acide (se décompose) donc pas une bioD orale incroyable
Comment peut-on prévenir la dégradation des macrolides dans l’estomac?
- Comprimé pelliculé
- Capsule, granules entérosolubles
- Estérification (stéarate) (pro-drogue)
Quels sont les 3 macrolides?
- Érythromycine
- Clarithromycine (Biaxin)
- Azithromycine (Zitromax)
V/F : les macrolides sont parmi les ATB les plus sécuritaires en usage commun, souvent pour traiter les infections à Gram +
Vrai
Y a-t-il des interactions avec les macrolides?
Oui, inhibent certains CYP450 (dont le 3A4)
D’où provient la résistance aux macrolides?
Expression d’une enzyme qui méthyle une base de l’ARN ribosomale 23S de la sous-unité 50S OU d’une substitution d’une guanine par une adénine dans l’ARNr 23S
Quel est le lincosamide le plus connu?
Clindamycine
Quel est le mécanisme d’action des lincosamides?
Bloque la formation du lien peptidique en se liant à la sous-unité 50S
Activité contre coques Gram +
Bonne bioD
Mêmes mécanismes de résistance que macrolides (méthylation/substitution ARNr 23s)
Quel est l’ATB de la classe des oxazolidinones?
Linézolide
La linézolide est-elle bonne contre les bactéries résistantes?
Oui, comme méthicilline-, pénicilline- et vancomycine-résistante
Mais inactif contre Gram - (substrat de leur pompe à efflux)
Structure chimique de base du linézolide?
Linézolide :
a) Mécanisme d’action ?
b) Biodisponibilité de ___%
c) Interactions?
a) Se lie au site P de la sous-unité 50S et empêche la formation du complexe ribosomal 70S
b) 100
c) Oui, inhibiteur de la MAO
Mécanisme de résistance contre le linézolide?
Mutation de l’ARNr 23S et de la sous-unité 50S
Nouveaux ATB sur le marché
Délafloxacine : fluoroquinolone
Ozénoxacine : quinolone
Éravacycline : tétracycline
Omadacycline : tétracycline
Léfamuline : pas de famille
