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exam jeudi > Chimie AINS > Flashcards

Chimie AINS Flashcards

1
Q

Catégories d’AINS :

A

o Dérivés de l’acide salicylique : acide salicylique, ASS
o Dérivés hétérocycliques de l’acide acétique (ac) : diclofénac
o Dérivés aromatiques de l’acide proprionique (ène) : ibuprofène, naproxène

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2
Q

Douleur

A

interactions complexes entre nerfs périphériques et SNC, modulée par NT excitateurs et inhibiteurs
1) Transduction : Transformation du stimulus en signaux électriques
o Plrs produits libérés par tissus endommagés (histamine, bradykinine, 5-HT, PG et substance P)
2) Transmission : Propagation de l’influx nerveux de la périphérie à la corne dorsale
3) Modulation : Modulation de l’info nociceptive a/n de la corne dorsale et du thalamus
o Plrs NT libérés (NA, 5-HT, GABA, glycine, endorphines) qui bloquent ou modulent la libération des NT excitateurs (ex : substance P)
4) Perception de la douleur : Résultante de la cascade des évènements précédents

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3
Q

Inflammation

A

Médiateurs chimiques : histamine, kinines (bradykinine), PG et leucotriènes
Dommage tissulaire :
o Activation de protéines dont l’enzyme kallikréine qui libère la bradykinine du précurseur kininogène inactif
o Induction de la COX-2 qui synthétise des PG à partir de l’acide arachidonique
o Mastocytes et macrophages libèrent de l’histamine et des cytokines (IL-1beta et TNF)
o Effets de ces médiateurs :
1) Dilatation des vaisseaux (rougeur, chaleur)
2)  perméabilité capillaire (enflure)
3) Activation directe ou sensibilisation accrue des nocicepteurs (dlr)

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4
Q

1) Action analgésique AINS

A

o A/n central et périphérique, mais effets périphériques prédominent
o Associée à leur effet anti-inflammatoire via l’inhibition de la synthèse des PG
o PG induisent peu de dlr en elles-même mais stimule la dlr induite par d’autres médiateurs (histamine, bradykinine)

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5
Q

2) Effet anti-inflammatoire

A

o Inhibition de la synthèse des PG atténue l’inflammation mais ne la supprime pas car les AINS n’inhibent pas les autres médiateurs de l’inflammation
o Effet anti-inflammatoire modeste des AINS ds l’arthrite rhumatoïde, soulage parfois dlr/ raideur/ gonflement mais ne modifient pas le cours de la maladie

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6
Q

3) Effet antipyrétique

A

o AINS ne réduisent pas la T normale du corps ou les T élevées lors de coup de chaleur
o Fièvre : IL-1 libéré des leucocytes agit directement sur le centre thermorégulateur ds l’hypothalamus pour aug T corporelle = associé à une aug du taux de PG cérébrales (pyrogènes)
o Aspirine prévient aug de la T induite par l’interleukine-1 en prévenant l’aug des PG cérébrales

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7
Q

MÉCANISME D’ACTION DES AINS (schéma important)

A

o Corticostéroïdes inhibent phospholipase A2

o AINS inhibent COX

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8
Q

Nomenclature des eicosanoïdes

A

PG, LT, TX

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9
Q

Cn : x^ dl m,n,o

A
  • C : Carbone, n : nb de carbone
  • x : nb de double liaisons, dl: double liaison
  • m,n,o : positions des doubles liaisons à partir du carbone 1

On peut utiliser les lettres grecs pour les C adjacents au C1 (alpha pour C2, beta pour C3, etc) et omega pour l’atome de carbone méthylique (dernière position = position oméga)

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10
Q

Les omega (acides gras insaturés)

A

Omega-6 : acide arachidonique et acide linoléique = 1ère double liaison frappée à 6C à partir du Comega
Omega-3 : ALA, EPA, DHA = 1ère double liaison frappée à 3C à partir du Comega

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11
Q

PG

A

Structure générale 1 cycle avec 2 branches
o Acides gras de 20C ou plus avec 1 ou plrs doubles liaisons
o Résultent de l’hydrolyse des phospholipides membranaires et de l’acide arachidonique

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12
Q

Voie de la COX

A

o COX catalyse l’insertion de 2 O2 ds l’acide arachidonique pour former PGG2 (intermédiaire péroxydé)
o COX effectue ensuite la réduction du peroxyde en C15 pour former un OH (donne PGH2 = précurseur des PG et TX spécifiques)
o Tt les cellules (sauf globules rouges) produisent plrs eicosanoïdes : possèdent tt phospholipase A2 et COX-1 mais ont des enzymes secondaires différentes pr la synthèse de leurs PG et TX spécifiques.

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13
Q

PGD2

A

Cerveau, mastocytes

  • Contraction muscle lisse
  • Inhibition de l’agrégation plaquettaire
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14
Q

PGE2

A

Rein, macrophages, mastocytes -Produite ds tous les tissus

  • Vasodilatation
  • Relaxation muscle lisse
  • Utilisé pour induire le travail
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15
Q

PGF2alpha

A

Utérus, poumons -Vasoconstriction

  • Contraction muscles lisses
  • Stimule contractions utérines
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16
Q

PGI2

A

Endothélium -Vasodilatation

-Inhibition de l’agrégation plaquettaire

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17
Q

TxA2

A

Plaquettes -Active plaquettes et stimule agrégation

-Vasoconstriction

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18
Q

Produits pharmaceutiques prostaglandines :

A

1- Misoprostol : analogue PGE1, effet cytoprotecteur de la muqueuse gastrique
2- Latanoprost : analogue PGF2, Tx du glaucome
3- Dinoprostone : analogue PGE2, utilisé pour le déclenchement du travail (dilate col de l’utérus)
4- Époprosténol : analogue PGI2, Tx hypertension pulmonaire

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19
Q

Liaison de la COX à l’acide arachidonique :

A

o À droite : la COX, à gauche : acide arachidonique
o Région A : est chargée positivement pour fixer le COO- de l’acide arachidonique (+ attire -)
o Minimum de 2 régions hydrophobiques (B) qui interagissent via des forces de Van der Waals avec les doubles liaisons de l’acide arachidonique

20
Q

Isoenzymes de la COX : 2

A

1) COX-1 : Enzyme constitutive présente dans tous les tissus responsables de la synthèse locale et du rôle physiologique des PG et de ses dérivés (niveau basal des PG)
2) COX-2 : Enzyme présente en très faibles concentrations ds les tissus, mais rapidement induite lors de l’inflammation. La libération de cytokines (IL-1, IL-2, TNF) par les cellules immunitaires provoque l’induction de COX-2

21
Q

Différence entre la structure de COX-1 et de COX-2

A

La COX-2 possède une poche hydrophile que la COX-1 ne possède pas

22
Q

Implications pharmacologiques :

A

COX-1 et COX-2 ont la mm affinité et activité pour l’acide arachidonique mais peuvent être différenciées par des inhibiteurs sélectifs (AINS inhibent les 2 COX à différents degrés)

23
Q

Selectivitee

A

COX-1
Aspirine
Naproxène

Aucune
Ibuprofène
Acétaminophène
Salicylate de sodium

COX-2
Diclofenac

24
Q

INHIBITEURS DES CYCLO-OXYGÉNASES 1 et 2

A

Acide salicylique
Salicylate de méthyl (huile de Wintergreen)
Acide acétylsalicylique (AAS)

25
Q

Acide salicylique

A

o pKa 3.0 (COOH)
o pKa 13.1 (OH)
o Peut être sous forme de sels de sodium, Mg, triéthanolamine, choline (sels de Mg et de choline = moins d’irritation GI)
o Biotransformation : 3 voies
1) Conjugaison à la glycine (75%)
2) Conjugaison à l’acide glucuronique (15%)
3) Oxydation (10%)

26
Q

Salicylate de méthyl (huile de Wintergreen)

A

o Ester méthylique de l’acide salicylique
o Liposoluble donc mieux absorbé topique
o Doit être hydrolysé en acide salicylique pour être actif

27
Q

Acide acétylsalicylique (AAS)

A

o Inhibiteur irréversible des COX (le seul)
o pKa = 3.5
o Rapidement hydrolysé en acide salicylique
(t ½ = 10-15min)
o Sels de Ca, sodium, Mg, aluminium, arginine, lysine
o Absorption : non ionisée ds l’estomac (traverse membranes), ionisée au pH physiologique (sang) donc absorption irréversible

28
Q

Mécanisme d’inhibition irréversible de l’AAS

A

o Liaison covalente COX-AAS = irréversible

o Acétylation d’un acide aminé (sérine) a/n du site actif de la COX

29
Q

Effets indésirables AAS et AINS :

A

o Effets Gi (reliés à inhibition de COX-1), bronchospasmes, urticaire, angiooedème et mm choc anaphylactique
o Patients asthmatiques ou qui souffrent d’urticaire + à risque de réactions respiratoires (réaction allergique)
 Inhibition de COX-1 = dim formation de PGE2 a/n pulmonaire et aug de l’acide arachidonique disponible pour biosynthèse des leucotriènes responsables de la bronchoconstriction

30
Q

Dérivés aromatique de l’acide acétique

A

Groupement méthylène (CH2) entre le COOH et le cycle aug activité anti-inflammatoire

Indométhacine
Diclofenac

31
Q

Indométhacine

A

o Prototype de la série, puissant inhibiteur COX
o Activité optimale si :
• Cycle substitué en para avec halogène
• Noyau indole substitué en 5 par groupe halogéné ou méthoxylé (MeO)
o T ½ plasmatique : 4-5h

32
Q

Diclofenac

A

o + puissant que indométhacine et AAS
o pKa = 4.0
o T ½ : 2h
o Métabolisme par CYP2C9/ CYP3A4/ GLU

33
Q

Dérivés aromatique de l’acide proprionique

A

Dérivés de l’acide acétique possédant un méthyle sur le Calpha
Ibuprofène
Naproxène

34
Q

Ibuprofène

A 
o	pKa = 4.4
o	Mélange racémique
o	Énantiomère S + actif que le R
o	Prototype de la série (le – actif)
o	Cycle aromatique substitué en para par un groupement alkyle liposoluble (isobutyl)
o	T ½ : 1.5-2h
35
Q

Naproxène

A

o + puissant de la série (+ puissant que AAS)
o Commercialisé sous un seul énantiomère (S)
o T ½ : 13h
o Métabolisme : CYP3A4/ CYP1A2/ GLU, 60% inchangé
o Énantiomère R se transforme en S dans le corps (inverse pas possible)

36
Q

ACÉTAMINOPHÈNE (PARACÉTAMOL)

A

o Dérivé du para-aminophénol (N-acétyl-p-aminophénol)
o Groupement phénolique : propriétés acides très faibles (pKa 9.5)
o PAS d’effet anti-inflammatoire, effets analgésiques et antipyrétiques

37
Q

Métabolisme ACETAMINOPHENE

A

Voie mineure : CYP2E1/ CYP 3A4/ GLU

Hautes doses = hépatotoxicité

38
Q

Capsaïcine (topique)

A

o Isomère trans responsable de l’activité
o Effet analgésique local puissant
o Interagit avec récepteurs spécifiques (V1)  ouverture d’un canal Ca2+ nociceptif sensible à chaleur et aux abrasions physiques
o Effet analgésique dû à inhibition de la substance P (qui favorise l’influx nerveux)
o Libération répétée de substance P = désensibilisation des nocicepteurs
o Exposition prolongée à la capsaïcine = désensibilisation des récepteurs V1

39
Q

Guaifénésine

A

o Propriétés expectorantes

40
Q

Méthocarbamol

A 
o	Effet + soutenu
o	Propriétés relaxantes musculaires
o	Mécanisme inconnu : possible action sur le SNC par dim des réflexes polysynaptiques, pas d’action directe sur contraction musculaire
o	T ½ = 2h
Traverse barrière placentaire et BHE
41
Q

Ionisation

A

Ionisé = + soluble | Non-ionisé = - soluble

42
Q

Solubilité en milieux organiques

A

o Groupements fonctionnels et polaires des Rx :
• NH2, OH, CHO, CO, COOH, CONH2
o Acide fort + base forte = H2O + sel (soluble dans l’eau)
o Les semblables dissolvent les semblables
o Chaque groupement a une limite à la solubilisation qu’il peut apporter à une molécule dans l’eau.

43
Q

Formation de sel ionique

A

o Majorité des Rx = acides ou bases faibles

o Formation de sel ionique aug hydrosolubilité des Rx dans les liquides biologiques

44
Q

Influence du pH sur la solubilité

A

o pKa d’un produit influence sa solubilité ds les liquides biologiques, son absorption et son activité
o pKa = pH auquel les formes ionisées et non-ionisées sont en proportion égale (50%-50%)
o pKa bas = acide fort, pKa élevé = acide faible

45
Q

Groupements importants ds les Rx

A

tableau

46
Q

Degré d’ionisation VS pH

A

tableau

exam jeudi (3 decks)

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