Chimie AINS Flashcards
Catégories d’AINS :
o Dérivés de l’acide salicylique : acide salicylique, ASS
o Dérivés hétérocycliques de l’acide acétique (ac) : diclofénac
o Dérivés aromatiques de l’acide proprionique (ène) : ibuprofène, naproxène
Douleur
interactions complexes entre nerfs périphériques et SNC, modulée par NT excitateurs et inhibiteurs
1) Transduction : Transformation du stimulus en signaux électriques
o Plrs produits libérés par tissus endommagés (histamine, bradykinine, 5-HT, PG et substance P)
2) Transmission : Propagation de l’influx nerveux de la périphérie à la corne dorsale
3) Modulation : Modulation de l’info nociceptive a/n de la corne dorsale et du thalamus
o Plrs NT libérés (NA, 5-HT, GABA, glycine, endorphines) qui bloquent ou modulent la libération des NT excitateurs (ex : substance P)
4) Perception de la douleur : Résultante de la cascade des évènements précédents
Inflammation
Médiateurs chimiques : histamine, kinines (bradykinine), PG et leucotriènes
Dommage tissulaire :
o Activation de protéines dont l’enzyme kallikréine qui libère la bradykinine du précurseur kininogène inactif
o Induction de la COX-2 qui synthétise des PG à partir de l’acide arachidonique
o Mastocytes et macrophages libèrent de l’histamine et des cytokines (IL-1beta et TNF)
o Effets de ces médiateurs :
1) Dilatation des vaisseaux (rougeur, chaleur)
2) perméabilité capillaire (enflure)
3) Activation directe ou sensibilisation accrue des nocicepteurs (dlr)
1) Action analgésique AINS
o A/n central et périphérique, mais effets périphériques prédominent
o Associée à leur effet anti-inflammatoire via l’inhibition de la synthèse des PG
o PG induisent peu de dlr en elles-même mais stimule la dlr induite par d’autres médiateurs (histamine, bradykinine)
2) Effet anti-inflammatoire
o Inhibition de la synthèse des PG atténue l’inflammation mais ne la supprime pas car les AINS n’inhibent pas les autres médiateurs de l’inflammation
o Effet anti-inflammatoire modeste des AINS ds l’arthrite rhumatoïde, soulage parfois dlr/ raideur/ gonflement mais ne modifient pas le cours de la maladie
3) Effet antipyrétique
o AINS ne réduisent pas la T normale du corps ou les T élevées lors de coup de chaleur
o Fièvre : IL-1 libéré des leucocytes agit directement sur le centre thermorégulateur ds l’hypothalamus pour aug T corporelle = associé à une aug du taux de PG cérébrales (pyrogènes)
o Aspirine prévient aug de la T induite par l’interleukine-1 en prévenant l’aug des PG cérébrales
MÉCANISME D’ACTION DES AINS (schéma important)
o Corticostéroïdes inhibent phospholipase A2
o AINS inhibent COX
Nomenclature des eicosanoïdes
PG, LT, TX
Cn : x^ dl m,n,o
- C : Carbone, n : nb de carbone
- x : nb de double liaisons, dl: double liaison
- m,n,o : positions des doubles liaisons à partir du carbone 1
On peut utiliser les lettres grecs pour les C adjacents au C1 (alpha pour C2, beta pour C3, etc) et omega pour l’atome de carbone méthylique (dernière position = position oméga)
Les omega (acides gras insaturés)
Omega-6 : acide arachidonique et acide linoléique = 1ère double liaison frappée à 6C à partir du Comega
Omega-3 : ALA, EPA, DHA = 1ère double liaison frappée à 3C à partir du Comega
PG
Structure générale 1 cycle avec 2 branches
o Acides gras de 20C ou plus avec 1 ou plrs doubles liaisons
o Résultent de l’hydrolyse des phospholipides membranaires et de l’acide arachidonique
Voie de la COX
o COX catalyse l’insertion de 2 O2 ds l’acide arachidonique pour former PGG2 (intermédiaire péroxydé)
o COX effectue ensuite la réduction du peroxyde en C15 pour former un OH (donne PGH2 = précurseur des PG et TX spécifiques)
o Tt les cellules (sauf globules rouges) produisent plrs eicosanoïdes : possèdent tt phospholipase A2 et COX-1 mais ont des enzymes secondaires différentes pr la synthèse de leurs PG et TX spécifiques.
PGD2
Cerveau, mastocytes
- Contraction muscle lisse
- Inhibition de l’agrégation plaquettaire
PGE2
Rein, macrophages, mastocytes -Produite ds tous les tissus
- Vasodilatation
- Relaxation muscle lisse
- Utilisé pour induire le travail
PGF2alpha
Utérus, poumons -Vasoconstriction
- Contraction muscles lisses
- Stimule contractions utérines
PGI2
Endothélium -Vasodilatation
-Inhibition de l’agrégation plaquettaire
TxA2
Plaquettes -Active plaquettes et stimule agrégation
-Vasoconstriction
Produits pharmaceutiques prostaglandines :
1- Misoprostol : analogue PGE1, effet cytoprotecteur de la muqueuse gastrique
2- Latanoprost : analogue PGF2, Tx du glaucome
3- Dinoprostone : analogue PGE2, utilisé pour le déclenchement du travail (dilate col de l’utérus)
4- Époprosténol : analogue PGI2, Tx hypertension pulmonaire
Liaison de la COX à l’acide arachidonique :
o À droite : la COX, à gauche : acide arachidonique
o Région A : est chargée positivement pour fixer le COO- de l’acide arachidonique (+ attire -)
o Minimum de 2 régions hydrophobiques (B) qui interagissent via des forces de Van der Waals avec les doubles liaisons de l’acide arachidonique
Isoenzymes de la COX : 2
1) COX-1 : Enzyme constitutive présente dans tous les tissus responsables de la synthèse locale et du rôle physiologique des PG et de ses dérivés (niveau basal des PG)
2) COX-2 : Enzyme présente en très faibles concentrations ds les tissus, mais rapidement induite lors de l’inflammation. La libération de cytokines (IL-1, IL-2, TNF) par les cellules immunitaires provoque l’induction de COX-2
Différence entre la structure de COX-1 et de COX-2
La COX-2 possède une poche hydrophile que la COX-1 ne possède pas
Implications pharmacologiques :
COX-1 et COX-2 ont la mm affinité et activité pour l’acide arachidonique mais peuvent être différenciées par des inhibiteurs sélectifs (AINS inhibent les 2 COX à différents degrés)
Selectivitee
COX-1
Aspirine
Naproxène
Aucune
Ibuprofène
Acétaminophène
Salicylate de sodium
COX-2
Diclofenac
INHIBITEURS DES CYCLO-OXYGÉNASES 1 et 2
Acide salicylique
Salicylate de méthyl (huile de Wintergreen)
Acide acétylsalicylique (AAS)
