Chimie AINS Flashcards
Catégories d’AINS :
o Dérivés de l’acide salicylique : acide salicylique, ASS
o Dérivés hétérocycliques de l’acide acétique (ac) : diclofénac
o Dérivés aromatiques de l’acide proprionique (ène) : ibuprofène, naproxène
Douleur
interactions complexes entre nerfs périphériques et SNC, modulée par NT excitateurs et inhibiteurs
1) Transduction : Transformation du stimulus en signaux électriques
o Plrs produits libérés par tissus endommagés (histamine, bradykinine, 5-HT, PG et substance P)
2) Transmission : Propagation de l’influx nerveux de la périphérie à la corne dorsale
3) Modulation : Modulation de l’info nociceptive a/n de la corne dorsale et du thalamus
o Plrs NT libérés (NA, 5-HT, GABA, glycine, endorphines) qui bloquent ou modulent la libération des NT excitateurs (ex : substance P)
4) Perception de la douleur : Résultante de la cascade des évènements précédents
Inflammation
Médiateurs chimiques : histamine, kinines (bradykinine), PG et leucotriènes
Dommage tissulaire :
o Activation de protéines dont l’enzyme kallikréine qui libère la bradykinine du précurseur kininogène inactif
o Induction de la COX-2 qui synthétise des PG à partir de l’acide arachidonique
o Mastocytes et macrophages libèrent de l’histamine et des cytokines (IL-1beta et TNF)
o Effets de ces médiateurs :
1) Dilatation des vaisseaux (rougeur, chaleur)
2) perméabilité capillaire (enflure)
3) Activation directe ou sensibilisation accrue des nocicepteurs (dlr)
1) Action analgésique AINS
o A/n central et périphérique, mais effets périphériques prédominent
o Associée à leur effet anti-inflammatoire via l’inhibition de la synthèse des PG
o PG induisent peu de dlr en elles-même mais stimule la dlr induite par d’autres médiateurs (histamine, bradykinine)
2) Effet anti-inflammatoire
o Inhibition de la synthèse des PG atténue l’inflammation mais ne la supprime pas car les AINS n’inhibent pas les autres médiateurs de l’inflammation
o Effet anti-inflammatoire modeste des AINS ds l’arthrite rhumatoïde, soulage parfois dlr/ raideur/ gonflement mais ne modifient pas le cours de la maladie
3) Effet antipyrétique
o AINS ne réduisent pas la T normale du corps ou les T élevées lors de coup de chaleur
o Fièvre : IL-1 libéré des leucocytes agit directement sur le centre thermorégulateur ds l’hypothalamus pour aug T corporelle = associé à une aug du taux de PG cérébrales (pyrogènes)
o Aspirine prévient aug de la T induite par l’interleukine-1 en prévenant l’aug des PG cérébrales
MÉCANISME D’ACTION DES AINS (schéma important)
o Corticostéroïdes inhibent phospholipase A2
o AINS inhibent COX
Nomenclature des eicosanoïdes
PG, LT, TX
Cn : x^ dl m,n,o
- C : Carbone, n : nb de carbone
- x : nb de double liaisons, dl: double liaison
- m,n,o : positions des doubles liaisons à partir du carbone 1
On peut utiliser les lettres grecs pour les C adjacents au C1 (alpha pour C2, beta pour C3, etc) et omega pour l’atome de carbone méthylique (dernière position = position oméga)
Les omega (acides gras insaturés)
Omega-6 : acide arachidonique et acide linoléique = 1ère double liaison frappée à 6C à partir du Comega
Omega-3 : ALA, EPA, DHA = 1ère double liaison frappée à 3C à partir du Comega
PG
Structure générale 1 cycle avec 2 branches
o Acides gras de 20C ou plus avec 1 ou plrs doubles liaisons
o Résultent de l’hydrolyse des phospholipides membranaires et de l’acide arachidonique
Voie de la COX
o COX catalyse l’insertion de 2 O2 ds l’acide arachidonique pour former PGG2 (intermédiaire péroxydé)
o COX effectue ensuite la réduction du peroxyde en C15 pour former un OH (donne PGH2 = précurseur des PG et TX spécifiques)
o Tt les cellules (sauf globules rouges) produisent plrs eicosanoïdes : possèdent tt phospholipase A2 et COX-1 mais ont des enzymes secondaires différentes pr la synthèse de leurs PG et TX spécifiques.
PGD2
Cerveau, mastocytes
- Contraction muscle lisse
- Inhibition de l’agrégation plaquettaire
PGE2
Rein, macrophages, mastocytes -Produite ds tous les tissus
- Vasodilatation
- Relaxation muscle lisse
- Utilisé pour induire le travail
PGF2alpha
Utérus, poumons -Vasoconstriction
- Contraction muscles lisses
- Stimule contractions utérines
PGI2
Endothélium -Vasodilatation
-Inhibition de l’agrégation plaquettaire
TxA2
Plaquettes -Active plaquettes et stimule agrégation
-Vasoconstriction
Produits pharmaceutiques prostaglandines :
1- Misoprostol : analogue PGE1, effet cytoprotecteur de la muqueuse gastrique
2- Latanoprost : analogue PGF2, Tx du glaucome
3- Dinoprostone : analogue PGE2, utilisé pour le déclenchement du travail (dilate col de l’utérus)
4- Époprosténol : analogue PGI2, Tx hypertension pulmonaire
Liaison de la COX à l’acide arachidonique :
o À droite : la COX, à gauche : acide arachidonique
o Région A : est chargée positivement pour fixer le COO- de l’acide arachidonique (+ attire -)
o Minimum de 2 régions hydrophobiques (B) qui interagissent via des forces de Van der Waals avec les doubles liaisons de l’acide arachidonique
Isoenzymes de la COX : 2
1) COX-1 : Enzyme constitutive présente dans tous les tissus responsables de la synthèse locale et du rôle physiologique des PG et de ses dérivés (niveau basal des PG)
2) COX-2 : Enzyme présente en très faibles concentrations ds les tissus, mais rapidement induite lors de l’inflammation. La libération de cytokines (IL-1, IL-2, TNF) par les cellules immunitaires provoque l’induction de COX-2
Différence entre la structure de COX-1 et de COX-2
La COX-2 possède une poche hydrophile que la COX-1 ne possède pas
Implications pharmacologiques :
COX-1 et COX-2 ont la mm affinité et activité pour l’acide arachidonique mais peuvent être différenciées par des inhibiteurs sélectifs (AINS inhibent les 2 COX à différents degrés)
Selectivitee
COX-1
Aspirine
Naproxène
Aucune
Ibuprofène
Acétaminophène
Salicylate de sodium
COX-2
Diclofenac
INHIBITEURS DES CYCLO-OXYGÉNASES 1 et 2
Acide salicylique
Salicylate de méthyl (huile de Wintergreen)
Acide acétylsalicylique (AAS)
Acide salicylique
o pKa 3.0 (COOH)
o pKa 13.1 (OH)
o Peut être sous forme de sels de sodium, Mg, triéthanolamine, choline (sels de Mg et de choline = moins d’irritation GI)
o Biotransformation : 3 voies
1) Conjugaison à la glycine (75%)
2) Conjugaison à l’acide glucuronique (15%)
3) Oxydation (10%)
Salicylate de méthyl (huile de Wintergreen)
o Ester méthylique de l’acide salicylique
o Liposoluble donc mieux absorbé topique
o Doit être hydrolysé en acide salicylique pour être actif
Acide acétylsalicylique (AAS)
o Inhibiteur irréversible des COX (le seul)
o pKa = 3.5
o Rapidement hydrolysé en acide salicylique
(t ½ = 10-15min)
o Sels de Ca, sodium, Mg, aluminium, arginine, lysine
o Absorption : non ionisée ds l’estomac (traverse membranes), ionisée au pH physiologique (sang) donc absorption irréversible
Mécanisme d’inhibition irréversible de l’AAS
o Liaison covalente COX-AAS = irréversible
o Acétylation d’un acide aminé (sérine) a/n du site actif de la COX
Effets indésirables AAS et AINS :
o Effets Gi (reliés à inhibition de COX-1), bronchospasmes, urticaire, angiooedème et mm choc anaphylactique
o Patients asthmatiques ou qui souffrent d’urticaire + à risque de réactions respiratoires (réaction allergique)
Inhibition de COX-1 = dim formation de PGE2 a/n pulmonaire et aug de l’acide arachidonique disponible pour biosynthèse des leucotriènes responsables de la bronchoconstriction
Dérivés aromatique de l’acide acétique
Groupement méthylène (CH2) entre le COOH et le cycle aug activité anti-inflammatoire
Indométhacine
Diclofenac
Indométhacine
o Prototype de la série, puissant inhibiteur COX
o Activité optimale si :
• Cycle substitué en para avec halogène
• Noyau indole substitué en 5 par groupe halogéné ou méthoxylé (MeO)
o T ½ plasmatique : 4-5h
Diclofenac
o + puissant que indométhacine et AAS
o pKa = 4.0
o T ½ : 2h
o Métabolisme par CYP2C9/ CYP3A4/ GLU
Dérivés aromatique de l’acide proprionique
Dérivés de l’acide acétique possédant un méthyle sur le Calpha
Ibuprofène
Naproxène
Ibuprofène
o pKa = 4.4 o Mélange racémique o Énantiomère S + actif que le R o Prototype de la série (le – actif) o Cycle aromatique substitué en para par un groupement alkyle liposoluble (isobutyl) o T ½ : 1.5-2h
Naproxène
o + puissant de la série (+ puissant que AAS)
o Commercialisé sous un seul énantiomère (S)
o T ½ : 13h
o Métabolisme : CYP3A4/ CYP1A2/ GLU, 60% inchangé
o Énantiomère R se transforme en S dans le corps (inverse pas possible)
ACÉTAMINOPHÈNE (PARACÉTAMOL)
o Dérivé du para-aminophénol (N-acétyl-p-aminophénol)
o Groupement phénolique : propriétés acides très faibles (pKa 9.5)
o PAS d’effet anti-inflammatoire, effets analgésiques et antipyrétiques
Métabolisme ACETAMINOPHENE
Voie mineure : CYP2E1/ CYP 3A4/ GLU
Hautes doses = hépatotoxicité
Capsaïcine (topique)
o Isomère trans responsable de l’activité
o Effet analgésique local puissant
o Interagit avec récepteurs spécifiques (V1) ouverture d’un canal Ca2+ nociceptif sensible à chaleur et aux abrasions physiques
o Effet analgésique dû à inhibition de la substance P (qui favorise l’influx nerveux)
o Libération répétée de substance P = désensibilisation des nocicepteurs
o Exposition prolongée à la capsaïcine = désensibilisation des récepteurs V1
Guaifénésine
o Propriétés expectorantes
Méthocarbamol
o Effet + soutenu o Propriétés relaxantes musculaires o Mécanisme inconnu : possible action sur le SNC par dim des réflexes polysynaptiques, pas d’action directe sur contraction musculaire o T ½ = 2h Traverse barrière placentaire et BHE
Ionisation
Ionisé = + soluble | Non-ionisé = - soluble
Solubilité en milieux organiques
o Groupements fonctionnels et polaires des Rx :
• NH2, OH, CHO, CO, COOH, CONH2
o Acide fort + base forte = H2O + sel (soluble dans l’eau)
o Les semblables dissolvent les semblables
o Chaque groupement a une limite à la solubilisation qu’il peut apporter à une molécule dans l’eau.
Formation de sel ionique
o Majorité des Rx = acides ou bases faibles
o Formation de sel ionique aug hydrosolubilité des Rx dans les liquides biologiques
Influence du pH sur la solubilité
o pKa d’un produit influence sa solubilité ds les liquides biologiques, son absorption et son activité
o pKa = pH auquel les formes ionisées et non-ionisées sont en proportion égale (50%-50%)
o pKa bas = acide fort, pKa élevé = acide faible
Groupements importants ds les Rx
tableau
Degré d’ionisation VS pH
tableau
